Последнюю треть жизни большинство женщин проводят в менопаузе, испытывая при этом множество симптомов и состояний, связанных с изменениями уровня половых гормонов и старением. Процесс старения репродуктивной системы, приводящий в итоге к потере фертильности, начинается примерно в возрасте 37 лет и клинически манифестирует за несколько лет до наступления менопаузы в период менопаузального перехода, который характеризуется вариабельностью менструального цикла, а также приливами жара и ночной потливостью, которые испытывают от 50 до 70% женщин. Постепенное истощение фолликулярного аппарата яичников и угнетение выработки половых гормонов в период менопаузального перехода также приводят к развитию разнообразных психосоматических симптомов, включая утомляемость, вялость, нарушения сна и настроения (повышенная раздражительность, депрессия), головную боль, боли в суставах и мышцах, повышение массы тела, сердцебиения, нарушения мочеиспускания, ухудшение памяти, снижение сексуального влечения и пр. Все эти симптомы не только ухудшают самочувствие, но и могут приводить к существенному снижению качества жизни женщин, вынуждая их обращаться за медицинской помощью [1–4].
Климактерический синдром, развивающийся после наступления менопаузы и продолжающийся у ряда женщин в течение 15 лет и более, характеризуется преобладанием мочеполовых симптомов – менопаузального генитоуринарного синдрома, проявляющегося вульвовагинальной атрофией и сухостью, зудом в области наружных половых органов, диспареунией, а также симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей [5]. Кроме того, возникают или ухудшаются симптомы со стороны кожи и ее придатков (сухость кожи и волос, выпадение волос, морщины, ломкость ногтей), повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсулинорезистентности, остеопороза и болезни Альцгеймера [2–4]. Данные патологии не только ухудшают качество жизни женщин, но и способствуют уменьшению ее продолжительности.
Все это диктует необходимость проведения лечения, направленного как на коррекцию ранних вазомоторных и психоэмоциональных симптомов периода менопаузального перехода, так и на предупреждение поздних осложнений климактерического периода. Поскольку в основе патологических состояний, развивающихся во время менопаузального перехода и менопаузы, лежит дефицит половых гормонов, в качестве золотого стандарта их лечения рассматривается менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Несмотря на эффективность МГТ с точки зрения коррекции вазомоторных и психосоматических симптомов, улучшения течения депрессии и генитоуринарного синдрома, снижения риска развития остеопороза и связанных с ним переломов шейки бедра и позвонков, снижения риска ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и смертности (в случае начала МГТ вскоре после менопаузы), а также снижения риска некоторых других возраст-ассоциированных заболеваний [3, 6], она не лишена и существенных недостатков. В частности, беспокойство вызывают данные о повышенной смертности женщин, прекращающих прием эстрогенов, а также о повышенном риске остеопоротических переломов при резкой отмене МГТ [6]. Серьезные опасения вызывает риск венозного тромбоза и рака матки [6]. Кроме того, неизвестным остается оптимальный режим МГТ и продолжительность ее применения [6]. В силу этих опасений, а также других причин многие женщины отказываются от МГТ, что обусловливает необходимость поиска альтернативных методов лечения менопаузальных симптомов [7, 8].
В последние два десятилетия пристальное внимание исследователей привлекают фитоэстрогены – нестероидные вещества растительного происхождения класса полифенольных соединений, сходные по строению с эндогенными эстрогенами. Наиболее хорошо изученными в клинических исследованиях являются изофлавоны сои – генистеин и даидзин, имеющие сходную структуру и свойства с эстрадиолом и эстроном.
Фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, вызывая в зависимости от рецепторной характеристики и эстрогенной насыщенности ткани эстрогенный или слабый антиэстрогенный эффект [9, 10]. При избыточном содержании эстрогенов, конкурируя с эстрадиолом за связь с рецепторами, они оказывают более слабое по сравнению с естественным гормоном действие и тем самым снижают неблагоприятные пролиферативные эффекты последнего, что подтверждается результатами экспериментальных исследований [11]. В случае дефицита эндогенных эстрогенов изофлавоны оказывают эстрогенный эффект, не препятствуя при этом связыванию с рецепторами небольших количеств эстрадиола.
