Одним из самых неблагоприятных осложнений, встречающихся при угрожающих преждевременных родах (ПР), является преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО). На сроке до 37 недель частота ПРПО до начала родовой деятельности составляет 8–10% случаев и осложняет 2–4% всех одноплодных и 7–20% многоплодных беременностей [1–6]. Своевременная диагностика данного осложнения позволяет провести лечение и улучшить прогноз для матери и плода.
При доношенной беременности ПРПО сопровождается началом родов в течение последующих 24 часов в 90% случаев, а при недоношенной – лишь в 50%. Спонтанные роды в пределах первых суток после ПРПО начинаются в 26% случаев при массе плода 500–1000 г, в 51% – при массе плода 1000–2500 г и в 81% случаев – при массе плода более 2500 г [4, 5–8].
Клиническая картина ПРПО зависит от степени повреждения оболочек. При разрыве плодного пузыря наблюдается выделение большого количества жидкости, не связанного с мочеиспусканием, что не представляет трудностей для диагностики.
Из-за микроскопических трещин плодных оболочек околоплодные воды могут подтекать в незначительном количестве и на фоне повышенной влагалищной секреции в период беременности часто остаются незамеченными.
Выявление небольшого разрыва плодных оболочек представляет собой значительные сложности. По данным научных исследований, в 47% случаев врачи испытывают трудности с постановкой диагноза на основании осмотра и анамнеза [9].
Для корректной постановки диагноза в первую очередь необходима дифференциальная диагностика ПРПО с недержанием мочи, обильными выделениями из влагалища (физиологическими или выделениями при бактериальном вагинозе), а также отхождением слизистой пробки [10].
Для диагностики ПРПО или подтекания околоплодных вод при ПРПО используются такие традиционные методы, как осмотр в зеркалах, микроскопия мазка (кристаллизация, Ferning), Amnitest – реакция на нитразин (изменение рH). Современные методы диагностики ПРПО основаны на выявлении в отделяемом влагалища белков, которые в большом количестве содержатся в околоплодных водах.
Использование традиционных методов диагностики, таких как микроскопия мазка или нитразиновый тест, теряет смысл из-за большого процента ошибок (более 20% ложных ответов) [10] и не оправдано, если с момента предполагаемого разрыва прошло более часа.
После получения антиген-специфичных моноклональных антител, не реагирующих на компоненты мочи, спермы и другие возможные компоненты влагалищного отделяемого, в клиническую практику было внедрено два иммунохроматографических теста, основанных на выявлении протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) – Actim PROM и плацентарного α-микроклобулина 1 (ПАМГ-1) – АmniSure [11–13].
Прогностические показатели тестов представлены в таблице [11].
S.E. Lee и соавт. показали, что обнаружение ПАМГ-1 в цервикальных и вагинальных выделениях превосходит обычную клиническую оценку при диагностике ПРПО (88% против 78% соответственно) с чувствительностью 98,7% [14].
Тест ПАМГ-1 показал более высокую чувствительность (98,9%, p<0,001) и точность (98%) по сравнению с обычными тестами, такими как кристаллизация и амниотест [15]. Аналогичные результаты были получены I.A. Abdelazim и соавт. при сравнении кристаллизации с ПАМГ-1 [16], а также кристаллизации и амниотеста – с ПАМГ-1 [17].
M. Doret и соавт. получили сопоставимые результаты по показателю чувствительность для тестов на выявление белков ПАМГ-1 и ПСИФР-1 in vitro, которые составляли 100% при разведении 1:20 и оставались до 90% при разведении 1:80 [18]. В клинике также были продемонстрированы сопоставимые результаты [19, 20].
В сравнительном исследовании AmniSure имел более низкий предел обнаружения, чем Actim PROM с более коротким временем ответа, повышенной чувствительностью (при разведении 1:40 и 1:80; p<0,05) и лучшей воспроизводимостью (p<0,05) [21].
А. Birkenmaier и соавт. (2012) определили, что AmniSure более чувствителен по сравнению с клинической оценкой, независимо от опыта экзаменаторов и срока гестации [22].
