Эндометриоз – это хроническое доброкачественное пролиферативное заболевание, характеризующееся наличием эндометриоподобной ткани (желез и стромы) вне слоя эндометрия. Считается, что эндометриоз малого таза встречается у 6–10% женского населения [1]; при этом ежегодная заболеваемость женщин в возрасте 15–49 лет составляет 0,1% [2].
Согласно данным литературы, естественное течение эндометриоза сопровождается множеством сопутствующих заболеваний. Наиболее часто отмечаются воспалительные заболевания органов малого таза, синдром раздраженного кишечника, мигрень, хронические заболевания печени, хронические заболевания почек, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, ожирение, артериальная гипертензия, болезни сердца [3]. В ряде случаев встречаются доброкачественные и злокачественные новообразования: лейомиома матки, рак эндометрия, яичников, молочной железы, толстой кишки и щитовидной железы [4, 5].
Актуальной проблемой является выяснение влияния эндометриоза на течение беременности и родов.
Авторы провели анализ научных публикаций, представленных в базах данных eLibrary и National Center for Biotechnology Information (PubMed и PubMed Central). Поиск осуществляли по терминам «эндометриоз» (endometriosis) и «исходы беременности» (outcome pregnancy). Отдельные дополнительные источники были выбраны из списков литературы анализируемых статей. В настоящем обзоре представлены основные сведения о видах и частоте развития осложнений беременности и родов.
Согласно данным большей части проанализированных публикаций, эндометриоз рассматривается в качестве состояния, являющегося причиной и/или способствующего развитию целого ряда осложнений как со стороны беременной, так и плода.
В этой связи прежде всего следует отметить, что наличие аденомиоза и эндометриоза является одной из причин бесплодия. По мнению Lee et al. [6], от 30 до 50% пациенток с эндометриозом страдают бесплодием. В результате крупного когортного исследования женщин репродуктивного возраста установлено увеличение в два раза риска бесплодия у женщин моложе 35 лет с эндометриозом по сравнению с таковыми без эндометриоза [7]. По данным Olive D.L. et al. [8], при минимальной и легкой степени эндометриоза только 50% женщин могут забеременеть самостоятельно, при умеренной выраженности заболевания – порядка 25% и при тяжелом течении – лишь отдельные пациентки. Показано, что у 20–40% женщин с повторной потерей беременности диагностирован аденомиоз [9].
Данные литературы свидетельствуют о наличии целого ряда потенциальных факторов риска, которые могут влиять на фертильность пациенток. В основе негативного влияния на женскую фертильность, несомненно, лежат структурные и функциональные изменения в эктопическом и эутопическом эндометрии, характерные для аденомиоза и эндометриоза. Наличие эндометриоза сопровождается нарушениями экспрессии генов эндометрия, обеспечивающих его рецептивность, а также большого ряда аутокринных и паракринных факторов, молекул клеточной адгезии, иммунных и воспалительных медиаторов [10]. При этом некоторые авторы отмечают, что поверхностные поражения брюшины более тесно связаны с бесплодием, чем глубокий инфильтрирующий эндометриоз и эндометриоз яичников [11].
Несомненно, анализ конкретных факторов риска и звеньев патогенеза бесплодия при аденомиозе и эндометриозе заслуживает отдельного описания. Настоящее же исследование посвящено анализу заболеваний и состояний, осложняющих течение беременности у пациенток с эндометриозом.
Обусловленные эндометриозом нарушения имплантации и плацентации закономерно приводят к нарушениям развития плаценты, в частности, к аномалиям ее расположения (к предлежанию) и прикрепления (преждевременной отслойке), которые, в свою очередь, могут явиться причиной неблагоприятных исходов беременности. Так, по данным Росстата за 2012–2016 гг., предлежание плаценты в 1,34–1,87% наблюдений обусловило гибель плода и, соответственно, мертворождение [12].
