Диагностика гипоксии плода

Истомина Н.Г., Макаровская Е.А., Баранов А.Н., Ревако П.П.

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Архангельск, Россия
В настоящее время в общей структуре перинатальной летальности превалирующее значение имеет антенатальная гибель плодов (73%), в структуре которой наиболее существенный вклад принадлежит хронической гипоксии. Патофизиологические процессы хронической гипоксии плода многокомпонентны и не до конца изучены. Методы ее диагностики, используемые в акушерской практике, имеют свои ограничения и недостатки, они часто настроены на регистрацию вторичных или косвенных признаков, что не позволяет достаточно точно прогнозировать тяжелые исходы для новорожденных или мертворождение. Наиболее перспективными направлениями для исследования можно считать методы, нацеленные на раннюю диагностику плацентарной недостаточности, и неинвазивные методы функциональной оценки гипоксии плода, что является принципиально важным для начала его поддерживающей терапии. В данной статье рассмотрены общие вопросы патофизиологии хронической гипоксии плода и методы исследования его состояния. В отношении широко используемого метода диагностики – допплерометрического исследования описаны новые критерии, позволяющие оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы плода при cardiac sparing и brain sparing эффектах. Также приведены результаты некоторых пилотных исследований, касающихся определения специфических, индуцированных гипоксией РНК плода в крови матери, имеющих высокий потенциал клинических биомаркеров акушерских осложнений. Уделено внимание такому методу исследования, как магнитно-резонансная томография (МРТ), значение которого может значительно возрасти в ближайшие годы. МРТ позволяет более детально изучать анатомические особенности плаценты, выявляя причины плацентарной недостаточности. Кроме того, МРТ с диффузионным взвешиванием (DWI) или диффузно-тензорная МРТ (DTI) могут предоставить дополнительную функциональную информацию о плаценте, выявляя участки гипоперфузии. МРТ также имеет большую перспективу в исследовании функционального состояния плодов: маркеры сердечной недостаточности и зрелости легочной ткани – это только часть новых неинвазивных методов исследования состояния плода, которые имеют потенциал для дальнейшего изучения и внедрения в акушерскую практику.
Заключение. Перспективным исследованием в антенатальном периоде остается допплерометрическая оценка кровотоков; в то же время большие надежды связаны с МРТ плацентарной недостаточности и оценкой функционального состояния плода, анализом циркулирующих плодовых нуклеиновых кислот в крови матери как маркеров акушерской или плодовой патологии.

Ключевые слова

хроническая гипоксия плода
синдром задержки роста плода
МРТ-диагностика перфузии плаценты
индуцированная гипоксией РНК плода

Снижение оксигенации или гипоксия плода – одно из наиболее частых последствий осложненной беременности [1]. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, антенатальная смертность в 2019 г. составила 93% всех мертворождений и 73% всей перинатальной летальности [2]. К наиболее значимым установленным причинам мертворождения, по данным международных исследований, относится гипоксия плода, которая в различных популяциях составляет до 44% всех причин [1].

Учитывая превалирующее значение антенатальной гибели плодов в общей структуре летальности, методы прогнозирования, диагностики и мониторинга хронической гипоксии плода приобретают особенное значение. Обусловленная плацентарной недостаточностью хроническая гипоксия клинически проявляется синдромом задержки роста плода (ЗРП). Это состояние является одним из наиболее значимых предикторов мертворождения, и по данным Lawn J.E. et al. во всем мире примерно у половины из 2,2 млн мертворожденных был установлен диагноз ЗРП [3].

Многочисленные клинические исследования показали, что у плода с хронической гипоксией и задержкой роста обнаруживаются значительные изменения в структуре и функции сердечно-сосудистой системы [4]. Изучение вариабельности сердечного ритма предоставило доказательства в поддержку того, что человеческий плод с задержкой роста также демонстрирует скомпрометированный вегетативный контроль сердечно-сосудистой функции. Эти исследования предполагают повышенную уязвимость к нестабильности артериального давления, системную гипоперфузию, снижение концентраций кислорода и глюкозы, питающей мозг плода.

Значительное нарушение транспорта кислорода к плоду подвергает его риску смерти или длительному нарушению функций. Среди выживших с тяжелой гипоксической травмой, полученной внутриутробно, наиболее частой патологией являются неврологические нарушения, включая церебральный паралич. И в настоящее время частота регистрируемых случаев неонатальной энцефалопатии составляет 3,0 на 1000 всех родов [5].

