В течение многих десятилетий рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности среди женского населения. Заболеваемость РМЖ (стандартизованный показатель) в Российской Федерации в 2015 г. достигла 49,75 случаев на 100 000 женского населения, причем прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 21,39% [1]. Отрадно заметить, что чаще стали выявляться ранние формы рака: в 2016 г. РМЖ в I–II стадиях был диагностирован у 69,7% пациенток, тогда как десять лет назад этот показатель составлял 61,8%.
Хирургический метод, который является основным в лечении РМЖ, на протяжении своей истории претерпел множество модификаций. В настоящее время в большинстве развитых стран мира у 60–80% больных РМЖ выполняются органосохранные операции (радикальная резекция, лампэктомия). Но сокращение объемов оперативного вмешательства касается не только удаляемой ткани молочной железы, но и уменьшения объемов аксиллярной лимфодиссекции. Последнее, вероятно, имеет даже более принципиальное значение в отношении клинически значимых осложнений. Отек верхней конечности, парестезии, хронический болевой синдром, ограничение движений встречаются у 5–50% пациентов, которым выполнялась аксиллярная лимфаденэктомия [2]. Одновременно можно констатировать, что у 1/3–1/2 пациенток, страдающих РМЖ, удаление регионарных лимфатических узлов выполняется необоснованно, так как после гистологического исследования операционного материала у них не обнаруживаются метастазы в аксиллярных лимфатических узлах. Не случайно хирурги-онкологи крайне нуждались в альтернативных методиках, позволяющих уменьшить объем оперативного вмешательства на регионарном лимфатическом аппарате при раннем РМЖ.
В 1994 г. A.E. Giuliano и соавт. впервые опубликовали методику биопсии сигнального лимфатического узла (СЛУ) как альтернативу лимфодиссекции у больных ранними стадиями РМЖ с отсутствием клинических данных за метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов [3].
СЛУ – те первые (1–3) лимфатические узлы, в которые поступает лимфа от молочной железы. Основной принцип, на котором основывается методика биопсии СЛУ, заключается во введении в опухоль, окружающие опухоль ткани и/или подкожную клетчатку, расположенную над опухолью, препарата-метки, который транспортируется по лимфатическим коллекторам к лимфоузлу, непосредственно связанному с первичным опухолевым очагом. По методике биопсии СЛУ опубликовано большое количество работ, в том числе и рандомизированных исследований [4–7]. В результате проведенных исследований было продемонстрировано, что чувствительность метода колеблется от 93% до 97,1%, частота ложноотрицательных результатов в среднем не превышает 7%.
Визуализировать СЛУ можно с помощью контрастно-визуального, радионуклидного, флуоресцентного методов, либо с помощью магнитных нано-частиц. В настоящее время ведущим методом визуализации СЛУ принято считать радионуклидный, при котором в качестве метки используются радиофармпрепараты (РФП), меченные 99mТс.
Цель исследования: изучить возможности использования 99mTc-технефита в качестве РФП в интраоперационном сцинтиграфическом поиске СЛУ при РМЖ.
Материал и методы исследования
В настоящее исследование включены сведения о 90 пациентках в возрасте от 31 года до 82 лет (медиана 54,6 лет), проходивших лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации по поводу РМЖ в период с мая 2016 по март 2018 гг. У всех больных диагноз был подтвержден морфологически. Критериями включения в исследование были: отсутствие клинических и ультразвуковых данных за поражение подмышечных лимфоузлов, предоперационной системной и лучевой терапии и хирургических вмешательств на молочной железе в анамнезе.
Средний размер опухолевого узла составил 1,9 х 1,4 см. У 60 (66,7%) пациентов опухоль локализовалась в верхненаружном квадранте, у 9 (10%) – в верхневнутреннем, у 7 (7,8%) – в нижне-внутреннем, у 12 (13,3%) – в нижне-наружном и у 2 (2,2%) имела центральную локализацию. При исследовании операционного материала мультицентричный и мультифокальный рост опухоли диагностирован у 18 (20%) пациенток. Причем 2 узла обнаружено у 12-ти больных, 3 узла – у 4-х, 4 узла – у 2-х пациенток. По гистологическому варианту наиболее часто диагностировался неспецифический тип (57,8%), дольковый рак был выявлен у 16,7% пациенток, а особые формы рака (крибриформный, медуллярный, атипичный медуллярный, муцинозный, тубулярный, нейроэндокринный) у 25,5% больных. С учетом результатов иммуногистохимического исследования люминальный А-подобный подтип РМЖ встречался у 49 (54,5%) пациенток, люминальный В-подобный HER2-негативный – у 20 (22,2%), люминальный В-подобный HER2-позитивный – у 3 (3,3%), HER2-позитивный – у 6 (6,7%) и трижды-негативный – у 12 (13,3%) больных.