Предлежание плаценты
В изученной же нами литературе представлены исследования, указывающие на то, что эндометриоз является независимым фактором нарушений развития плаценты, в том числе ее предлежания. Hashimoto A. et al. [13] отметили более высокую частоту неправильного положения плаценты у женщин с аденомиозом: отношение шансов (ОШ) 4,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–16,3). В результате обследования 249 беременных с эндометриозом Lin H. et al. [14] отметили повышенную частоту предлежания плаценты (скорректированное ОШ 4,51; 95% ДИ 1,23–16,50; р=0,023). На основании данных всех больниц Национальной службы здравоохранения Шотландии о 5375 беременных с эндометриозом Kmietowicz Z. [15] сделал вывод о повышенном в 2 раза риске развития предлежания плаценты. По данным Fujii T. et al. [16], у женщин с лапароскопически диагностированным эндометриозом ОШ в отношении развития предлежания плаценты составило 12,1 (95% ДИ 3,6–41,1). В то же время на основании метаанализа, объединившего 12 исследований с участием 6258 беременных с эндометриозом и 96 214 пациенток в контрольных группах, ОШ для предлежания плаценты составило 3,92 (95% ДИ 2,48–6,20) [17]. А по данным мета-анализа 8 исследований, проведенного Breintoft K. et al. [18], ОШ предлежания плаценты у беременных с эндометриозом составило 2,99 (95% ДИ 2,54–3,53).
Vercellini P. et al. [19] показали, что частота предлежания плаценты у 150 женщин с эндометриозом ректовагинальной перегородки составила 7,6% по сравнению с 2,1% у 69 женщин с эндометриозом тазовой брюшины и вовлечением яичников и с 2,4% у 100 женщин только с перитонеальным эндометриозом. В результате проведенного метаанализа ОШ развития предлежания плаценты в подгруппе женщин с эндометриозом, забеременевших спонтанно, составило 6,83; для пациенток, забеременевших после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), – 3,33 [20]. О роли ВРТ свидетельствуют и результаты исследования Wang J.Q. et al. [17]: ОШ развития предлежания плаценты после ВРТ составило 3,12 (95% ДИ 1,06–9,21), в группе со спонтанной беременностью – 4,33 (95% ДИ 1,25–15,02). Результаты метаанализа, проведенного Gasparri et al. [21], показали втрое более высокий риск развития предлежания плаценты у женщин с эндометриозом (ОШ 2,96; р=0,01) по сравнению с женщинами без эндометриоза. Аналогичным образом Takemura Y. et al. [22] проанализировали 318 беременностей после ВРТ и выявили ОШ 15,1 у женщин с эндометриозом.
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
Опасным осложнением беременности считается преждевременная отслойка плаценты. Согласно данным Росстата, преждевременная отслойка плаценты зарегистрирована в качестве состояния, обусловившего мертворождение, в 11,8% [23] и раннюю неонатальную смерть – в 6,6% случаев [24].
По итогам проведенного метаанализа роли эндометриоза у женщин со спонтанной или беременностью, наступившей в результате ВРТ, Horton J. et al. [25] показали увеличение на 87,7% риска преждевременной отслойки плаценты (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,65–2,13; р<0,001). По данным метаанализа 10 исследований с общим количеством 5615 беременных с эндометриозом и 86 907 пациенток в контрольных группах ОШ отслойки плаценты при эндометриозе составило 3,62 (95% ДИ 0,99–13,28); при этом в подгруппе со спонтанной беременностью и после ВРТ ОШ достигало 10,94 (95% ДИ 1,17–102,38) [17]. В исследовании глубокого инфильтративного эндометриоза, включающем 41 наблюдение пациенток с эндометриоидными инфильтратами размером более 2 см и не учитывающем сопутствующие состояния, ОШ составило 15,33 (95% ДИ 1,359–173) [26].
В то же время в результате анализа данных 8 исследований, проведенного Breintoft K. et al. [18], ОШ в отношении отслойки плаценты при эндометриозе составило лишь 1,40 (95% ДИ 1,12–1,76). А Gasparri M.L. et al. [21] на основании метаанализа 5 исследований вообще не выявили различий в частоте отслойки плаценты у беременных с эндометриозом и без него: ОШ 0,44 (95% ДИ 0,10–1,87). Nirgianakis K. et al. [27] также отметили отсутствие значимых различий в частоте отслойки плаценты у 62 беременных, перенесших лапароскопическую резекцию очагов глубокого инфильтративного эндометриоза, и 186 беременных контрольной группы.