Этиология и патофизиология гипоксических повреждений

В современной перинатологии особое внимание уделяется профилактике гипоксического повреждения органов, в частности головного мозга. Выделяют материнскую, внутриматочную, пупочную, плацентарную и плодовую причины гипоксии [6]. Гипоксия и гипоксические поражения встречаются пренатально примерно в 80%, а перинатально – в 10–20% случаев [7]. У плода есть компенсаторные механизмы для преходящей гипоксии во время родов, но продолжительная непрерывная гипоксия плода может привести к ацидозу с гибелью клеток, повреждению тканей, недостаточности функции органов и, возможно, смерти. В условиях прогрессирующей гипоксии плод переживает три стадии: преходящая гипоксия без метаболического ацидоза, гипоксия тканей с риском метаболического ацидоза и гипоксия с метаболическим ацидозом [8].

При этом реакция плода на кислородное голодание, также как и в остром случае, регулируется вегетативной нервной системой через парасимпатические и симпатические механизмы. Эти механизмы реализуются через следующие компенсаторные реакции: 1) снижение частоты сердечных сокращений; 2) снижение потребления кислорода за счет замедления нежизненно важных процессов, таких как большие движения = двигательная активность; 3) перераспределение сердечного выброса в пользу приоритетных органов, таких как сердце (cardiac sparing), мозг (brain sparing) и надпочечники и 4) переход к анаэробному клеточному метаболизму [8].

Допплерометрия

Ультразвуковое допплеровское исследование играет фундаментальную роль в диагностике плодов с задержкой роста, выявлении плодов с угрожающей степенью анемии и другой внутриутробной патологии. Сочетание допплеровского исследования пупочной, средней мозговой артерии и биометрии является лучшим инструментом для выявления плодов с задержкой роста с высоким риском неблагоприятного исхода и может сыграть важную роль в выборе оптимального времени для родоразрешения при данной патологии [9].

Плоды с задержкой роста реагируют на недостаточное потребление питательных веществ и кислорода нарушением работы эндокринной, сердечно-сосудистой, гематологической и нервной систем. У плода могут возникнуть многочисленные осложнения в неонатальном периоде – некротический энтероколит, неонатальная асфиксия, аспирация мекония, гипогликемия и другие метаболические нарушения [10]. Среди этих осложнений нарушение когнитивной функции является наиболее важным из-за его опасного воздействия на жизнь новорожденного. Кроме того, нарушение функций сердечно-сосудистой системы в антенатальном периоде является значительным фактором риска хронической гипертонии и ишемической болезни сердца для последующей жизни [11].

Следовательно, для прогнозирования и предотвращения этих осложнений приоритет в исследовании должен быть у маркеров нарушения функции центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.

Помимо уже стандартных расчетных индексов кровотока – систоло-диастолического соотношения и пульсационного индекса, новые оцениваемые параметры могут иметь значение для прогнозирования исходов в отношении поражения центральной нервной системы. Это, например, увеличение пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии у плодов с ЗРП без анемии [8], определение А-волны в ductus arteriosus и церебро-плацентарное соотношение [5], признаки церебральной вазодилатации и перераспределения кровотока при brain-sparing эффекте [8]. Кроме того, исследуются и в настоящий момент известны характерные для плодов с задержкой роста признаки повышения сосудистого сопротивления в плаценте, сокращение длины систолических скоростей в аорте и легких и пиковой скорости в легочных сосудах, но увеличении пиковой скорости в аорте [10]. Также у плодов с задержкой роста может формироваться cardiac-sparing эффект, характеризующийся уменьшением фракции выброса обоих желудочков, гипертрофией миокарда без дилатации желудочков, что связано с тяжелым ацидозом плода и является прогностически неблагоприятным. У плодов с асфиксией cardiac-sparing эффект может включать ишемию и некроз миокарда [12].

Обнаружение гипоксически индуцированной циркулирующей внеклеточной РНК плода в крови матери

В то время как наиболее широко используемые тесты либо регистрируют частоту сердечных сокращений плода (для выявления паттернов, связанных с низким уровнем кислорода у плода), либо основаны на допплерометрических параметрах кровотока (например, признаках повышенного сосудистого сопротивления в пупочной артерии), хотя и позволяют определить наличие значительной гипоксии плода, но ни один из них не является абсолютно достоверным при определении уровня тяжести гипоксии, не может оценить ацидемический статус плода в количественном выражении (например, pH крови плода). Кроме того, возможное объяснение того, почему результаты этих исследований недостаточно точны, заключается в том, что они сообщают о реакции плода на гипоксию. И, вероятно, значительная гетерогенность будет наблюдаться между плодами в ответ на разные уровни гипоксии. Поэтому поиск неинвазивных способов определения биохимического/молекулярного выхода при гипоксии плода особенно актуален.