В качестве РФП применялся «Технефит 99mTc» (рег. номер ЛС-002365) – радиоколлоид с диаметром частиц от 200 до 1000 нм. Препарат готовили на основе стандартного набора «Технефит 99mTc» и элюата 99 mТс из генератора технеция-99m. Период полураспада Технеция-99m– 6 часов, при распаде 99mТс испускает гамма-кванты с энергией 140 КэВ и выходом 90%. После приготовления РФП, 60–120 МБк меченого коллоидного РФП вводилось из 4 точек внутрикожно параареолярно (на 12–15–18–21 часах) за 2–24 часа до операции.
Части пациенток (n=36, 40%) через 30 минут после введения РФП выполнялось исследование на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе, совмещенном с компьютерным томографом (Siemens Symbia T) с параллельным коллиматором для низких энергий. Окно дискриминатора устанавливалось на значении энергетического пика 99mTc 140 кэВ с шириной 25–30%. Выполнялись планарные исследования, в статическом режиме в передней и задней прямых проекциях, а также в режиме ОФЭКТ (SPECT) в 128 проекциях и в режиме совмещенного ОФЭКТ-КТ (SPECT-CT) исследования. Визуальная оценка сцинтиграмм являлась основным видом анализа получаемой информации. При анализе сцинтиграфических изображений определялись зона интенсивного накопления РФП в проекции места инъекции, а также очаги накопления препарата, соответствующие регионарному лимфатическому протоку.
По результатам сцинтиграфии отмечалось количество и локализация лимфатических узлов, накапливающих РФП. Интраоперационный поиск СЛУ осуществлялся с помощью портативного гамма-детектора «GAMMA-FINDERII». Повышенный уровень гамма-излучения от лимфоузла, который регистрировался с помощью звукового сигнала и показаний цифрового дисплея на гамма-детекторе, свидетельствовал о накоплении в нем РФП, что являлось подтверждением СЛУ. При обнаружении такового, он удалялся и отправлялся на срочное гистологическое исследование. После этого гамма-детектором проводилось повторное сканирование операционного поля для контроля полноты удаления меченой изотопом ткани. Макроскопически подозрительные лимфоузлы, обнаруженные в ходе операции также удалялись при проведении биопсии СЛУ.
Результаты исследования и обсуждение
От общего числа пациенток (n=36), которым проводилась сцинтиграфия, у 31(86,1%) визуализировались СЛУ. В большинстве случаев (83,9%) РФП накапливался только в СЛУ подмышечной области, в 16,1% наблюдений наряду с подмышечными, визуализировались СЛУ парастернальной области. Всем пациенткам, независимо от результатов сцинтиграфии, выполнялась биопсия СЛУ. Обращает на себя внимание тот факт, что в 4 случаях, когда при планарной сцинтиграфии не удавалось визуализировать накопление РФП в зоне регионарных лимфатических узлов, СЛУ были обнаружены интраоперационно с помощью портативного гамма-детектора.
Во время хирургического вмешательства СЛУ успешно идентифицированы у 86 пациенток (95,6%). У 4 больных их визуализировать не удалось, что явилось основанием для выполнения аксиллярной лимфодиссекции.
Количество удаленных СЛУ колебалось от 1 до 3 и в среднем составило 1,9. По результатам срочного гистологического исследования метастазы в СЛУ были диагностированы у 24 (27,9%) пациенток. Среди них микрометастазы были выявлены у 8 (9,3%) больных, изолированные опухолевые клетки у 1 пациентки. У 17 больных с метастазами в СЛУ была выполнена аксиллярная лимфодиссекция. В среднем у каждой пациентки дополнительно было удалено 13,4 лимфоузлов, причем, у 8 больных в удаленных лимфоузлах были диагностированы метастазы.
Средний срок наблюдения составил 1 год 2 мес. За этот период регионарных рецидивов зарегистрировано не было.
Несмотря на то, что методика биопсии СЛУ вошла в рутинную практику на протяжении последних 15 лет, существует ряд вопросов, которые до сих пор широко обсуждаются среди онкологической общественности.
До сих пор остается нерешенным вопрос об оптимальном размере частиц изотопов для биопсии СЛУ. При использовании наноколлоидных препаратов (размер частиц менее 3–30 нм) визуализация СЛУ достигает 98%. Вместе с тем, существует вероятность того, что малые по размеру частицы могут пройти сквозь СЛУ и пометить лимфоузлы 2 порядка. Возможности визуализации СЛУ после введения коллоидных частиц более крупного размера (порядка 200–1000 нм и более) оказались ниже и обычно не превышают 80%, но при этом достигается относительно высокая частота идентификации 1–2 лимфоузлов первого порядка. Обсуждая более низкую вероятность визуализации СЛУ при использовании крупных коллоидных частиц, выдвигается несколько предположений [8]. Возможно, это связано с массивным поражением подмышечных лимфоузлов, которое препятствует эффективному транспорту радиоколлоидов из места введения в регионарные лимфоузлы. Возможно, это объясняется несоответствием между небольшим диаметром лимфатических капилляров и крупным размером коллоидных частиц. В нашем исследовании мы не могли идентифицировать СЛУ у 4 пациенток, причем у 3 из них индекс массы тела превышал 32. Таким образом, можно предположить, что большой размер молочной железы и наличие массивных жировых отложений в подмышечной области затрудняют транспорт радиоколлоида и идентификацию СЛУ.
