Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности

Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И.

Учреждение РАМН Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН, Санкт–Петербург
В обзоре рассмотрены современные сведения о функциональных характеристиках NK-клеток и их участии в механизмах физиологического течения беременности и формирования ткани плаценты. В обзоре также обсуждаются нарушения функциональных характеристик NK-клеток при гестозе и невынашивании беременности.

Ключевые слова

NK-клетки
адгезионные молекулы
рецепторы
беременность

NK-клетки относятся к врожденному звену иммунитета, им не требуется предварительной сенсибилизации для осуществления защитных функций. При беременности NK-клетки мигрируют в ткань матки, где участвуют в регуляции формирования и развития ткани плаценты. € ‚ƒ„…

…Особенности функциональных характеристик NK-клеток

Морфологически NK-клетки представляют собой большие гранулярные CD3-негативные лимфоциты, экспрессирующие поверхностную молекулу CD56. В настоящее время по характеру экспрессии поверхностных маркеров NK-клетки можно подразделить на 48 различных популяций. Однако традиционно среди NK-клеток выделяют две группы: CD3– CD16bright CD56dim и CD3– CD16dim CD56bright. Большинство NK-клеток периферической крови слабо экспрессируют CD56 и интенсивно экспрессируют CD16 (CD16bright CD56dim). Для этих клеток характерно наличие большого количества лизосомальных гранул, содержащих гранзимы и перфорины. Другие популяции NK-клеток периферической крови экспрессируют CD56, но слабо или совсем не экспрессируют молекулы CD16 (CD16dim CD56bright и CD16–CD56bright). Популяции CD16dim CD56bright и CD16–CD56bright обладают регуляторными свойствами, однако под воздействием цитокинов свойства и функции этих NK-клеток могут изменяться. Так, интерлейкин (IL)-2 модулирует как фенотип, так и цитотоксическую функцию
NK-клеток: в экспериментах in vitro при стимуляции IL-2 CD16dim CD56bright NK-клеток уровень цитотоксичности этой популяции NK-клеток становился сходным с уровнем цитотоксичности СD16bright CD56dim NK-клеток.

Дифференцировка разных популяций NK-клеток происходит из общего предшественника лимфоидных клеток под воздействием цитокина IL-15, продуцируемого стромальными клетками костного мозга [2]. На начальных этапах дифференцировки гемопоэтические стволовые клетки приобретают фенотип CD34bright CD122+ (IL-2Rβ+ IL-15Rβ+) CD56– и в ответ на стимуляцию IL-15 развиваются в зрелые NK-клетки. Такой путь дифференцировки характерен для преобладающих в периферической крови CD16bright CD56dim NK-клеток. В лимфатических узлах основной пул стволовых клеток составляют клетки-предшественники с фенотипом CD34dim, конститутивно экспрессирующие CD45RA,
L-селектин, LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), β7-интегрин и высокоаффинный рецептор к IL-2 – IL-2Rαβγ. Эти гемопоэтические стволовые клетки, мигрировавшие в лимфатические узлы из костного мозга, могут дифференцироваться в CD16dim CD56bright NK-клетки после стимуляции IL-2 или IL-15 [14]. При этом клетки с фенотипом CD34dim CD45RA+β7high не являются предшественниками CD56dim NK-клеток, что дает основание говорить о двух независимых путях дифференцировки NK-клеток. Однако после стимуляции IL-2 CD16dim CD56bright NK-клетки лимфатических узлов могут приобретать фенотип CD16bright CD56dim и проявлять цитотоксические свойства [12]. По другим
данным, CD16bright CD56dim NK-клетки в ткани при воздействии на них IL-12 могут изменять свой
фенотип на CD16dim CD56bright [24]. Таким образом, дифференцировка основной популяции NK-клеток периферической крови (CD16bright CD56dim) происходит в костном мозге, в дальнейшем под воздействием IL-12 в ткани они могут приобретать фенотип CD16dim CD56bright. Дифференцировка CD16dim CD56bright NK-клеток также происходит в костном мозге, однако более точный фенотип предшественников этой популяции NK-клеток еще предстоит уточнить. Основным же путем образования CD16dim CD56bright NK-клеток является их дифференцировка из клеток-предшественников в лимфатических узлах (рисунок, см. на вклейке).

