Дисрегуляция системы комплемента при развитии преэклампсии

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.2.46-58

Сидорова И.С., Никитина Н.А., Агеев М.Б., Кокин А.А., Кирьянова М.А.
1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского, кафедра акушерства и гинекологии №1, Москва, Россия; 2) ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница имени В.В. Вересаева Департамента здравоохранения города Москвы», филиал (родильный дом), отделение анестезиологии и реанимации, Москва, Россия

Цель: Определение роли системы комплемента в развитии и прогрессировании преэклампсии.
Материалы и методы: В основную группу вошли 25 пациенток с преэклампсией (13 – с умеренной, 12 – с тяжелой), в группу сравнения – 22 относительно здоровые женщины с неосложненной беременностью. Уровни факторов комплемента (С1q, C3, С5а, Factor B, Factor H, Factor I, Factor D) определялись в сыворотке крови пациенток до начала терапевтических мероприятий и в пуповинной крови новорожденных сразу после родоразрешения с помощью метода Multiplex (панели комплемента Merck, Германия).
Результаты: При умеренной преэклампсии выявлены значимое увеличение уровней С1q, C3, FB, FH, а также менее выраженный рост FI и FD. При тяжелой преэклампсии определяется парадоксальное снижение всех перечисленных факторов. Уровни С5а у беременных нарастают по мере прогрессирования преэклампсии, достигая максимальных значений при ее тяжелой форме. Динамика факторов комплемента в пуповинной крови новорожденных во многом совпадает с материнской, но менее выражена, со значимым повышением С5а в подгруппе с тяжелой преэклампсией.
Заключение: Высокие концентрации С1q, C3, С5а, FB, FD у беременных с преэклампсией свидетельствуют об активации системы комплемента и по классическому, и по альтернативному пути, что сопровождается компенсаторным повышением регуляторных FH и FI, ограничивающих чрезмерную активацию комплемента. При тяжелой преэклампсии на фоне продолжающейся его активации развивается «гипокомплементемия потребления».