В настоящее время продолжается дискуссия о сравнении точности диагностики разрыва плодных оболочек с использованием теста определения ПСИФР-1 и ПАМГ-1 [24]. Согласно результатам мета-анализа, проведенного B. Ramsauer и соавт. (2013), тест определения ПАМГ-1 показал более высокую точность по сравнению с тестом выявления ПСИФР-1 в сложных диагностических случаях. По данным исследования чувствительность и специфичность теста ПАМГ-1 в группах пациенток с неизвестным статусом плодных оболочек составила 96 и 98,9% соответственно, в то время как в аналогичной группе чувствительность и специфичность теста ПСИФР-1 оказалась равна 73,9 и 77,8% соответственно [25].
В мета-анализе, выполненном в 2014 г., рассмотрены все имеющиеся исследования, опубликованные в PubMed до апреля 2013 года. Данные были получены из 17 исследований; 10 – для Actim PROM (n=1066), 4 – для AmniSure (n=1081) и 3 – в которых оба биомаркера сравнивались напрямую. Объединенный анализ показал, что специфичность и положительная прогностическая ценность были значительно выше для AmniSure по сравнению с Actim PROM. Кроме того, было оценено 385 случаев с известным ПРПО. При этом результаты, полученные с использованием AmniSure, оставались значительно выше. Однако когда два теста сравнивались непосредственно в одном исследовании, статистически значимых различий не наблюдалось [25].
Тест AmniSure чаще был положительным у женщин с симптомами ПР и ПРПО, чем у пациентов, без указанных симптомов (30,9% против 4,8%, р<0,001). Пациентки, с симптомами ПР и отсутствии ПРПО с положительным тестом, имели значительно более короткий интервал до родов, чем те, у кого тест был отрицательным (p<0,05) [26].
По мнению F.G. Mariona и соавт., наличие ПАМГ-1 во влагалище специфически указывает на нарушение целостности плодных оболочек и может косвенно означать повышенный риск преждевременных родов [27].
ПАМГ-1 является гликопротеином с молекулярной массой 34 кДа, вырабатываемым децидуальной оболочкой. Его концентрация в амниотической жидкости составляет 2000–25000 нг/мл, а в крови матери – 0,5–2 нг/мл. Порог обнаружения ПАМГ-1 (5 нг/мл) ниже, чем порог обнаружения ПСИФР-1 (25 нг/мл) [28–31].
3 февраля 2004 г. одноразовый тест на разрыв плодных оболочек AmniSure получил разрешение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), где указано, что тест AmniSure представляет собой быстрый, неинструментальный, качественный иммунохроматографический тест для обнаружения белка ПАМГ-1 в амниотической жидкости in vitro во влагалищных выделениях беременных женщин, когда пациенты сообщают о признаках, симптомах или жалобах, указывающих на ПРПО [32].
На основании сделанных выводов AmniSure был рекомендован для диагностики ПРПО Европейской ассоциацией перинатальной медицины в 2011 г. [33], Российским обществом акушеров-гинекологов в 2013 г. [34].
Тест легко выполним. Вводят вагинальный тампон на глубину 5–7 см во влагалище на 1 минуту. Затем тампон извлекают из влагалища и помещают в пробирку с растворителем на 1 минуту. Далее – погружают тест-полоску в пробирку с диагностикумом. Вынимают ее из пробирки при появлении второй линии или через 5 минут и считывают результат. Тестовая область полоски состоит из двух зон, одна из которых содержит моноклональные антитела к ПАМГ-1 (тестовая зона), а другая содержит антитела к IgG (зона контроля). Если ПАМГ-1 присутствует в образце, он будет связываться с моноклональными антителами и образует антиген-сопряженный комплекс, в результате чего появится видимая линия в тестовой области. Одна линия в тестовой зоне означает отсутствие подтекания околоплодных вод, две – их наличие во влагалище. Интенсивность линий может варьировать. Результат теста действителен, даже если линии нечеткие или неровные. Не следует интерпретировать результат теста, основываясь на интенсивности линий. Чтение и интерпретацию результатов следует выполнить в течение десяти минут с момента погружения тест-полоски в пробирку.
