Метилирование ДНК при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки
Анисимова М.А., Щербакова Л.Н., Панина О.Б.
Основным этиологическим фактором развития рака шейки матки (РШМ) является инфекция, вызванная персистенцией вируса папилломы человека (ВПЧ) онкогенных типов. Выбор оптимальной стратегии стратификации риска у ВПЧ-позитивных женщин позволит выявить подгруппы с наибольшей вероятностью прогрессирования заболевания. Одним из ключевых направлений в изучении механизмов канцерогенеза являются эпигенетические изменения, в частности метилирование ДНК.
В обзоре представлены современные данные о метилировании ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска и ДНК клетки-хозяина при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ. Рассмотрены наиболее изученные эпигенетические маркеры, включая CADM1, MAL, PAX1, FAM19A4, а также новые гены, такие как ZNF582, SOX1 и EPB41L3. Показана их роль в прогрессии предраковых поражений, чувствительность и специфичность по сравнению с традиционными методами скрининга. Особое внимание уделено потенциалу интеграции эпигенетических маркеров в скрининговые программы, в том числе в условиях российской практики.
Заключение: Метилирование ДНК рассматривается как перспективный подход к раннему выявлению CIN тяжелой степени и РШМ, требующий дальнейшей валидации. Представленные к настоящему времени маркеры метилирования ДНК и особенно их комбинированные панели еще предстоит оптимизировать за счет повышения специфичности сортировки без уменьшения их высокой чувствительности, что также требует идентификации как отдельных маркеров, так и панелей метилирования.
Вклад авторов: Анисимова М.А. – сбор и анализ литературных данных, написание текста; Щербакова Л.Н.,
Панина О.Б. – концепция и дизайн, редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова
«Разработка и апробация методов диагностики и лечения в гинекологии», Рег. № НИОКТР 123032800016-2
инв. № 2025.0708.011.
Для цитирования: Анисимова М.А., Щербакова Л.Н., Панина О.Б. Метилирование ДНК при
цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки.
Акушерство и гинекология. 2025; 7: 161-166
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.111
Ключевые слова
Список литературы
- Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Кузнецов И.Н., Серова О.Ф., Узденова З.Х., Герфанова Е.В. Рак шейки матки: проблемы профилактики и скрининга в Российской Федерации. Доктор.Ру. 2019; 11(166): 50-4.
- Ершов В.А. Концепции генеза ВПЧ-ассоциированной цервикальной неоплазии. Новости клинической цитологии России. 2021; 25(1): 20-9.
- Файзулоев Е.Б., Каира А.Н., Узбеков А.А., Поромов А.А., Волынская Е.А., Свитич О.А., Зверев В.В. Распространенность папилломавирусов человека высокого и низкого онкогенного риска на территории Российской Федерации. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2021; 39(4): 39-47.
- Hortlund M., van Mol T., Van de Pol F., Bogers J., Dillner J. Human papillomavirus load and genotype analysis improves the prediction of invasive cervical cancer. Int. J. Cancer. 2021; 149(3): 684-91. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.33519
- Scott-Wittenborn N., Fakhry C. Epidemiology of HPV related malignancies. Semin. Radiat. Oncol. 2021; 31(4): 286-96. https://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2021.04.001
- Huber J., Mueller A., Sailer M., Regidor P.A. Human papillomavirus persistence or clearance after infection in reproductive age. What is the status? Review of the literature and new data of a vaginal gel containing silicate dioxide, citric acid, and selenite. Women’s Health. 2021; 17: 61-5. https://dx.doi.org/10.1177/17455065211020702
- Hussain S., Tulsyan S., Dar S.A., Sisodiya S., Abiha U., Kumar R. et al. Role of epigenetics in carcinogenesis: recent advancements in anticancer therapy. Semin. Cancer Biol. 2022; 83: 441-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.06.023
- Mac M., Cary A.M. Epigenetic regulation of the human papillomavirus life cycle. Pathogens. 2020; 9(6): 483. https://dx.doi.org/10.3390/pathogens9060483
- Cuschieri K., Ronco G., Lorincz A., Smith L., Ogilvie G., Mirabello L. et al. Eurogin roadmap 2017: Triage strategies for the management of HPV-positive women in cervical screening programs. International J. Cancer. 2018; 143(4): 735-45. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31261
- Bowden S.J., Lathouras K., Kyrgiou M. Can DNA methylation tests improve the accuracy of cervical screening? BJOG. 2021; 128(3): 515. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.16448
- Clarke M.A., Luhn P., Gage J.C., Bodelon C., Dunn S.T., Walker J. et al. Discovery and validation of candidate host DNA methylation markers for detection of cervical precancer and cancer. International J. Cancer. 2017; 141(4): 701-10. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.30781
- Минниахметов И.Р., Забелин М.В., Ольков И.Г., Хусаинова Р.И. Пилотный проект по скринингу рака шейки матки с применением ВПЧ-тестирования. Вопросы онкологии. 2020; 66(6): 618-24.