Измерение циркулирующей внеклеточной ДНК для скрининга анеуплоидии плода, впервые продемонстрированное 12 лет назад [13], уже получило широкое клиническое применение. Нуклеиновые кислоты выделяются из многих органов, но в периоде беременности многие из них имеют плацентарное происхождение, в то время как другие могут быть отнесены к тканям плода и материнской иммунной системе [14]. При этом, циркулирующие нуклеиновые кислоты, инкапсулированные внутри липидной мембраны, защищающей их от расщепления ДНКазами и РНКазами, уникально стабильны в материнском кровотоке, в отличие от циркулирующих внеклеточных РНК, период жизни которых в кровотоке очень недолог. Первоначально считалось, что этот клеточный «мусор» неактивен, но недавние данные показали, что циркулирующие нуклеиновые кислоты могут играть роль в межклеточном взаимодействии. РНК может секретироваться в определенной упаковке, что позволяет их эндоцитоз удаленными клетками, где они могут реализовывать свою функцию, например, стимулируя провоспалительный ответ, характерный для преэклампсии [15, 16].

Концентрации циркулирующих плодовых внеклеточных РНК некоторых генов изменяются с такой предсказуемостью в течение всей беременности, что по их материнской сигнатуре можно определить гестационный возраст с точностью, сравнимой с ультразвуковыми измерениями плода [17]. Какие конкретные механизмы увеличивают уровни циркулирующих плодовых вкРНК – клеточная гибель, метаболические (регуляторные) процессы или то и другое, в настоящий момент остается открытым вопросом [15, 16].

Наибольшее количество исследований проводилось в группах пациенток с такими осложнениями беременности, как преэклампсия, преждевременные роды и ЗРП. При этом интересно отметить, что для преэклампсии характерным является более высокие уровни обнаруживаемых нуклеиновых кислот, что можно объяснить процессами апоптоза в синцитиотрофобласте ускоренных гипоксией и оксидативным стрессом, в то время как для ЗРП и нормотензии эти процессы не характерны [18]. В случае с ЗРП поиск специфичных нуклеиновых кислот, помимо прогностической ценности, имеет еще и другую важную цель – отличить плоды с хронической гипоксией от тех, чьи размеры меньше нормальных, но не обусловлены патологическими процессами.

В настоящее время изучается возможность использования анализа циркулирующих нуклеиновых кислот для диагностики или прогнозирования таких осложнений беременности как преэклампсия, ЗРП, спонтанные преждевременные роды, трофобластическая болезнь, приращение плаценты, синдром фето-фетальной трансфузии и пороки сердца плода [19]. Данные уже имеющихся исследований многообразны, иногда уникальны и требуют уточнения [19]. В недавнем исследовании Hannan N.J. et al. обнаружение сочетания двух мРНК EMP1 (Epithelial Membrane Protein 1) и PGM5 (Phosphoglucomutase 5) имело высокую предсказательную ценность для ЗРП (AUC 0,92, 95% CI 0,86–0,98). Авторы этого же исследования считают, что мРНК EMP1 представляется наиболее многообещающим маркером плацентарной недостаточности [20].

Открытие циркулирующих плацентарных и плодовых нуклеиновых кислот — это совершенно новый неинвазивный подход к пониманию патофизиологии беременности и, возможно, наиболее перспективный в разработке новых методов прогнозирования осложнений беременности и мониторинга состояния плаценты.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в диагностике плацентарной недостаточности

В настоящее время золотым стандартом для диагностики и прогнозирования ЗРП остаются ультразвуковая биометрия и допплерография маточных и пупочных сосудов. Эти методы являются косвенной и вторичной оценкой, потому что основная причина ЗРП – плацентарная недостаточность – исследуется незначительно. Хорошо известные разнообразные макроскопические и гистологические изменения плаценты, особенности ее структуры, а также некоторые параметры ее физиологии (перфузия) могут быть исследованы при МРТ антенатально.