преэклампсия

система комплемента

факторы комплемента С1q

С5а

фактор B

фактор H

фактор I

фактор D

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Melchiorre K., Giorgione V., Thilaganathan B. The placenta and preeclampsia: villain or victim? Am. J. Obstet. Gynecol. 2021 Mar 24; S0002-9378(20)31198-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.10.024.
Collier A.Y., Smith L.A., Karumanchi S.A. Review of the immune mechanisms of preeclampsia and the potential of immune modulating therapy. Hum. Immunol. 2021; 82(5): 362-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.humimm.2021.01.004.
Harmon A.C., Cornelius D.C., Amaral L.M., Faulkner J.L., Cunningham M.W. Jr, Wallace K., LaMarca B. The role of inflammation in the pathology of preeclampsia. Clin. Sci. (Lond). 2016; 130(6): 409-19. https://dx.doi.org/10.1042/CS20150702.
Regal J.F., Burwick R.M., Fleming S.D. The complement system and preeclampsia. Curr. Hypertens. Rep. 2017; 19(11): 87. https://dx.doi.org/10.1007/s11906-017-0784-4.
Girardi G., Lingo J.J., Fleming S.D., Regal J.F. Essential role of complement in pregnancy: from implantation to parturition and beyond. Front. Immunol. 2020; 11: 1681. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.01681.
Pierik E., Prins J.R., van Goor H., Dekker G.A., Daha M.R., Seelen M.A.J., Scherjon S.A. Dysregulation of complement activation and placental dysfunction: a potential target to treat preeclampsia? Front. Immunol. 2020; 10: 3098. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.03098.
Ling M., Murali M. Analysis of the complement system in the clinical immunology laboratory. Clin. Lab. Med. 2019; 39(4): 579-90. https://dx.doi.org/10.1016/j.cll.2019.07.006.
Burwick R.M., Feinberg B.B. Complement activation and regulation in preeclampsia and HELLP syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020 Sep 25; S0002-9378(20)31129-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.09.038.
Jia K., Ma L., Wu S., Yang W. Serum levels of complement factors C1q, Bb, and H in normal pregnancy and severe pre-eclampsia. Med. Sci. Monit. 2019; 25: 7087-93. https://dx.doi.org/10.12659/MSM.915777.
He Y., Xu B., Song D., Yu F., Chen Q., Zhao M. Expression of the complement system's activation factors in plasma of patients with early/late-onset severe pre-eclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 76(3): 205-11. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12541.
Richani K., Soto E., Romero R., Espinoza J., Chaiworapongsa T., Nien J.K. et al. Normal pregnancy is characterized by systemic activation of the complement system. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2005; 17(4): 239-45. https://dx.doi.org/10.1080/14767050500072722.
Derzsy Z., Prohászka Z., Rigó J. Jr, Füst G., Molvarec A. Activation of the complement system in normal pregnancy and preeclampsia. Mol. Immunol. 2010; 47(7-8): 1500-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2010.01.021.
He Y.D., Xu B.N., Song D., Wang Y.Q., Yu F., Chen Q., Zhao M.H. Normal range of complement components during pregnancy: A prospective study. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 83(2): e13202. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13202.
Ueda M., Sato Y., Horie A., Tani H., Miyazaki Y., Okunomiya A. et al. Endovascular trophoblast expresses CD59 to evade complement-dependent cytotoxicity. Mol. Cell. Endocrinol. 2019; 490: 57-67. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2019.04.006.
Girardi G. Complement activation, a threat to pregnancy. Semin. Immunopathol. 2018; 40(1): 103-11. https://dx.doi.org/10.1007/s00281-017-0645-x.
Regal J.F., Gilbert J.S., Burwick R.M. The complement system and adverse pregnancy outcomes. Mol. Immunol. 2015; 67(1): 56-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2015.02.030.
Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Федюнина И.А., Игнатко И.В., Асланов А.Г., Богомазова И.М. Почему преэклампсия трансформируется в HELLP-синдром? Роль системы комплемента. Акушерство и гинекология. 2020; 5: 52-7.
Agostinis C., Tedesco F., Bulla R. Alternative functions of the complement protein C1q at embryo implantation site. J. Reprod. Immunol. 2017; 119: 74-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2016.09.001.
Agostinis C., Stampalija T., Tannetta D., Loganes C., Vecchi Brumatti L., De Seta F. et al. Complement component C1q as potential diagnostic but not predictive marker of preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 76(6):475-81. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12586.
Agostinis C., Bulla R., Tripodo C., Gismondi A., Stabile H., Bossi F. et al. An alternative role of C1q in cell migration and tissue remodeling: contribution to trophoblast invasion and placental development. J. Immunol. 2010; 185(7): 4420-9. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0903215.
Elvington M., Liszewski M.K., Atkinson J.P. Evolution of the complement system: from defense of the single cell to guardian of the intravascular space. Immunol. Rev. 2016; 274(1): 9-15. https://dx.doi.org/10.1111/imr.12474.
Hoffman M.C., Rumer K.K., Kramer A., Lynch A.M., Winn V.D. Maternal and fetal alternative complement pathway activation in early severe preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 71(1): 55-60. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12162.
Lynch A.M., Murphy J.R., Byers T., Gibbs R.S., Neville M.C., Giclas P.C. et al. Alternative complement pathway activation fragment Bb in early pregnancy as a predictor of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(4): 385.e1-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2007.10.793.
Loirat C., Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet. J. Rare Dis. 2011; 6: 60. https://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-6-60.
Burwick R.M., Fichorova R.N., Dawood H.Y., Yamamoto H.S., Feinberg B.B. Urinary excretion of C5b-9 in severe preeclampsia: tipping the balance of complement activation in pregnancy. Hypertension. 2013; 62(6): 1040-5. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01420.
Denny K.J., Coulthard L.G., Finnell R.H., Callaway L.K., Taylor S.M., Woodruff T.M. Elevated complement factor C5a in maternal and umbilical cord plasma in preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2013; 97(2): 211-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2012.11.006.
Ma Y., Kong L.R., Ge Q., Lu Y.Y., Hong M.N., Zhang Y. et al. Complement 5a-mediated trophoblasts dysfunction is involved in the development of pre-eclampsia. J. Cell. Mol. Med. 2018; 22(2): 1034-46. https://dx.doi.org/10.1111/jcmm.13466.
Larsen J.B., Andersen A.S., Hvas C.L., Thiel S., Lassen M.R., Hvas A.M., Hansen A.T. Lectin pathway proteins of the complement system in normotensive pregnancy and pre-eclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 81(4): e13092. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13092.
van der Linde D., Konings E.E., Slager M.A., Witsenburg M., Helbing W.A., Takkenberg J.J., Roos-Hesselink J.W. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 58(21): 2241-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.025.
Woodruff T.M., Ager R.R., Tenner A.J., Noakes P.G., Taylor S.M. The role of the complement system and the activation fragment C5a in the central nervous system. Neuromolecular Med. 2010; 12(2): 179-92. https://dx.doi.org/10.1007/s12017-009-8085-y.
Lahti-Pulkkinen M., Girchenko P., Tuovinen S., Sammallahti S., Reynolds R.M., Lahti J. et al. Maternal hypertensive pregnancy disorders and mental disorders in children. Hypertension. 2020; 75(6): 1429-38. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14140.
Ducat A., Vargas A., Doridot L., Bagattin A., Lerner J., Vilotte J.L. et al. Low-dose aspirin protective effects are correlated with deregulation of HNF factor expression in the preeclamptic placentas from mice and humans. Cell Death Discov. 2019; 5: 94. https://dx.doi.org/10.1038/s41420-019-0170-x.
Wat J.M., Hawrylyshyn K., Baczyk D., Greig I.R., Kingdom J.C. Effects of glycol-split low molecular weight heparin on placental, endothelial, and anti-inflammatory pathways relevant to preeclampsia. Biol. Reprod. 2018; 99(5): 1082-90. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioy127.
McLaughlin K., Scholten R.R., Parker J.D., Ferrazzi E., Kingdom J.C.P. Low molecular weight heparin for the prevention of severe preeclampsia: where next? Br. J. Clin. Pharmacol. 2018; 84(4): 673-8. https://dx.doi.org/10.1111/bcp.13483.
Sones J.L., Cha J., Woods A.K., Bartos A., Heyward C.Y., Lob H.E. et al. Decidual Cox2 inhibition improves fetal and maternal outcomes in a preeclampsia-like mouse model. JCI Insight. 2016; 1(3): e75351. https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.75351.
Risitano A.M., Ricklin D., Huang Y., Reis E.S., Chen H., Ricci P. et al. Peptide inhibitors of C3 activation as a novel strategy of complement inhibition for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014; 123(13): 2094-101. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2013-11-536573.
Martel C., Granger C.B., Ghitescu M., Stebbins A., Fortier A., Armstrong P.W. et al. Pexelizumab fails to inhibit assembly of the terminal complement complex in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Insight from a substudy of the Assessment of Pexelizumab in Acute Myocardial Infarction (APEX-AMI) trial. Am. Heart J. 2012; 164(1): 43-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2012.04.007.
Lillegard K.E., Loeks-Johnson A.C., Opacich J.W., Peterson J.M., Bauer A.J., Elmquist B.J. et al. Differential effects of complement activation products c3a and c5a on cardiovascular function in hypertensive pregnant rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 351(2): 344-51. https://dx.doi.org/10.1124/jpet.114.218123.
Pouw R.B., Brouwer M.C., de Gast M., van Beek A.E., van den Heuvel L.P., Schmidt C.Q. et al. Potentiation of complement regulator factor H protects human endothelial cells from complement attack in aHUS sera. Blood Adv. 2019; 3(4): 621-32. https://dx.doi.org/10.1182/bloodadvances.2018025692.