- Масюкова С.А., Киселев В.И., Потекаев Н.Н., Назарова М.Н., Полозников А.А., Бабкина И.О., Ахтямов С.Н., Тарасенко Э.Н. Изучение статуса метилирования гена WIF1 при ВПЧ-ассоциированных доброкачественных образованиях кожи и слизистых оболочек. Клиническая дерматология и венерология. 2017; 16(4): 38-43.
- Байрамова Г.Р., Файзуллин Л.З., Королькова А.И., Полозников А.А., Киселев В.И. Скрининг рака шейки матки: что нового в мировой практике? Акушерство и гинекология. 2016; 7: 17-21.
- Li H., Gao J., Zhang S. Functional and clinical characteristics of cell adhesion molecule CADM1 in cancer. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 9: 714298. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2021.714298
- Mersakova S., Holubekova V., Grendár M., Višňovský J., Ňachajová M., Kalman M. at al. Methylation of CADM1 and MAL together with HPV status in cytological cervical specimens serves an important role in the progression of cervical intraepithelial neoplasia. Oncology Letters. 2018; 16(6): 7166-74. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2018.9505
- van Baars R., van der Marel J., Snijders P.J., Rodriquez-Manfredi A., ter Harmsel B., van den Munckhof H.A. et al. CADM1 and MAL methylation status in cervical scrapes is representative of the most severe underlying lesion in women with multiple cervical biopsies. Int. J. Cancer. 2016; 138(2): 463-71. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.29706
- Kremer W.W., Steenbergen R., Heideman D., Kenter G.G., Meijer C. The use of host cell DNA methylation analysis in the detection and management of women with advanced cervical intraepithelial neoplasia: a review. BJOG. 2021; 128(3): 504-14. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.16395
- De Strooper L.M.A., Berkhof J., Steenbergen R.D.M., Lissenberg-Witte B.I., Snijders P.J.F., Meijer C.J.L.M. et al. Cervical cancer risk in HPV-positive women after a negative FAM19A4/mir124-2 methylation test: a post hoc analysis in the POBASCAM trial with 14 year follow-up. Int. J. Cancer. 2018; 143(6): 1541-8. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31539
- Leeman A., Del Pino M., Marimon L., Torne A., Ordi J., Harmsel B.T. et al. Reliable identification of women with CIN3+ using hrHPV genotyping and methylation markers in a cytology-screened referral population. Int. J. Cancer. 2019; 144(1): 160-8. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31787
- Vink F.J., Meijer C., Clifford G.M., Poljak M., Ostrbenk A., Petry K.U. et al. FAM19A4/miR124-2 methylation in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Int. J. Cancer. 2020; 147(4): 1215-21. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.32614
- Floore A., Hesselink A., Ostrbenk A., Alcaniz E., Rothe B., Pedersen H. et al. Intra- and inter-laboratory agreement of the FAM19A4/mir124-2 methylation test: results from an international study. J. Clini. Lab. Anal. 2019; 33(4): e22854. https://dx.doi.org/10.1002/jcla.22854
- Bonde J., Floore A., Ejegod D., Vink F.J., Hesselink A., van de Ven P.M. et al. Methylation markers FAM19A4 and mir124-2 as triage strategy for primary human papillomavirus screen positive women: a large european multicenter study. Int. J. Cancer. 2021; 148(2): 396-405. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.33320
- Su P.H., Lai H.C., Huang R.L., Chen L.Y., Wang Y.C., Wuet T.I. et al. Paired box-1 (PAX1) activates multiple phosphatases and inhibits kinase cascades in cervical cancer. Sci. Rep. 2019; 9(1): 9195. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-45477-5
- Boers A., Wang R., van Leeuwen R.W., Klip H.G., de Bock G.H., Hollema H. et al. Discovery of new methylation markers to improve screening for cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3. Clin. Epigenetics. 2016; 8: 29. https://dx.doi.org/10.1186/s13148-016-0196-3
- van Leeuwen R.W., Oštrbenk A., Poljak M., van der Zee A.G.J., Schuuring E., Wisman G.B.A. DNA methylation markers as a triage test for identification of cervical lesions in a high risk human papillomavirus positive screening cohort. Int. J. Cancer. 2018; 144(4): 746-54. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31897
- Kocsis A., Takacs T., Jeney C., Schaff Z., Koiss R., Jaray B. et al. Performance of a new HPV and biomarker assay in the management of hrHPV positive women: subanalysis of the ongoing multicenter TRACE clinical trial (n>6000) to evaluate POU4F3 methylation as a potential biomarker of cervical precancer and cancer. Int. J. Cancer. 2017; 140(5): 1119-33. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.30534
Поступила 28.04.2025
Принята в печать 10.06.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Анисимова Мария Андреевна, аспирант факультета фундаментальной медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова, 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 27-1, +7(495)932-88-14, manecha35@mail.ru, https://orcid.org/0009-0002-6081-5597Щербакова Лия Ниязовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова,
119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 27-1, +7(495)932-88-14, liya.fbm@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2681-4777
Панина Ольга Борисовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова, 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 27-1, +7(495)932-88-14, olgapanina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-1397-6208
Автор, ответственный за переписку: Мария Андреевна Анисимова, manecha35@mail.ru