При связывании NK-клеток с клеткой-мишенью образуется иммунологический синапс. В случае если клетка-мишень является вирусинфицированной или опухолевой, формируется межклеточный комплекс, передающий активационный сигнал NK-клетке. Формирование иммунологического синапса и запуск дальнейших реакций представляют собой процесс, включающий взаимодействия адгезионных молекул [21], С-лектиноподобных рецепторов, рецепторов KIR NK-клеток [31] с лигандами на клетках-мишенях. Контакт NK-клетки с клеткой-мишенью вызывает агрегацию фибриллярного актина, талина и других белков цитоскелета [21], что приводит к высвобождению перфоринов и гранзимов. При контакте NK-клетки с клеткой-мишенью, несущей на своей мембране MHC-I (major histocompatibility complex) с собственным клеточным пептидом, формируется ингибиторный иммунологический синапс, препятствующий активации NK-клетки. Экспрессия большинства MHC-I специфичных рецепторов на NK-клетках клоноспецифична: для NK-клеток характерна экспрессия как минимум одного ингибирующего рецептора, при этом активационные рецепторы NK-клетка может не экспрессировать [5]. В табл. 1 приведены данные о рецепторах NK-клеток и их лигандах на мембране клеток-мишеней. Следует отметить, что в настоящее время значительная часть лигандов рецепторов NK-клеток не выявлена.

Таблица 1. Поверхностные молекулы NK-клеток. „

Роль NK-клеток при физиологическом течении беременности ‚†‡ €‡

NK-клетки, присутствующие в эндометрии матки, играют важную роль в процессе имплантации и в
дальнейшем развитии беременности. В течение пролиферативной фазы менструального цикла NK-клетки матки представляют собой небольшую популяцию клеток. Однако их количество в эндометрии значительно возрастает в секреторную фазу цикла [34]. После имплантации зародыша в ходе децидуализации эндометрий матки претерпевает значительные изменения, одно из которых –
появление большого количества децидуальных NK-клеток с фенотипом CD3—CD56bright, составляющих до 70% всех лимфоцитов, присутствующих в децидуальной ткани, и примерно 30% всех клеток децидуальной ткани [2]. Для NK-клеток матки характерна высокая экспрессия CD56 и низкая экспрессия CD16. Лишь небольшое количество NK-клеток являются CD56dim [34]. По некоторым данным, CD3—CD56bright NK-клетки присутствуют в большом количестве в слизистой оболочке матки
еще до имплантации. В случае наступления беременности NK-клетки матки аккумулируются вокруг
клеток трофобласта, а максимальное их содержание совпадает с периодом инвазии трофобласта [5].

В настоящее время дискуссионным остается вопрос о процессе образования и пополнения пула NK-клеток матки при беременности. CD16dim CD56bright NK-клетки периферической крови и децидуальной ткани экспрессируют хемокиновый рецептор CXCR3 (рецептор к CXCL10: IP-10 – γ-интерферониндуцибельному протеину) и CXCR4, лигандом которого является SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1) (CXCL12) [15, 39]. При этом для CD16dim CD56bright NK-клеток при беременности характерно увеличение как количества клеток, экпрессирующих CXCR4, так и интенсивности его экспрессии на этих клетках. Для децидуальной ткани в отличие от стромы ворсин хориона характерна экспрессия хемокинов CXCL12 (лиганд CXCR4) и CXCL10 (лиганд CXCR3). Кроме того, клетки экстравиллезного трофобласта также экспрессируют CXCL12 [15, 39]. In vitro клетки стромы матки и децидуальные эндотелиальные клетки в I тримеcтре беременности экспрессируют мРНК CXCL10 (IP-10). В экспериментах in vitro показано, что CD16dim CD56bright NK-клетки периферической крови при стимуляции CXCL10 (IP-10) мигрируют через монослой децидуальных эндотелиальных клеток и клетки стромы матки [8]. При культивировании CD16bright CD56dim NK-клеток в присутствии супернатантов, полученных после культивирования стромальных клеток матки, наблюдается снижение экспрессии NK-клетками CD16 и изменение их фенотипа с CD16bright на CD16dim. Смену фенотипа NK-клеток вызывает цитокин трансформирующий фактор роста β (TGF-β –Transforming growth factor), продуцируемый децидуальными клетками. Также в децидуальной ткани обнаружены гемопоэтические стволовые клетки, которые при культивировании в присутствии IL-15 и фактора стволовых клеток SCF (stem cell factor) приобретают фенотип CD16–CD56bright децидуальных NK-клеток [18].