Поступила 14.12.2021

Принята в печать 19.01.2022

Сидорова Ираида Степановна, академик РАН, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ
(Сеченовский Университет), институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, +7(910)438-90-87, sidorovais@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2209-8662, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Никитина Наталья Александровна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет), институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, +7(916)940-39-34, natnikitina@list.ru, https://orcid.org/0000-0001-8659-9963,
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Агеев Михаил Борисович, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет),
институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, +7(916)510-90-27, mikhaageev@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-6603-804X,
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Кокин Альберт Александрович, врач анестезиолог-реаниматолог, трансфузиолог, заведующий отделением анестезиологии и реанимации, ГКБ им. В.В. Вересаева,
филиал (родильный дом), +7(906)036-27-50, Alberkokin@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7615-4530, 127247, Россия, Москва, ул. 800-летия Москвы, д. 22.
Кирьянова Марина Андреевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии №1, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет),
институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Вклад авторов: Сидорова И.С., Никитина Н.А. – концепция и дизайн исследования; Никитина Н.А., Кокин А.А., Кирьянова М.А. – сбор и обработка материала; Никитина Н.А., Кокин А.А. – статистическая обработка данных; Никитина Н.А., Агеев М.Б. – написание текста; Сидорова И.С. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено при финансовой поддержке РНФ (грант № 17-74-30019 «Структурные и кинетические особенности презентации антигенов как ключ к пониманию механизмов индукции аутоиммунных патологий и лимфомогенезиса»). Авторами выполнены клиническая часть работы (работа с пациентами, сбор материала), а также систематизация, анализ и подготовка результатов исследования к публикации.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (выписка из протокола заседания ЛЭК № 28-20 от 07.10.2020).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Сидорова И.С., Никитина Н.А., Агеев М.Б., Кокин А.А., Кирьянова М.А. Дисрегуляция системы комплемента при развитии преэклампсии.
Акушерство и гинекология. 2022; 2: 46-58
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.2.46-58

Дисрегуляция системы комплемента при развитии преэклампсии

Сидорова И.С., Никитина Н.А., Агеев М.Б., Кокин А.А., Кирьянова М.А.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме