Антиоксидантная система и процессы липопероксидации у женщин с нарушениями сна в постменопаузе

Колесникова Л.И., Мадаева И.М., Семенова Н.В., Солодова Е.И., Даренская М.А.

ФГБНУ Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека, Иркутск
Цель исследования. Изучение процессов перекисного окисления липидов (липопероксидации) (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты (АОЗ) у женщин с нарушениями сна в постменопаузе.
Материал и методы. Обследованы 57 женщин постменопаузального периода без нарушений сна (n=23) и с нарушениями сна (n=34). Последняя группа была разделена на две подгруппы: пациентки с инсомническими расстройствами (n=18) и пациентки с инсомнией и храпом (n=16). В работе использованы спектрофотометрические методы исследования системы ПОЛ-АОЗ. Межгрупповые различия оценены непараметрическим критерием.
Результаты. У пациенток с инсомническими расстройствами повышено содержание субстратов и первичных продуктов ПОЛ, в то время как в группе женщин с инсомнией и храпом выше уровень субстратов и ТБК-активных продуктов ПОЛ по сравнению с контрольной группой. Коэффициент окислительного стресса у пациенток с инсомнией в 3,2 раза превышает контрольное значение, а в группе женщин с инсомнией и храпом – в 4,7 раза.
Заключение. Полученные результаты свидетельствует о развитии выраженного окислительного стресса у пациенток с нарушениями сна в постменопаузе.

Ключевые слова

липопероксидация
антиоксидантная защита
нарушения сна
постменопауза

Одним из критических периодов жизни женщины является климактерий, что связано с изменением гормональных взаимоотношений в организме при дефиците половых стероидов. У большинства женщин данного возраста имеет место климактерический синдром (КС), осложняющий физиологическое течение климактерия [1]. Одним из ведущих признаков нейровегетативных изменений у женщин во время и после наступления менопаузы являются нарушения сна, встречающиеся у 25–54% пациенток [2]. Согласно данным литературы, неполноценный сон может быть причиной развития в организме окислительного стресса, представляющего собой результат усиления свободно-радикальных процессов и снижения буферной емкости системы антиоксидантной защиты (АОЗ), являясь при этом одним из звеньев патогенеза многих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые [3], эндокринные [4], онкологические [5] и многие другие. Результатом накопления высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются глубокие изменения в метаболизме белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот и в водно-электролитном обмене, вызывающие тяжелые поражения тканей и снижающие адаптационные возможности организма [6, 7].

В настоящее время в литературе имеется ряд исследований по проблеме взаимосвязи нарушений сна с развитием окислительного стресса. При этом большинство работ о влиянии депривации сна на свободно-радикальные процессы являются экспериментальными [8–10]. Основная часть исследований на человеке посвящена ассоциации окислительного стресса с синдромом обструктивного апноэ сна [11–14] и совсем мало работ, касающихся влияния инсомнии на процессы ПОЛ [15–17]. Результаты таких исследований представляются актуальными и могут быть использованы для разработки рекомендаций профилактических и лечебных мероприятий с целью повышения качества жизни пациенток с КС.

Материал и методы исследования

Обследованы 57 женщин постменопаузального периода (средний возраст – 57,2±0,41 года). Критериями включения женщин в группу постменопаузы были: возраст 56–60 лет; уровень ФСГ>20 мЕд/мл, индекс ЛГ/ФСГ<1; отсутствие менструальной функции более 24 месяцев; ультразвуковые критерии (тонкий нефункциональный эндометрий, М-эхо 0,5 см или меньше, отсутствие фолликулярного аппарата яичников). Анкетирование женщин было проведено с помощью специальных опросников: специализированный опросник сна (Стэнфордский центр изучения сна, США), тест для оценки субъективной тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index, ISI), анкета для скрининга апноэ во время сна для количественной оценки риска наличия синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), шкала оценки дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleeppiness Scale, ESS) для количественной оценки степени дневной сонливости. Для количественной оценки выраженности КС использовали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) Куппермана (1959) в модификации Е.В. Уваровой (1983).

По результатам анкетирования были сформированы две группы: основная – с нарушениями сна (n=34, средний возраст – 57,51±0,52 года, индекс массы тела 28,0±2,35 кг/м2) и контроль –без нарушений сна (n=23, средний возраст – 56,96±0,54 года, индекс массы тела 34,15±1,5 кг/м2).