Ранее установлено, что NK-клетки экспрессируют такие адгезионные молекулы, как LFA-1 [6], Mac-1 [21], PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion molecule 1) [38]. Лиганды к адгезионным молекулам NK-клеток выявлены на эндотелиальных клетках и клетках трофобласта (табл. 2).

Таблица 2. Экспрессия адгезионных молекул NK-клетками и их лигандов на клетках эндотелия и трофобласта.

Экспрессия молекул адгезии опосредует как миграцию NK-клеток в децидуальную ткань из периферической крови, так и взаимодействие NK-клеток с клетками трофобласта. Таким образом, пул
NK-клеток матки формируется в начале I триместра беременности за счет миграции NK-клеток
из периферической крови. Клетки стромы матки, эндотелиальные клетки децидуальной оболочки
и клетки трофобласта за счет секреции хемокинов контролируют хемотаксис NK-клеток с фенотипом CD16dim CD56bright из периферической крови. Пополнение пула NK-клеток матки может происходить за счет CD16bright CD56dim NK-клеток периферической крови. Под воздействием цитокинов CD16bright CD56dim NK-клетки изменяют свой фенотип на CD16dim CD56bright и приобретают свойства, характерные для CD16dim CD56bright NK-клеток. Затем увеличение количества CD16dim CD56bright
NK-клеток в децидуальной ткани может происходить за счет пролиферации in situ.

Клетки плода несут антигены как матери, так и отца, что может вызывать активацию NK-клеток матки. Возникновение толерантности иммунной системы матери к антигенам плода объясняют взаимодействием рецепторов децидуальных лимфоцитов с молекулами локуса HLA-G, экспрессированных на клетках трофобласта. Лигандами для молекул локуса HLA-G являются рецепторы ILT и KIR2DL4 NK-клеток. Взаимодействие этих рецепторов с молекулами локуса HLA(human leukocyte antigen) –G препятствует активации цитотоксической функции NK-клеток. Однако блокирование рецептора KIR2DL4 NK-клеток с помощью специфичных антител не приводит к проявлению цитотоксических свойств децидуальных NK-клеток по отношению к клеткам трофобласта [5]. Следовательно, лиганд-рецепторные взаимодействия клеток трофобласта и NK-клеток не сводятся исключительно к ингибированию цитотоксичности последних.

Имплантация и нормальное развитие беременности во многом зависят и от продуцируемых децидуальными NK-клетками цитокинов. Беременность сопровождается повышенной секрецией интерферона-γ (IFN-γ) NK-клетками. Связывание молекулы локуса HLA-G, экспрессированной на клетках трофобласта, и рецептора KIR2DL4 NK-клеток стимулирует секрецию IFN-γ NK-клетками при одновременном ингибировании их цитотоксической активности в отношении клеток трофобласта [36]. В экспериментах in vivo показано, что при взаимодействии рецептора NKG2D NK-клеток с лигандом RAET1 (retinoic acid early transcript 1) клеток трофобласта также индуцируется секреция IFN-γ NK-клетками [7]. IFN-γ способствует формированию ткани плаценты, снижая миграцию клеток трофобласта и обеспечивая их скопление вблизи спиральных артерий [17]. При воздействии на эндотелиальные клетки IFN-γ индуцирует экспрессию и секрецию молекул локуса HLA-E эндотелиальными клетками, что препятствует их лизису NK-клетками [9].

Неотъемлемой частью физиологического развития беременности является апоптоз клеток трофобласта при формировании и перестройках ткани плаценты. Запуск процесса апоптоза индуцируется лигандрецепторными взаимодействиями TRAIL/TRAIL-R и Fas/FasL. Для клеток трофобласта характерна экспрессия Fas, FasL и рецепторов TRAIL – TRAIL-R1 и TRAIL-R2. NK-клетки матки экспрессируют FasL, при связывании которого с Fas происходит индукция их гибели. Также для NK-клеток характерна экспрессия TRAIL, который при связывании с рецептором может индуцировать гибель клеток трофобласта. В целом апоптоз клеток децидуальной оболочки и плаценты в норме при беременности носит ограниченный характер: большинство клеток трофобласта не подвергается апоптозу за счет ингибиторов апоптоза – FLIP (fice-like inhibitory protein) и XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), препятствующих проведению внутриклеточного сигнала от Fas [33]. Кроме того, под воздействием IL-15, цитокина, присутствующего в ткани плаценты при физиологическом течении беременности, NK-клетки экспрессируют рецепторы TRAIL-R2 и TRAIL-R3 [26] и, таким образом, могут сами подвергаться апоптозу в случае активации и угрозы нормальному развитию беременности.