При этом измерение перфузии плаценты является наиболее многообещающим. МРТ с диффузионным взвешиванием (DWI или DW-MRI) или диффузно-тензорная МРТ (DTI) могут предоставить дополнительную функциональную информацию о плаценте [21]. Изображение DWI с измеряемым коэффициентом диффузии (ИКД) (ADC — Apparent Diffusion Coefficient) показывает изменения диффузии и перфузии из-за диффузионного движения молекул воды [22]. Известно, что значения ИКД быстро снижаются в ответ на острые ишемические события без реперфузии [23]. Основываясь на этом принципе, недавние исследования показывают, что DWI как часть МРТ плода является дополнительным инструментом для выявления любых ишемических изменений плаценты для прогнозирования тяжести ЗРП и выбора тактики их ведения. Кроме изучения структуры и функциональности плаценты, МРТ также имеет большую перспективу в исследовании функционального состояния плодов. В сравнительном исследовании Perrone S. et al. показателей МРТ легких плодов с задержкой роста было выявлено несколько потенциальных маркеров зрелости легочной ткани, что в дальнейшем может способствовать принятию решения об оптимальном времени родоразрешения [24].

Заключение

Адекватная оценка функционального состояния плода, своевременная диагностика гипоксических состояний плода остаются нерешенными проблемами акушерства. На сегодняшний день существуют разные методы оценки функционального состояния плода. К сожалению, у каждого из них существуют свои ограничения и недостатки, и это не позволяет достаточно точно прогнозировать тяжелые исходы для новорожденных или мертворождение.

При этом следует признать отсутствие единых подходов к диагностике гипоксии плода и алгоритмов действий при ее выявлении, что требует от современного акушерства дальнейших исследований в этом направлении.

Перспективным исследованием в антенатальном периоде остается допплерометрическая оценка кровотоков; в то же время большие надежды связаны с МРТ-исследованием плацентарной недостаточности и оценкой функционального состояния плода, анализом циркулирующих плодовых нуклеиновых кислот в крови матери как маркеров акушерской или плодовой патологии.