Основная группа была разделена на две подгруппы: пациентки с инсомнией (n=18, индекс массы тела 26,37±2,68 кг/м2) и пациентки с инсомнией и храпом (n=16, индекс массы тела 31,74±3,89 кг/м2).

Дополнительными критериями для отбора женщин в основную группу были: жалобы на нарушение сна в течение 6 и более месяцев, повторяющиеся не менее 4 и более ночей в неделю, в виде затрудненного засыпания (более 20 минут от момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2–3 эпизодов за ночь). Критерии исключения пациенток были: применение заместительной гормональной терапии; декомпенсированные психические, неврологические, сердечно-сосудистые, эндокринные заболевания; обострение хронических заболеваний; наличие хронических нарушений сна в анамнезе; применение гипнотиков в течение последних двух недель; хирургическая менопауза; работа по сменам. Исследования на пациентках выполнены с информированного согласия испытуемых и соответствуют этическим нормам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, 2000 ред.).

Интенсивность процесса ПОЛ и АОЗ оценивали по содержанию их отдельных компонентов в сыворотке крови и гемолизате. Содержание субстра­тов и продуктов ПОЛ-соединений с сопряженными двойными связями (Дв.св.), диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов и сопря­женных триенов (КД и СТ) определяли спектрофотометрическим методом В.Б. Гаврилова, М.И. Мишкорудной (1983). Содержание продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активных продуктов – ТБК-АП), ПОЛ определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу В.Б. Гаврилова с соавт. (1987). Об активности системы АОЗ судили по содержанию α-токоферола и ретинола, используя метод Р.Ч. Черняускене с соавт. (1984); восстановленного и окисленного глутатионов (GSH и GSSG), используя метод P.J. Hisin, R. Hilf (1976). Измерение активности супероксиддисмутазы (СОД) проводили по динамике аутоокисления адреналина по методу H.P. Misra, I. Fridovich (1976). Измерения проводили на спектрофлюорофотометре «SHIMADZU RF-1501» (Япония).

Коэффициент окислительного стресса (КОС) рассчитывался по следующей формуле, где все показатели были разделены на две группы – в одну вошли прооксиданты, а в другой – показатели, характеризующие систему АОЗ [18]:

КОС = (ДВ.СВ.i/ДВ,СВ.n)*(ДКi/ДКn)*(КД-СТi/КД-СТn)*(ТБК-АПi/ТБК-АПn)
(СОДi/СОДn)*(GSHi/GSHn)*(Аi/An)*(Еi/En),

где i – показатели обследуемого пациента, n – среднегрупповые показатели контрольной группы.

Для анализа полученных данных использовали статистический пакет – Statistica 6.1, Stat-Soft Inc, США (правообладатель лицензии – ФГБНУ НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека). При анализе межгрупповых различий для независимых выборок использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. Критический уровень значимости принимался за 5% (0,05).

Результаты исследования и обсуждение

При детальном анализе данных анкетирования женщин основной группы 11 женщин указывали на трудности засыпания, 10 женщин – на трудности утренних пробуждений. Частые ночные пробуждения отмечены у 19 женщин. Более того, 16 женщин основной группы предъявляли жалобы на храп и остановки дыхания во время сна – апноэ (со слов окружающих), то есть набирали 4 балла и более по анкете для первичной диагностики СОАС (рисунок).

При анализе данных анкетирования по шкале оценки дневной сонливости Epworth выявлено, что суммарный балл у пациенток с инсомническими расстройствами составил 24,8±0,31, а в группе женщин с инсомнией и храпом – 19,93±0,78, что в обоих случаях соответствует выраженным нарушениям сна.

При оценке тяжести КС у обследуемых женщин на основании ММИ было выявлено, что у женщин контрольной группы слабая и средняя степень выраженности климактерических расстройств отмечалась в равных долях. У женщин с нарушениями сна в обеих подгруппах чаще диагностировали среднюю степень тяжести КС. Более того, у 3 женщин из подгруппы с инсомнией и храпом был диагностирован КС тяжелой степени тяжести (табл. 1).

Результаты исследований, характеризующие процессы ПОЛ-АОЗ у женщин исследуемых групп, представлены в табл. 2. В подгруппе пациенток с инсомническими расстройствами отмечено повышение субстратного обеспечения процессов ПОЛ в 1,5 раза (р<0,05), а также первичных продуктов ПОЛ – ДК в 1,7 раза (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. В подгруппе пациенток с инсомническими расстройствами и храпом отмечено повышение субстратного обеспечения процессов ПОЛ в 1,5 раза (р<0,05) и высокотоксичных ТБК-АП в 1,4 раза (р<0,05) по сравнению с контролем. При оценке показателей системы АОЗ отмечено, что данные значения в обеих подгруппах находятся на контрольном уровне (табл. 2).

Следующим этапом нашего исследования стал расчет КОС с целью индивидуальной оценки окислительного стресса у женщин в исследуемых группах. Полученное значение сравнивалось с контролем, принятым за единицу. Значение КОС>1 рассматривалось как нарастание степени окислительного стресса. Чем больше величина КОС, тем более интенсивны процессы ПОЛ и менее эффективна система АОЗ у обследуемого пациента. Данная формула разработана строго для индивидуальной оценки состояния системы ПОЛ-АОЗ у конкретного пациента и позволяет оценить изменения, происходящие в его организме на каждом этапе процесса ПОЛ.

У большинства пациенток обеих подгрупп с нарушениями сна (76% случаев в подгруппе с инсомнией и 84% случаев в подгруппе с инсомнией и храпом) значения пораскиданного звена были выше 1, а значения системы АОЗ меньше 1, что свидетельствует об активации пораскиданного и истощении антиоксидантного звеньев у пациенток с нарушениями сна. В 11% случаев в подгруппе с инсомнией и в 5% случаев в подгруппе с инсомнией и храпом значения КОС соответствовали контролю, а у 13% пациенток с инсомнией и 11% пациенток с инсомнией и храпом значение КОС было меньше 1 в связи с повышенной активностью системы АОЗ. Среднее значение величины КОС в подгруппе женщин с инсомнией составило 3,2, в подгруппе женщин с инсомнией и храпом – 4,7.

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют развитие выраженного окислительного стресса у женщин постменопаузального периода с нарушениями сна.

В настоящее время менопауза рассматривается как фактор риска развития окислительного стресса, что связывают с гипоэстрогенией, приводящей к атерогенным нарушениям в сыворотке крови и как следствие этого, интенсификации процессов ПОЛ [19, 20]. Проведенными к настоящему времени исследованиями показано, что окислительный стресс обладает патогенетический значимостью в развитии нарушений и угасания репродуктивной функции женщины и более выражен у женщин в постменопаузе, чем в перименопаузальном периоде [21, 22]. При физиологическом течении климакса активность ПОЛ находится в пределах возрастной нормы благодаря тому, что процессы ПОЛ и система АОЗ уравновешены между собой. При патологическом течении климактерий наблюдается значительная активация процессов ПОЛ, являющаяся результатом, с одной стороны, повышения истинного уровня продуктов ПОЛ, а с другой – снижения общей антиоксидантной активности.

Согласно теории E. Reimund (1994), свободные радикалы, аккумулирующие в организме во время бодрствования, инактивируются во время сна. В связи с этим инсомния, являющаяся одним из наиболее распространенных нарушений у женщин в климактерий, приводит к накоплению свободных радикалов в организме [23]. Так, результаты исследований M. Gulec и сова. (2012) показали, что у пациентов с инсомнией снижена активность глутатионпероксидазы и повышены уровни конечных продуктов ПОЛ [16]. Увеличение уровня ТБК-активных продуктов у пациенток с инсомнией в постменопаузе показано и в работе D.E. Hachul и сова. (2006) [15]. B. Liang и сова. (2013) в своем исследовании показали снижение общего антиоксидантного статуса и повышение оксидантного звена и коэффициента окислительного стресса, что по их предположению может быть связано со снижением активности антиоксидантного фермента – порассказаны [17]. В отличие от нашей работы, их исследуемые группы не были разделены по гнетенному признаку, хотя в литературе есть данные, свидетельствующие о гендерных различиях в процессах ПОЛ и активности системы АОЗ [24].

Развитие окислительного стресса у женщин с нарушениями сна в постменопаузе может быть связано и со снижением уровня мелатонина в их организме, который помимо многообразия биологических регулярных эффектов, обладает и антиоксидантной активностью. Помимо прямого действия на свободные радикалы, мелатонин играет важную роль в активации ферментов системы АОЗ, таких как СОД, катализа, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и его недостаток в организме играет важную роль в развитии окислительного стресса [25].

К настоящему времени известно, что данный гормон является одним из основных регуляторов церковных биоритмов и нарушение его секреции при наступлении и развитии менопаузы у женщин приводит к изменению метаболических процессов и формированию различных заболеваний, в том числе и нарушений сна [26, 27].

Согласно литературным данным, окислительный стресс отмечается и при СОАС. Гипоксия, возникающая при данном патологическом состоянии и являющаяся стрессовом, вызывает изменения свободно-радикального гомеостаз, проявляющиеся дефицитом активных форм кислорода и активацией процессов ПОЛ [11, 27, 28], что может играть определенную роль в развитии окислительного стресса в подгруппе пациенток с инсомнией и храпом.

Заключение

По результатам нашего исследования, у женщин постменопаузального периода нарушения сна чаще представлены интрасомническими расстройствами (частые ночные пробуждения, жалобы на храп) и связаны с развитием окислительного стресса, о чем свидетельствует величина интегрального показателя сбалансированности системы ПОЛ-АОЗ. Факт развития окислительного стресса в данном исследовании согласуется с гипотезой E. Reimund, (1994) о защитной функции сна от окислительных повреждений [23] и является патогенетический обоснованием для включения в комплексную терапию женщин с нарушениями сна в данный период климактерий препаратов, игнорирующих активацию процессов ПОЛ.