Не существует единого мнения и о вариантах введения РФП. Интратуморальный путь введения основан на идее, что СЛУ напрямую дренирует отток лимфы из опухоли. Перитуморальный метод предусматривает введение РФП в ткань молочной железы вокруг опухоли. Мы использовали внутрикожный субареолярный путь введения, руководствуясь тем, что кожа, покрывающая ткань молочной железы, как и сама ткань, имеет одно эмбриональное происхождение и обладает одним лимфатическим дренированием [8]. Тем более, что этот путь введения становится незаменимым при мультицентричном РМЖ. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что внутрикожное введение даже крупных коллоидных частиц позволяет идентифицировать СЛУ у 95,6% пациенток.
Продолжаются споры в отношении необходимости выполнения предоперационной сцинтиграфии. Сторонники данного исследования считают, что сцинтиграфия позволяет существенно облегчить интраоперационный поиск СЛУ, распознать «истинные» и «ложные» СЛУ, идентифицировать парастернальные СЛУ [8]. В период освоения методики биопсии СЛУ мы всем пациенткам на дооперационном этапе выполняли сцинтиграфию, но в последующем отказались от этого метода. Это связано с рядом причин. Во-первых, у 4 больных, у которых при проведении сцинтиграфии СЛУ не визуализировались, они были идентифицированы с помощью портативного гамма-детектора в процессе операции. Во-вторых, результаты многих рандомизированных исследований показали, несмотря на то, что у 13–37% больных РМЖ по данным сцинтиграфии диагностируются метастазы в парастернальные лимфоузлы, современная лучевая терапия позволяет существенно снизить риск регионарного рецидива в этой области [9].
Ещe один вопрос, который требует обсуждения: кому из пациенток с диагностированными метастазами в СЛУ в дальнейшем требуется проведение полной аксиллярной лимфодиссекции? В 2011 г. были опубликованы результаты многоцентрового проспективного исследования Z0010, которое было инициировано в 1999 г. American College of Surgeons Oncology Group [10]. В исследование было включено 5210 пациенток РМЖ T1-2N0M0, которым были выполнены органосохранные операции в сочетании с биопсией СЛУ. Образцы тканей подвергались иммуногистохимическому исследованию в центральной лаборатории. В итоге из 3326 образцов ткани лимфатических узлов при окрашивании которых гематоксилин-эозином патологии обнаружено не было, после проведения иммуногистохимического исследования у 349 (10,5%) были диагностированы опухолевые клетки. Показатели 5-летней выживаемости в группах пациенток с наличием или отсутствием опухолевых клеток в СЛУ по данным иммуногистохимического исследования оказались практически одинаковыми – 95,1% и 95,7% соответственно (р=0,64). В 1999 г. American College of Surgeons Oncology Group инициировало многоцентровое рандомизированное исследование Z0011. В исследование вошли пациентки РМЖ Т1-2N0, у которых после выполнения лампэктомии и биопсии СЛУ при гистологическом исследовании были диагностированы метастазы в 1–2 узлах. Все больные были разделены в группу лимфодиссекции и группу наблюдения. Всем пациенткам проводилась тангенциальная лучевая терапия на молочную железу. При средних сроках наблюдения 6,3, а затем и 9,25 лет, показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и выживаемости без локорегионарного рецидива в сравниваемых группах оказались практически одинаковыми. При высоком локорегионарном контроле в обеих группах, число послеоперационных осложнений (лимфокиста подмышечной области, раневая инфекция, парестезии) было в 3 раза ниже в группе наблюдения [11]. Как итог, биопсия СЛУ, в отличие от полной подмышечной лимфодиссекции, в настоящее время принята в качестве стандарта хирургического стадирования статуса регионарных лимфатических узлов при раннем РМЖ с клинически негативными лимфоузлами. Кроме того, все пациенты с наличием микрометастазов или изолированных опухолевых клеток (<0,2 мм) в СЛУ и с ограниченным поражением СЛУ (1–2) при условии проведения послеоперационной лучевой терапии и адьювантной системной терапии, не нуждаются в выполнении полной подмышечной лимфодиссекции [12, 13]. В нашем исследовании мы не выполняли полную подмышечную лимфодиссекцию у большинства пациенток с микрометастазми (у 6 из 8) и при наличии изолированных опухолевых клеток в СЛУ. Вместе с тем, мы не смогли воздержаться от выполнения данного объема оперативного вмешательства при выявлении макрометастазов в СЛУ, но в наших планах реализация в полном объeме международных рекомендаций по биопсии СЛУ.
Заключение
Таким образом, биопсия СЛУ является эффективной методикой, которая позволяет уменьшить объем оперативного вмешательства на регионарных лимфоузлах у больных ранним РМЖ, соответственно существенно улучшить качество жизни этих пациентов при высоком локо-регионарном контроле.