Таким образом, при высокой точности тест определения ПАМГ-1 прост в проведении, не требует дополнительных инструментов и условий, что и позволяет его рассматривать как наиболее надежный и неинвазивный. При подозрении на ПРПО, если тест оказался положительным, но клинически нет признаков излития вод, разрыв оболочек может быть диагностирован с вероятностью 99%. Такую пациентку необходимо госпитализировать и начинать весь комплекс лечебных мероприятий, адекватных сроку беременности и состоянию плода. При отрицательном результате теста пациентка может наблюдаться амбулаторно, что предотвращает необоснованную госпитализацию и сопряженные с этим расходы лечебного учреждения [35].
Кроме того, согласно СанПиН 2.1.3.2630-10, следует максимально сокращать сроки пребывания пациенток в стационаре как до, так и после родов с целью предотвращения распространения внутрибольничной инфекции [36].
Эффективность теста была оценена в отечественных исследованиях. Так, Е.Х. Тажетдинов и соавт. провели сравнительную оценку эффективности тест-системы AmniSure на выявление белка ПАМГ-1 с комплексом традиционных методов выявления ПРПО (осмотр с помощью зеркал, нитразиновый рН-тест, бактериоскопия влагалищного содержимого для выявления феномена арборизации). Чувствительность экспресс-теста, основанного на определении ПАМГ-1 во влагалищном секрете, составила 96,5 против 91,3% комплекса традиционных методов (р=0,1102), специфичность – 98 против 84,3% (р=0,0004), точность – 97,2 против 88,1% (p=0,0124), прогностическая ценность положительного результата – 98,2 против 86,8% (р=0,0023), прогностическая ценность отрицательного результата – 96,2 против 89,6% (р=0,084) соответственно [37].
О.Р. Баев с соавт. провели оценку не только теста ПАМГ-1 в клинических условиях в сравнении с традиционными методами определения подтекания околоплодных вод, но и эффективности самостоятельного его использования пациентками (без помощи медперсонала по инструкции, представленной производителем в упаковке). Все пациентки (n=107) смогли провести тест определения ПАМГ-1 самостоятельно и правильно интерпретировать его результат. У 34% (36/107) женщин, несмотря на жалобы и данные клинического обследования, разрыв плодных оболочек был исключен с помощью теста. В то же время у 44% (22/50) женщин с отрицательными результатами комплекса рутинных методов тест подтвердил излитие вод. Таким образом, тест определения ПАМГ-1 во влагалищном содержимом оказался более чувствительным для диагностики разрыва плодных оболочек по сравнению с комплексом рутинных методов исследования (97,3 против 68,5%), а также более специфичным (97,1 против 74,3%). Оценка эффективности теста кристаллизации, нитразинового теста, а также ультразвукового метода для диагностики разрыва плодных оболочек показала, что они дают информации не больше, чем обычный осмотр в зеркалах, в связи с чем, нет смысла использовать их в современной практике. Выводы авторов свидетельствуют в пользу самостоятельного использования теста пациентками, что позволит им своевременно обращаться в стационар соответствующего уровня, ускорит начало терапевтических мероприятий и снизит риск возникновения осложнений. Отрицательный результат теста позволит избежать ненужных госпитализаций и медицинских вмешательств.
Ежегодная потребность в тестах составляет 7–10 тест-систем на 100 родов в год в зависимости от типа стационара [38].
Использование тест-системы ПАМГ-1 приводит к уменьшению финансовых расходов на 58,4% по сравнению с клинической оценкой ситуации [39].
Заключение
Таким образом, использование тест-набора для определения ПАМГ-1 позволяет избежать неверной постановки диагноза и ненужной госпитализации, своевременно производить маршрутизацию пациенток при наличии разрыва и избежать затрат на транспортировку женщин с неповрежденными плодными оболочками, сократить время пребывания пациенток в стационаре и снизить затраты лечебного учреждения за счет уменьшения сроков госпитализации.