Список литературы

  1. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Ильина Л.М., Юренева С.В., Коновалова В.Н., Балан В.Е. и др. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. Климактерий. 2009; 2: 10-29.
  2. Kalleinen N. Sleep and menopause – hormone therapy and sleep deprivation. Painosalama Oy – Turku, Finland; 2008. 78p.
  3. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н., Дугин С.Ф., Рогоза А.Н. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности на ранних стадиях гипертонической болезни. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7(6): 277.
  4. Дедов И.И., Колесникова Л.И., Бардымова Т.П., Прокофьев С.А., Иванова О.Н., Гнусна С.В. Этнические особенности сахарного диабета у народов Прибайкалья. Бюллетень СО РАМН. 2008; 28(1): 16-20.
  5. Lee W.L., Huang J.Y., Shyur L.F. Phytoagents for сancer management: regulation of nucleic acid oxidation, ROS, and related mechanisms. Oxid. Med. Cell. Longev. 2013; 2013: 925804.
  6. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА; 2008. 284с.
  7. Мамаева И.М. Формирование адаптивных и дизадаптаивных реакций метаболической системы при обструктивных нарушениях дыхания во время сна: авторе. диск. … д-ра мед. наук. Иркутск; 2009. 43с.
  8. Ramanathanl L., Hu S., Frautschy S.A., Siegel J.M. Short-term total sleep deprivation in the rat increases antioxidant responses in multiple brain regions without impairing spontaneous alternation behavior. Behav. Brain Res. 2010; 207(2): 305-9.
  9. Suer C., Dolu N., Artis A.S., Sahin L., Yilmaz A., Cetin A. The effects of long-term sleep deprivation on the long-term potentiation in the dentate gyrus and brain oxidation status in rats. Neurosci. Res. 2011; 70(1): 71-7.
  10. Thamaraiselvi K., Mathangi D.C., Subhashini A.S. Effect of increase in duration of REM sleep deprivation on lipid peroxidation. Int. J. Biol. Med. Res. 2012; 3(2): 1754-9.
  11. Baysal E., Taysi S., Aksoy N., Uyar M., Celenk E., Karatas Z.A. et al. Serum paraoxonase, arylesterase activity and oxidative status in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012; 16(6): 770-4.
  12. Kolesnikova L., Madaeva I., Semenova N., Vlasov B., Grebenkina L., Darenskaya M. Antioxidant potential of the blood in men with obstructive sleep breathing disorders. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 154(6): 731-3.
  13. Franco C.M., Lima A.M., Ataide L. Jr., Lins O.G., Castro C.M., Bezerra A.A. et al. Obstructive sleep apnea severity correlates with cellular and plasma oxidative stress parameters and affective symptoms. J. Mol. Neurosci. 2012; 47(2): 300-10.
  14. Simiakakis M., Kapsimalis F., Chaligiannis E., Loukides S., Sitaras N., Alchanatis M. Lack of effect of sleep apnea on oxidative stress in obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) patients. PLoS One. 2012; 7(6): e39172.
  15. Hachul D.E., Campos H., Brandao L.C., D’Almeida V., Grego B.H., Bitten-court L.R. et al. Sleep disturbances, oxidative stress and cardiovascular risk parameters in postmenopausal women complaining of insomnia. Climacteric. 2006; 9(4): 312-9.
  16. Gulec M., Ozkol H., Selvi Y., Tuluce Y., Aydin A., Besiroglu L. et al. Oxidative stress in patients with primary insomnia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Rsychiatry. 2012; 37(2): 247-51.
  17. Liang B., Li Y.-H., Kong H. Serum paraoxonase, aryl esterase activities and oxidative status in patients with insomnia. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17(18): 2517-22.
  18. Колесникова Л.И., Гребенкина Л.А., Олифиренко В.П., Осипова Е.В., Долгих М.И., Курашова Н.А. и др. Программа для расчета коэффициента окислительного стресса на основе параметров системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты в крови. Патент № 2011617323 от 21.09.2011.
  19. Sanchez-Rodriguez M.A., Zacarias-Flores M., Arronte-Rosales A., Correa-Muno E., Mendoza-Nunez V.M. Menopause as risk factor for oxidative stress. Menopause. 2012; 19(3): 361-7.
  20. Mendoza C.C., Zamarripa C.A.J. Menopause induces oxidative stress. Available at: http://dx.doi.org/10.5772/52082
  21. Подгорнова Н.А., Гречканев Г.О. Показатели перекидного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты как прогностический критерий тяжести течения климактерического синдрома. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 2: 13-5.
  22. Ogunro P.S., Bolarinde A.A., Owa O.O., Salawu A.A., Oshodi A.A. Antioxidant status and reproductive hormones in women during reproductive, perimenopausal and postmenopausal phase of life. Afr. J. Med. Med. Sci. 2014; 43(1): 49-57.
  23. Reimund E. The free radical flux theory of sleep. Med. Hypotheses. 1994; 43(4): 231-3.
  24. Mendoza-Nunez V.M., Beristain-Perez A., Perez-Vera S.P., Altamirano-Lozano M.A. Age-related sex differences in glutathione peroxidase and oxidative DNA damage in a healthy Mexican population. J. Womens Health. 2010; 19(5): 919-26.
  25. Tan D.X., Manchester L.C., Terron M.P., Flores L.J., Reiter R.J. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J. Pineal Res. 2007; 42(1): 28-42.
  26. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб.; 2008. 44с.
  27. Колесникова Л.И., Мамаева И.М., Семенова Н.В., Сутулина Л.В., Берлина О.Н., Шолохов Л.Ф., Холодова Е.И. Патогенетическая роль мелатонина при нарушениях сна у женщин климактерического периода. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;156(7): 117-9.
  28. Мамаева И.М., Колесникова Л.И., Петрова В.А., Шевырталова О.Н., Шолохов Л.Ф. Изменения процессов перекидного окисления липидов и системы антиокислительный защиты у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009; 3: 24-7.

Об авторах / Для корреспонденции

Колесникова Любовь Ильинична, д.м.н., член.-корр. РАН, профессор, директор ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ.
Адрес: 664003, Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. E-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Мадаева Ирина Михайловна, д.м.н., руководитель сомнологического центра ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ.
Адрес: 664003, Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. E-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Семенова Наталья Викторовна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории патофизиологии репродукции ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ.
Адрес: 664003, Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. Телефон: 8 (395) 220-76-36, 8 (395) 20-73-67, 8 (902) 767-67-44. E-mail: natkor_84@mail.ru
Солодова Елена Игоревна, акушер-гинеколог клиники ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ. Адрес: 664003, Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. E-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Даренская Марина Александровна, д.б.н., в.н.с. лаборатории патофизиологии репродукции ФГБНУ НЦ ПЗСЧ.
Адрес: 664003, Россия, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16. E-mail: iphr@sbamsr.irk.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.