NK-клетки матки оказывают иммуномодулирующее действие на клетки плаценты за счет продукции гликоделина и галектина-1. Гликоделин и галектин-1 обладают подавляющими иммунный ответ свойствами и влияют на цитокиновую сеть плаценты. Они уменьшают продукцию фактора некроза
опухоли α (TNF-α – tumor necrosis factor), IL-2 и IFN-γ Т-лимфоцитами, локализованными в эндометрии, а также снижают продукцию IL-12 активированными макрофагами, что способствует индукции иммунной толерантности в отношении плода.

Для децидуальных NK-клеток показана высокая экспрессия MIP-1a, GM-CSF, колониестимулирующего фактора-1 по сравнению с CD16dim CD56bright NK-клетками периферической крови. Также NK-клетки матки продуцируют ангиопоэтин-2 и плацентарный фактор роста (PlGF – placental growth factor) [24]. В экспериментах in vitro при стимуляции NK-клеток антителами к рецепторам KIR2DL4 в течение 2 ч после стимуляции возрастает транскрипция генов IL-1β, IL-8, MIP-3α, а затем генов IL-6, IL-12β и IL-23α [30]. При физиологической беременности в децидуальной ткани присутствуют растворимые молекулы HLA-G трофобласта. При связывании с ними рецепторов KIR2DL4 NK-клетки экспрессируют IL-1β и IFN-γ, стимулируют продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF – Vascular endothelial growth factor) клетками трофобласта и таким образом способствуют ангиогенезу и повышают жизнеспособность клеток плаценты [30]. Кроме того, NK-клетки продуцируют IL-8 и IP-10, цитокины, способствующие инвазии трофобласта [20]. Таким образом, NK-клетки матки оказывают значительное влияние на процессы формирования ткани плаценты. Изменение функционального состояния NK-клеток может приводить к нарушению формирования ткани плаценты и развитию таких патологий беременности, как невынашивание беременности и гестоз.

Гестоз – одно из наиболее опасных осложнений беременности, эта патология развивается после
20-й недели беременности и является причиной заболеваемости и смертности беременных женщин
[1]. В настоящее время гестоз рассматривают как полиэтиологичное заболевание, характеризующееся нарушением иммунной адаптации в системе мать–плод. Одной из причин нарушения толерантности иммунной системы матери к плоду при гестозе является недостаточная экспрессия молекулы локуса HLA-G на клетках трофобласта. В этом случае не происходит связывания молекулы HLA-G с рецептором KIR2DL4 на NK-клетках, цитотоксическая активность децидуальных NK-клеток не подавляется и вследствие этого развивается местная воспалительная реакция [1]. В исследовании фенотипа NK-клеток матки у беременных с гестозом установлено, что количество CD3—CD16+ NK-клеток возрастает в периферической крови при гестозе по сравнению с таковым при физиологическом течении беременности [4, 5]. В ткани плаценты при гестозе также значительно увеличивается количество продуцируемого NK-клетками IFN-γ при одновременном снижении продукции IL-10 клетками плаценты [3]. Это приводит к преобладанию провоспалительных цитокинов в плаценте и активации клеток иммунной системы матери в отношении антигенов плода и развитию гестоза. В норме индукции иммунной толерантности при беременности способствует экспрессируемая дендритными клетками и макрофагами плаценты индоламин-2,3-диоксигеназа. Этот фермент препятствует активации Т-лимфоцитов и NK-клеток. При гестозе наблюдается снижение продукции этого фермента [32], что способствует активации NK-клеток матери и проявлению цитотоксической активности.