Послеродовое кровотечение
Говоря о преждевременной отслойке плаценты как основной причине дородового маточного кровотечения, следует также остановиться на послеродовом кровотечении, поскольку последнее является одной из ведущих причин материнской смертности во всех странах мира [28].
Так, Healy D.L. et al. [29] провели анализ более 6700 родов с целью определения факторов риска и частоты акушерских кровотечений. Авторы установили, что эндометриоз повышает риск развития не только дородового (ОШ 1,2; 95% ДИ 0,95–1,53), но и послеродового кровотечения (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,06–1,56). По данным Stephansson O. et al. [30], риск развития послеродового кровотечения, включая нарушения со стороны плаценты, повышен почти на 80% (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,56–1,99).
Преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды
Другими частыми осложнениями беременности являются преждевременный разрыв плодных оболочек и, соответственно, самопроизвольные преждевременные роды, то есть развившиеся до 37 полных недель беременности. В Российской Федерации в 2015 г. преждевременный разрыв плодных оболочек обусловил мертворождение в 1,2% и раннюю неонатальную смерть в 3,5% наблюдений [31].
Согласно данным литературы, при обследовании первородящих женщин с эндометриозом было показано значимое увеличение значений ОШ для преждевременного разрыва плодных оболочек и самопроизвольных преждевременных родов: 2,93 и 2,24 соответственно [32]. В результате метаанализа ОШ составило 2,33 (95% ДИ 1,39–3,90) [20]. На основании анализа родов 11 739 датских женщин, страдающих эндометриозом, Berlac J.F. et al. [33] отметили, что среднее значение ОШ для преждевременного разрыва плодных оболочек составило 1,3 (95% ДИ 1,1–1,5); при этом 3,1 (95% ДИ 2,7–3,6) – на сроках до 28 недель беременности и 2,7 (95% ДИ 2,5–2,9) – на сроках до 34 недель. Более высокие (от 1,98 до 5,5) значения ОШ преждевременного разрыва плодных оболочек были показаны и при аденомиозе [34].
Аналогичные зависимости были установлены в исследованиях случай-контроль в отношении развития преждевременных родов у беременных с аденомиозом: ОШ варьировало от 1,96 до 5. По данным Exacoustos C. et al. [26], ОШ развития преждевременных родов при глубоком инфильтративном эндометриозе составило 6,867 (95% ДИ 3,07–15,36).
Примечательно, что у женщин с эндометриозом и спонтанным развитием беременности отмечен более высокий риск развития преждевременных родов, чем после ВРТ: ОШ 1,37 (ДИ 95% 1,25–1,50) по сравнению с 1,24 (95% ДИ 0,99–1,54) [31]. В результате проведенного метаанализа 20 исследований, включающих 23 072 беременных с эндометриозом и 2 226 870 без него, установлены в 1,59 (95% ДИ 1,35–1,87) раза более высокие значения относительного риска (ОР) развития преждевременных родов при эндометриозе. При этом в подгруппах спонтанных родов или после ВРТ ОР составил 1,78 (95% ДИ 1,29–2,45), с физиологической беременностью – 1,62 (95% ДИ 1,30–2,02) и в исследованиях с отсутствующей информацией о развитии беременности – 1,40 (95% ДИ 1,03–1,90) [17].
Риск рождения ребенка с малой для гестационного возраста массой тела
Развитие преждевременных родов является одной из причин рождения ребенка с малой для гестационного срока массой. Соответственно, ряд авторов отметили повышение риска рождения ребенка с малой для гестационного срока массой у матерей, страдающих эндометриозом. Так, масса новорожденных у женщин с аденомиозом значительно чаще была меньше 2500 г и 1500 г, а также ниже 10-го перцентиля нормативных значений по сравнению с новорожденными контрольной группы [35]. По данным Berlac J.F. et al. [33], риск рождения ребенка с малой для гестационного возраста массой у беременных с эндометриозом повышен в 1,5 раза. В исследовании Zullo F. et al. [35] ОШ составило 1,27 (95% ДИ 1,03–1,57). Примечательно, что при первой беременности женщин, страдающих эндометриозом, частота рождения ребенка с малой для гестационного срока массой составила 10,6%, а ОШ – 2,72 (р=0,002) [32]. В свою очередь, Vigano P. et al. [36] установили, что риск рождения с малой для гестационного срока массой у повторнородящих матерей с эндометриозом (OШ 2,93; 95% ДИ 1,28–6,67) превышает таковой у первородящих (OШ 2,72; 95% ДИ 1,46–5,06).