Список литературы

  1. McClure E.M., Saleem S., Goudar S.S., Garces A., Whitworth R., Esamai F. et al. Stillbirth 2010–2018: a prospective, population-based, multi-country study from the Global Network. Reprod. Health. 2020; 17(Suppl. 2): 146. https://dx.doi.org/10.1186/s12978-020-00991-y.
  2. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. М.: ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава Российской Федерации; 2019.
  3. Lawn J.E., Lee A.C., Kinney M., Sibley L., Carlo W.A., Paul V.K., Pattinson R., Darmstadt G.L. Two million intrapartum-related stillbirths and neonatal deaths: where, why, and what can be done? Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009; 107(Suppl. 1): S5-18. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.07.016.
  4. Beth J.A., Kirsty L.B., Youguo Niu, Andrew D.K., Emilio A.H., Avnesh S.T. et al. Use of umbilical cord blood gas analysis in the assessment of the newborn. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2007; 92: F430-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.yebeh.2007.08.010.
  5. Lees C.C., Stampalija T., Baschat A.A., da Silva Costa F., Ferrazzi E., Figueras F. et al. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2020; 56(2): 298-312. https://dx.doi.org/10.1002/uog.22134.
  6. Кузнецов П.А., Козлов П.В. Гипоксия плода и асфиксия новорожденного. Лечебное дело. 2017; 4: 9-15.
  7. Уразов М.Д., Астраханова Т.А., Усенко А.В., Мищенко Т.А., Щелчкова Н.А., Кравченко Г.А., Ведунова М.В., Митрошина Е.В. Новые аспекты адаптации центральной нервной системы к пренатальной гипоксии. Современные технологии в медицине. 2018; 4: 60-7.
  8. Gravett C., Eckert L.O., Gravett M.G., Dudley D.J., Stringer E.M., Mujobu T.B. et al. Non-reassuring fetal status Working Group. Non-reassuring fetal status: Case definition & guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2016; 34(49): 6084-92. https://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.03.043.
  9. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., ред. Акушерство. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018.
  10. Yakıştıran B., Katlan D.C., Yüce T., Koç A. Neural and cardiac injury markers in fetal growth restriction and their relation to perinatal outcomes. Turk. J. Obstet. Gynecol. 2019; 16(1): 50-4. https://dx.doi.org/10.4274/tjod.galenos.2019.84665.
  11. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome. J Physiol. 2016; 594(4): 807-23. https://dx.doi.org/10.1113/JP271402.
  12. Yildirim A., Ozgen F., Ucar B., Alatas O., Tekin N., Kilic Z. The diagnostic value of troponin T level in the determination of cardiac damage in perinatal asphyxia newborns. Fetal Pediatr. Pathol. 2016; 35: 29-36. https://dx.doi.org/10.3109/15513815.2015.1122128.
  13. Fan H.C., Blumenfeld Y.J., Chitkara U., Hudgins L., Quake S.R. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(42): 16266-71. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0808319105.
  14. Moufarrej M.N., Wong R.J., Shaw G.M., Stevenson D.K., Quake S.R. Investigating pregnancy and its complications using circulating cell-free RNA in women's blood during gestation. Front. Pediatr. 2020; 8: 605219. https://dx.doi.org/10.3389/fped.2020.605219.
  15. Kosaka N., Yoshioka Y., Hagiwara K., Tominaga N., Katsuda T., Ochiya T. Trash or treasure: extracellular microRNAs and cell-to-cell communication. Front. Genet. 2013; 4: 173. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2013.00173.
  16. Valadi H., Ekstrom K., Bossios A., Sjostrand M., Lee J.J., Lotvall J.O. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat. Cell Biol. 2007; 9(6): 654-9. https://dx.doi.org/10.1038/ncb1596.
  17. Ngo T.T.M., Moufarrej M.N., Rasmussen M.H., Camunas-Soler J., Pan W., Okamoto J. et al. Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery. Science. 2018; 360(6393): 1133-6. https://dx.doi.org/10.1126/science.aar3819.
  18. Whitehead C.L., Walker S.P., Lappas M., Tong S. Circulating RNA coding genes regulating apoptosis in maternal blood in severe early onset fetal growth restriction and pre‐eclampsia. J. Perinatol. 2013; 33(8): 600-4. https://dx.doi.org/10.1038/jp.2013.16.
  19. Whitehead C.L., Walker S.P., Tong S. Measuring circulating placental RNAs to non-invasively assess the placental transcriptome and to predict pregnancy complications. Prenat. Diagn. 2016; 36(11): 997-1008. https://dx.doi.org/10.1002/pd.4934.
  20. Hannan N.J., Stock O., Spencer R., Whitehead C., David A.L., Groom K. et al. Circulating mRNAs are differentially expressed in pregnancies with severe placental insufficiency and at high risk of stillbirth. BMC Med. 2020; 18(1):145. https://dx.doi.org/10.1186/s12916-020-01605-x.
  21. Görkem S.B., Coşkun A., Eşlik M., Kütük M.S., Öztürk A. Diffusion-weighted imaging of placenta in intrauterine growth restriction with worsening Doppler US findings. Diagn. Interv. Radiol. 2019; 25(4): 280-4. https://dx.doi.org/10.5152/dir.2019.18358.
  22. Morita S., Ueno E., Fujimura M., Muraoka M., Takagi K., Fujibayashi M. Feasibility of diffusion-weighted MRI for defining placental invasion. J. Magn. Reson. Imaging. 2009; 30(3): 666-71. https://dx.doi.org/10.1002/jmri.21875.
  23. Bonel H.M., Stolz B., Diedrichsen L., Frei K., Saar B., Tutschek B. et al. Diffusion-weighted MR imaging of the placenta in fetuses with placental insufficiency. Radiology. 2010; 257(3): 810-9. https://dx.doi.org/10.1148/radiol.10092283.
  24. Perrone S., Santacroce A., de Bernardo G., Alagna M.G., Carbone S.F., Paternò I., Buonocore G. Magnetic resonance imaging in pregnancy with intrauterine growth restriction: A Pilot Study. Dis. Markers. 2019: 4373490. https://dx.doi.org/10.1155/2019/4373490.

Поступила 16.12.2020

Принята в печать 08.02.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Истомина Наталья Георгиевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»
Минздрава России. Тел.: +7(8182)24-03-46, +7(921)477-47-84. E-mail: nataly.istomina@gmail.com. 163000, Россия, Архангельск, пр. Троицкий, д. 5.
Баранов Алексей Николаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России. Тел.: +7(8182)24-03-46, +7(921)246-90-58. 163000, Россия, Архангельск, пр. Троицкий, д. 5.
Макаровская Елизавета Алексеевна, ординатор кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»
Минздрава России. Тел.: +7(8182)24-03-46, +7(911)572-20-79. 163000, Россия, Архангельск, пр. Троицкий, д. 5.
Ревако Павел Петрович, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России.
Тел.: +7 (8182)24-03-46, +7(911)875-54-41. 163000, Россия, Архангельск, пр. Троицкий, д. 5.

Для цитирования: Истомина Н.Г., Макаровская Е.А., Баранов А.Н., Ревако П.П. Диагностика гипоксии плода.
Акушерство и гинекология. 2021; 6: 29-33
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.6.29-33

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.