При гестозе наблюдается повышенная экспрессия FasL децидуальными лейкоцитами и, в частности, NK-клетками [25]. Связывание рецепторов Fas клеток трофобласта и FasL NK-клеток приводит к усиленной гибели клеток трофобласта, что в итоге приводит к нарушению формирования ткани пла-
центы. При физиологическом течении беременности индукции апоптоза клеток трофобласта препятствуют экспрессируемые трофобластом ингибиторы апоптоза IAP (inhibitors of apoptosis). В контроле их экспрессии участвуют белки митохондрий, например smac. При гестозе выявлено снижение экспрессии этого белка в клетках трофобласта [16], что свидетельствует о невозможности клеток трофобласта компенсировать апоптогенную активность NK-клеток. Беременность, осложненная гестозом, также сопровождается снижением концентрации IL-15 в ткани плаценты, что способствует
снижению экспрессии NK-клетками рецепторов TRAIL-R2 и TRAIL-R3 и также приводит к нарушению механизма защиты клеток трофобласта от цитотоксичеких эффектов NK-клеток.

Другой распространенной патологией беременности является привычное невынашивание. К развитию этой патологии могут приводить внутриутробная инфекция, нарушения эндокринной регуляции, анатомические особенности матки, нарушение иммунной толерантности в системе мать – плод. При этой патологии наблюдается достоверное увеличение количества CD16bright CD56dim NK-клеток в периферической крови [19] и в ткани плаценты [10], а также уменьшение количества CD16dim CD56bright NK-клеток в периферической крови [19]. Увеличение количества цитотоксических NK-клеток CD16bright CD56dim может способствовать индукции цитотоксических реакций в ткани плаценты. Так, для NK-клеток при невынашивании показано уменьшение экспрессии ингибиторных рецепторов KIR (KIR2DL2) [13]. При этом сниженная экспрессия молекул локуса HLA-G клетками плаценты, как и уменьшение экспрессии ингибиторных рецепторов NK-клетками, приводит к проявлению цитотоксических свойств децидуальных NK-клеток. Резкое увеличение количества NK-клеток в ткани матки на начальных стадиях развития беременности приводит к интенсификации ангиогенеза и нарушению формирования ткани плаценты, резкому повышению концентрации кислородных радикалов и как следствие невынашиванию беременности [29].

Суммируя приведенные выше данные литературы, необходимо отметить, что при физиологическом течении беременности NK-клетки мигрируют из периферической крови в ткань матки, где происходит изменение их фенотипа с цитотоксического (CD16bright CD56dim) на регуляторный (CD16dim CD56bright). При этом NK-клетки матки обладают сниженной цитотоксической активностью при сохранении способности к синтезу и секреции IFN-γ и других цитокинов. При физиологическом течении беременности NK-клетки остаются иммунологически толерантными в отношении клеток трофобласта и плаценты. При нарушении экспрессии клетками трофобласта неклассических молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-G цитотоксическая активность NK-клеток матки не подавляется, что способствует индукции местной воспалительной реакции в ткани плаценты, нарушению формирования сосудистой сети плаценты за счет усиления апоптотической гибели клеток плаценты. Нарушение экспрессии NK-клетками рецепторов KIR, взаимодействующих с неклассическими молекулами локуса HLA I класса, при беременности приводит к усилению цитотоксической активности NK-клеток, что также способствует развитию таких осложнений беременности, как гестоз и привычное невынашивание.

Список литературы

1. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. ‒ М.: Медпресс-информ, 2008.
2. Заболевания иммунной системы: Диагностика и фармакотерапия/ Н.М.Калинина, С.Н. Шуленин, С.А. Кетлинский и др. ‒ М.: ЭКСМО, 2008.
3. Иммунологическая загадка беременности/ Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.В. Кудряшова и др. ‒ Иваново: МИК, 2005.
4. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. ‒ М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007.
5. Соколов Д.И., Селютин А.В., Лесничая М.В. и др. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом // Журн. акуш. и жен. бол. ‒ 2007. ‒ Т. 56, № 4. ‒ С. 17‒23.
6. Barber D. F., Faure M., Long E. O. LFA-1 сontributes an early signal for NK cell cytotoxicity // J. Immunol. ‒ 2004. ‒ Vol. 173. ‒ P. 3653–3659.
7. Carayannopoulos L.N., Barks J.L., Yokoyama W.M. et al. Murine trophoblast cells induce NK cell interferon-gamma production through KLRK1 // Biol. Reprod. ‒ 2010. ‒ Vol. 83. ‒ P. 404‒414.
8. Carlino C., Stabile H., Morrone S. et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy // Blood. ‒ 2008. ‒ Vol. 111. ‒ P. 3108–3115.
9. Coupel S., Moreau A., Hamidou M. et al. Expression and release of soluble HLA–E is an immunoregulatory feature of endothelial cell activation // Blood. ‒ 2007. ‒ Vol. 109. ‒ P. 2806–2814.
10. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives // Endocr. Rev. ‒ 2005. ‒ Vol. 26, № 1. ‒P. 44–62.
11. Estefanía E., Flores R., Gomez-Lozano N. et al. Human KIR2DL5 is an inhibitory receptor expressed on the surface of NK and T lymphocyte subsets //J. Immunol. ‒ 2007. ‒ Vol. 178. ‒ P. 4402‒4410.
12. Ferlazzo G., Thomas D., Lin S.L. et al. The abundant NK cells in human secondary lymphoid tissues require activation to express killer cell Ig–like receptors and become cytolytic // J.
Immunol. ‒ 2004. ‒ Vol. 172. ‒ P. 1455–1462.
13. Flores A.C., Marcos C.Y., Paladino N. et al. KIR receptors and HLA-C in the maintenance of pregnancy // Tiss. Antigens. ‒ 2007. ‒ Vol. 69. ‒ P. 112‒113.
14. Freud A. G., Becknell B., Roychowdhury S. et al. A human CD34(+) subset resides in lymph nodes and differentiates into CD56 bright natural killer cells // Immunity. ‒ 2005. ‒ Vol. 22. ‒ P. 295–304.
15. Hanna J., Wald O., Goldman-Wohl D. et al. CXCL12 expression by invasive trophoblasts induces the specific migration of CD16– human natural killer cells // Blood. ‒ 2003. ‒ Vol. 102. ‒ P. 1569–1577.
16. Heazell A.E. P. Altered expression of regulators of caspase activity within trophoblast of normal pregnancies and pregnancies complicated by preeclampsia // Reprod. Sci. ‒ 2008. ‒ Vol. 15. ‒ P. 1034‒1043.
17. Hu Y., Dutz J.P., MacCalman C. D. et al. Decidual NK cells alter in vitro first trimester extravillous cytotrophoblast migration: a role for IFN–γ // J. Immunol. ‒ 2006. ‒Vol. 177. ‒ P. 8522–8530.
18. Keskin D.B., Allan D.S. J., Rybalov B. et al. TGFβ promotes conversion of CD16+ peripheral blood NK cells into CD16– NK cells with similarities to decidual NK cells // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. ‒ 2007. ‒ Vol. 104, № 9. ‒ P. 3378–3383.
19. King K., Smith S., Chapman M. et al. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. ‒ 2010. ‒ Vol. 25, № 1. ‒ P. 52–58.
20. Kopcow H.D., Karumanchi S.A. Angiogenic factors and natural killer (NK) cells in the pathogenesis of preeclampsia // J. Reprod. Immunol. ‒ 2007. ‒ Vol. 76, № 1‒2. ‒ P. 23–29.
21. Krzewski K., Strominger J. L. The killer’s kiss: The many functions of NK cell immunological synapses // Curr. Opin. Cell Biol. ‒ 2008. ‒ Vol. 20, № 5. ‒ P. 597–605.
22. LeMaoult J., Zafaranloo K., Le Danff C. et al. HLA-G up-regulates ILT2, ILT3, ILT4, and KIR2DL4 in antigen
presenting cells, NK cells, and T cells // FASEB J. ‒ 2005. ‒ Vol. 24. ‒ P. 662‒664.
23. Liang S., Ristich V., Arase H. et al. Modulation of dendritic cell differentiation by HLA–G and ILT4 requires the IL–6—STAT3 signaling pathway // Proc.Natl.Acad.Sci. USA‒2008. ‒ Vol. 105, № 24. ‒ P. 8357–8362.
24. Loza M.J., Perussia B. The IL–12 signature: NK cell terminal CD56+high stage and effector functions // J. Immunol. ‒2004. ‒ Vol. 172. ‒ P. 88–96.
25. Minas V., Jeschke U., Kalantaridou S.N. et al. Abortion is associated with increased expression of FasL in decidual leukocytes and apoptosis of extravillous trophoblasts: a role for CRH and urocortin // Mol. Hum. Reprod. ‒ 2007. ‒ Vol. 13, № 9. ‒ P. 663‒674.
26. Mirandola P., Ponti C., Gobbi G. et al. Activated human NK and CD8+ T cells express both TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors but are resistant to TRAIL-mediated cytotoxicity // Blood. ‒ 2004. ‒ Vol. 104, № 8. ‒ P.2418‒2424.
27. Moesta A. K., Norman P. J., Yawata M. et al. Synergistic polymorphism at two positions distal to the ligand-binding site makes KIR2DL2 a stronger receptor for HLA-C than KIR2DL3 // J. Immunol. ‒ 2008. ‒ Vol. 180. ‒P. 3969 –3979.
28. Morel E., Bellon T. HLA class I molecules regulate IFN-α production induced in NK cells by target cells, viral products, or immature dendritic cells through the inhibitory receptor ILT2/CD85j //J. Immunol. ‒ 2008. ‒ Vol. 181. ‒ P. 2368–2381.
29. Quenby S., Nik H., Innes B. et al. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure // Hum. Reprod. ‒ 2009. ‒ Vol. 24, № 1. ‒ P. 45‒54.
30. Rajagopalan S., Bryceson Y.T., Kuppusamy S.P. et al. Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA–G //PLoS Biol. ‒ 2006. ‒ Vol. 4, № 1. ‒ P. 70–86.
31. Roda–Navarro P., Vales-Gomez M., Chisholm S.E. et al. Transfer of NKG2D and MICB at the cytotoxic NK cell immune synapse correlates with a reduction in NK cell cytotoxic function // Proc.Natl.Acad.Sci. USA. ‒ 2006. ‒Vol. 103, № 30. ‒ P. 11258–11263.
32. Saito S., Shiozaki A., Nakashima A. et al. The role of the immune system in preeclampsia // Mol. Aspects Med. – 2007. – Vol.28. – P. 192–209.
33. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V. M., Funai E. F. et al. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) confers human trophoblast cell resistance to Fas-mediated apoptosis // Mol. Hum. Reprod. ‒ 2004. ‒ Vol. 10, № 1. ‒ P. 33‒41.
34. Tabiasco J., Rabota M., Aguerre-Girr M. et al. Human decidual NK cells: unique phenotype and functional properties //Placenta. ‒ 2006. ‒ Vol. 27. ‒ P. S34–S39.
35. Tessmer M. S., Fugere C., Stevenaert F. et al. KLRG1 binds cadherins and preferentially associates with SHIP–1 // Int. Immunol. ‒ 2007. ‒ Vol. 19, № 4. ‒ P. 391–400.
36. Van der Meer A., Lukassen H.G.M., van Lierop M.J.C. et al. Membrane–bound HLA–G activates proliferation and interferon–g production by uterine natural killer cells // Mol. Hum. reprod. ‒ 2004. ‒ Vol. 10, № 3. ‒ P. 189–195.
37. Vitale M., Carlomagno S., Falco M. et al. Isolation of a novel KIR2DL3-specific mAb: comparative analysis of the surface distribution and function of KIR2DL2, KIR2DL3 and KIR2DS2 // Int. Immunol. ‒ 2004. ‒ Vol. 16, № 10. ‒ P. 1459–1466.
38. Woodfin A., Voisin M.-B., Nourshargh S. PECAM-1: a multifunctional molecule in inflammation and vascular biology // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. ‒ 2007. ‒ Vol.27. ‒ P. 2514‒2523.
39. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M. et al. Human first–trimester trophoblast cells recruit CD56 bright CD16– NK cells into decidua by way of expressing and secreting of CXCL12/stromal cell–derived factor 1 //J. Immunol. ‒ 2005. ‒Vol. 175. ‒ P. 61–68.
40. Yawata M., Yawata N., Draghi M. et al. Roles for HLA and KIR polymorphisms in natural killer cell repertoire selection and modulation of effector function // J. Exp. Med. ‒ 2006. ‒ Vol. 203, № 3. ‒ P. 633–645.

Об авторах / Для корреспонденции

Сельков Сергей Алексеевич, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. иммунологии Учреждение РАМН Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта Северо-Западного отделения РАМН
Адрес: 1990334, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3
Телефон: (812)328-98-50
E-mail: selkovsa@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.