При этом Horton J. et al. [25] отметили очень высокий риск рождения детей с малой для гестационного срока массой для матерей с аденомиозом (OШ 3,90; 95% ДИ 2,10–7,25), но не при эндометриозе. Vercellini P. et al. [19] также не обнаружили корреляции между маловесным новорожденным и наличием эндометриоза.
В этой связи заслуживают внимания данные Breintoft K. et al. [18], выявивших 14 когортных исследований по эндометриозу и низкой массе тела ребенка при рождении. На основании проведенного метаанализа 7 из вышеобозначенных исследований объединенное ОШ составило 1,22 (95% ДИ 0,99–1,49).
К сожалению, при аденомиозе и эндометриозе отмечается более высокая частота родоразрешений путем операции кесарева сечения. Так, по данным О.Г. Белоусова и соавт. [37], у беременных с эндометриозом оперативное родоразрешение проведено в 52,0% случаев. Наиболее частыми показаниями для проведения кесарева сечения у беременных с аденомиозом являются критическое состояние плода (32,1%), аномальное предлежание плода (14,2%) и артериальная гипертензия (10,7%) [13].
В результате литературного поиска Breintoft K. et al. [18] выявили 28 оригинальных когортных исследований определения риска проведения кесарева сечения у беременных с эндометриозом. На основании проведенного метаанализа 10 отобранных исследований авторы установили повышенный риск кесарева сечения с ОШ 1,49 (95% ДИ 1,35–1,65). Более высокая частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения отмечена и при аденомиозе по сравнению с беременными без аденомиоза [38]. При этом проведение такой операции характеризуется более высоким риском развития ряда материнских осложнений по сравнению с вагинальными родами [39].
Гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия
Среди экстрагенитальных заболеваний, существенным образом осложняющих течение беременности, гипертензивные состояния выявляются примерно у 10% всех беременных в мире [40]. Более того, гипертензивные состояния у беременной сопровождаются более высокими показателями мертворождаемости и ранней неонатальной смертности [41]. Среди гипертензивных состояний, выявляемых у беременных, особо выделяют гестационную гипертензию и преэклампсию, частота развития которых повышена, в частности, при эндометриозе.
Так, на основании метаанализа 14 когортных исследований, посвященных эндометриозу и гестационной гипертензии, и 21 когортного исследования взаимосвязи эндометриоза и преэклампсии, Breintoft K. et al. [18] установили, что женщины, страдающие эндометриозом, характеризуются бóльшим риском развития гестационной гипертензии (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,00–1,31). В результате сравнительного анализа 7119 беременных с эндометриозом и 636 681 без него ОШ для развития гестационной гипертензии составило 1,30 (95% ДИ 1,02–1,65). При этом более высокий риск развития гестационной гипертензии отмечен при эндометриозе в наблюдениях беременности, развившейся в результате ВРТ (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,43–2,23) [17].
Необходимо также добавить, что бóльшая частота развития (выявления) гестационной гипертензии и преэклампсии наблюдается и при аденомиозе [13]. По данным Harada T. et al. [10], ОШ составило 1,86 (95% ДИ 1,11–3,14). Более часто гестационная гипертензия определялась и в наблюдениях глубокого инфильтративного эндометриоза.
Еще в 2003 г. Kortelahti M. et al. [42] указали на возможную роль эндометриоза в качестве фактора, увеличивающего частоту развития преэклампсии. Подтверждением этому являются результаты шведского исследования, установившего ОШ, равное 1,13 (95% ДИ 1,02–1,26) [43]. Более высокие значения ОШ – 1,18 (95% ДИ 1,01–1,39) приводят Lalani S. et al. [20] в результате метаанализа 13 исследований и Breintoft K. et al. [18] – 1,19 (95% ДИ 1,08–1,31) на основании 10 исследований. По данным Berlac J.F. et al. [33] ОШ для развития преэклампсии при эндометриозе в целом составляло 1,5 (95% ДИ 1,3–1,5), а для тяжелой преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома – 1,7 (95% ДИ 1,5–2,0).
При анализе 11 исследований, объединивших 16 901 беременную с эндометриозом и 1 579 453 беременных контрольных групп, риск (ОШ) развития преэклампсии составил 1,18 (95% ДИ 1,09–1,28). При этом в наблюдениях беременности, независимо от того, как она наступила (спонтанно или после ВРТ), ОШ составило соответственно 1,16 (95% ДИ 1,06–1,27) и 1,25 (95% ДИ 1,03–1,53) [17].
Примечательно, что частота развития преэклампсии при глубоком инфильтративном эндометриозе не имела значимых отличий от значений контрольной группы [28]. Кроме того, в литературе имеются исследования, в результате которых не было выявлено связи между эндометриозом и развитием преэклампсии [44].
Основным звеном патогенеза преэклампсии в настоящее время считается неполноценная инвазия трофобласта и ремоделирование спиральных артерий матки [45]. Развивающаяся преплацентарная гипоксия приводит к дисбалансу продукции про- и антиангиогенных факторов, нарушениям строения ворсин, включая капилляры и синцитиокапиллярные мембраны, вызывая тем самым прогрессирование гипоксии плода [46, 47], формируя порочный круг развития плацентарной недостаточности и ряд осложнений беременности.
Самопроизвольные выкидыши и мертворождение
Важным моментом является выяснение роли аденомиоза и эндометриоза в развитии гибели плода и, соответственно, выкидыша и мертворождения. По данным Zullo F. et al. [35], у беременных с эндометриозом отмечается увеличение частоты выкидышей (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,29–2,37). Horton J. et al. [25] установили более высокий риск выкидышей как при эндометриозе (OШ 3,40; ДИ 1,41–8,65), так и при аденомиозе (OШ 1,30; ДИ 1,25–1,35).
При этом риск раннего (на сроке менее 12 недель) выкидыша превышает риск позднего: ОШ 15,87 (95% ДИ 8,12–31,03) [48]. В результате метаанализа, объединившего 9 исследований 33 935 беременных с эндометриозом и 127 224 без него, ОШ развития выкидыша при эндометриозе составило 1,31 (95% ДИ 1,06–1,61) [17].
Более обстоятельный метаанализ роли эндометриоза, в котором изучался риск выкидыша в зависимости от стадии эндометриоза (I/II против III/IV согласно rASRM), его типа (поверхностный, глубокий инфильтративный, яичников), а также способа зачатия (спонтанное или в результате ВРТ), был проведен Huang Y. et al. [48]. Авторами установлено, что при спонтанной беременности риск выкидыша возрастал при повышении стадии заболевания: у женщин с эндометриозом I–II стадий ОШ составляло 1,68 (95% ДИ 1,20–2,35), а при III–IV стадиях – 1,72 (95% ДИ 1,26–2,34) [48]. В целом наличие эндометриоза характеризовалось увеличением риска развития выкидыша при спонтанной беременности (ОШ 1,81; 95% ДИ 1,44–2,28), при аденомиозе и применении ВРТ риск был существенно выше (ОШ 2,81; 95% ДИ 1,44–5,47) [48]. По сравнению с женщинами без эндометриоза пациентки с поверхностным и глубоким эндометриозом имели более высокий риск развития выкидыша: OШ 2,01 при 95% ДИ 1,22–3,31 и ОШ 1,55 при 95% ДИ 1,20–2,02 соответственно. В то время как наблюдения за женщинами с эндометриозом яичников в случае нерезецированного и резецированного яичника показали аналогичные риски: ОШ 1,24 при 95% ДИ 0,81–1,91 и ОШ 1,40 при 95% ДИ 0,93–2,12 соответственно [48].
В 9 исследованиях с участием 33 935 женщин с эндометриозом и 127 224 в контрольных группах сообщалось о риске выкидыша. Риск выкидыша был значительно выше в наблюдениях беременности в результате ВРТ (ОР 1,12; 95% ДИ 1,01–1,25) и у беременных без указания способа ее достижения (ОР 1,93; 95% ДИ 1,47–2,25) [17].
Закономерно, что наличие эндометриоза сочетается с более высоким риском и мертворождения. На основании 12-летнего когортного исследования исходов беременности у женщин Канады Aris A. et al. [49] установили, что при эндометриозе повышен риск гибели плода (ОШ 2,03; 95% ДИ 1,42–2,90), включая выкидыши (ОШ 1,89; 95% ДИ 1,23–2,93) и мертворождение (ОШ 2,29; 95% ДИ 1,24–5,22). По данным метаанализа, проведенного Lalani S. et al. [20], у беременных с эндометриозом отмечается более высокий риск и мертворождения (OШ 1,29; 95% ДИ 1,10–1,52 при анализе 7 исследований) и неонатальной смерти (OШ 1,78; 95% ДИ 1,46–2,16 при анализе 3 исследований) [50].
Интересную особенность при анализе опубликованных результатов 8 исследований роли эндометриоза в развитии мертворождения отметили Breintoft K. et al. [18]. В исследованиях, показавших повышенный риск мертворождения при эндометриозе, мертворождение определялось как гибель плода после 20 полных недель беременности, в то время как в исследованиях, где не было выявлено такой связи, гестационный возраст для мертворождения составлял 22 недели и выше [18].
Таким образом, наличие эндометриоза связано с повышенным риском развития основных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, в частности, предлежания и отслойки плаценты, гестационной гипертензии и преэклампсии, преждевременных родов и рождения маловесных к сроку гестации детей, самопроизвольных выкидышей и мертворождения. В этой связи беременные, получавшие и получающие лечение по поводу эндометриоза, составляют группу риска, требующую разработки особых патогенетических методов профилактики и ведения беременности [51, 52].
Ранее выявленные морфофункциональные изменения репродуктивных органов при аденомиозе и эндометриозе являются причиной или способствуют развитию осложнений беременности и родов.
Так, нарушение строения, в частности, утолщение зоны соединения в матке, наиболее часто наблюдаемое у пациенток с выраженным эндометриозом [53], является причиной аномальной децидуализации и ремоделирования спиральных артерий матки и, соответственно, недостаточной плацентации [54]. Формирование плацентарной недостаточности у беременных с эндометриозом лежит в основе развития неблагоприятных исходов как для матери (предлежание плаценты, преэклампсия, отслойка плаценты, послеродовое кровотечение), так и для плода (задержка роста, гибель, мертворождение) [54]. Более высокая частота предлежания плаценты и преждевременных родов обусловлена также резистентностью клеток к прогестерону и неадекватными сокращениями (с более высоким тонусом базального давления, частотой и амплитудой) матки у беременных с эндометриозом [55].
Важная роль в развитии осложнений беременности при эндометриозе отводится также нарушениям экспрессии факторов роста, дисбалансу про- и противовоспалительных факторов, повышению активности протеаз и разрушению внеклеточного матрикса, а также иммунных взаимодействий [56].
Заключение
У беременных с эндометриозом гораздо чаще отмечаются предлежание и преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды и рождение маловесных к сроку гестации детей, гестационная гипертензия и преэклампсия, самопроизвольные выкидыши и мертворождение. При этом повышенный риск развития осложнений беременности не зависит от того, как наступила беременность: спонтанно или с помощью ВРТ
Осложненное течение беременности у женщин с эндометриозом указывает на междисциплинарную проблему и обосновывает необходимость наблюдения данных пациенток в медицинских учреждениях третьего уровня. Для профилактики и минимизации риска развития осложнений беременности необходимо придерживаться персонифицированной тактики как предгравидарной подготовки, так и ведения беременности.