Кроме того, сродство изофлавонов к различным типам рецепторов эстрогенов (РЭ) отличается от такового естественных гормонов. Так, генистеин обладает крайне низким сродством к РЭ типа альфа (РЭα), поэтому его взаимодействие с данным типом рецепторов практически не имеет клинического значения, в то время как его аффинность к РЭ типа бета (РЭβ) сопоставима с таковой эстрона [10]. При этом изофлавоны не метаболизируются с образованием эстрадиола или 16α-гидроксиэстрона, что в сочетании с низким сродством к РЭα объясняет их низкий пролиферативный потенциал и безопасность в отношении гиперплазии гормонозависимых тканей. В частности, результаты проспективного обсервационного исследования продемонстрировали отсутствие негативного влияния изофлавонов на эндометрий в течение 3 лет применения [12]. Более того, предполагают, что изофлавоны могут оказывать даже протективный эффект в отношении злокачественной клеточной пролиферации эндометрия и тканей молочной железы [13].
Изофлавоны оказывают множественные положительные эффекты на организм. Их применение сопровождается улучшением обмена коллагена и, как следствие, позитивными изменениями состояния кожи [14] и костей [15]. Описаны профилактические свойства изофлавонов в отношении рака толстого кишечника, яичников, молочной железы [16–18]. Результаты исследований, показавших, что диета с высоким содержанием фитоэстрогенов снижает риск развития ишемической болезни сердца [19], положены в основу клинических рекомендаций некоторых стран (например, США, Канады и Великобритании), которые рассматривают соевый белок в качестве продукта, позволяющего уменьшить сердечно-сосудистый риск [20]. При этом, согласно результатам двойного слепого исследования с участием 200 женщин с ранней менопаузой, основным компонентом соевого белка, позволяющим снизить сердечно-сосудистый риск, являются именно изофлавоны [21].
Благоприятный эффект фитоэстрогенов на сердечно-сосудистую систему может быть обусловлен влиянием на различные структуры и процессы, включая эндотелий, гладкую мускулатуру и внеклеточный матрикс сосудов, углеводный и липидный обмен, факторы внутрисосудистого воспаления [22]. Предполагают, что посредством влияния на функцию эндотелия изофлавоны могут замедлять прогрессирование субклинического атеросклероза [10]. Соевый белок может непосредственно снижать концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, а соевые бобы являются источником незаменимых жирных кислот, линолевой кислоты омега-6 и альфа-линоленовой жирной кислоты омега-3, что также способствует благоприятному влиянию продуктов сои на сердечно-сосудистую систему [10].
Результаты многочисленных клинических исследований и метаанализов предоставляют веские доказательства эффективности изофлавонов, по крайней мере в отношении некоторых патологий, ассоциированных с менопаузальным переходом [23, 24]. В целом применение БАД, содержащих фитоэстрогены, приводило к уменьшению как числа, так и выраженности различных симптомов, включая приливы жара, ночную потливость, нарушения сна и головные боли, хотя результаты, полученные в различных исследованиях, гетерогенны [25]. Например, статистическая разница с плацебо в отношении приливов жара была достигнута далеко не во всех исследованиях фитоэстрогенов.
Неоднозначность результатов различных исследований может быть связана с рядом факторов как со стороны их участников, так и изучаемых биодобавок. Благоприятные эффекты изофлавонов были преимущественно продемонстрированы у участниц с климактерическим синдромом умеренной выраженности (7–10 приливов жара в сутки), что, по-видимому, связано со сложностями оценки исходов у пациенток с легким и тяжелым климактерическим синдромом. В первом случае оценить степень редукции симптомов на фоне терапии мешает отсутствие существенных жалоб при включении в исследование, во втором – умеренное снижение числа приливов не приводит к выраженному облегчению состояния в связи с тяжестью синдрома [23].
Кроме того, в исследованиях изучались БАД, содержащие разные количества изофлавонов, а достоверный благоприятный эффект наблюдался только в случае, когда их суточная доза составляла не менее 50 мг [25]. Также в сравнительных исследованиях с плацебо или с лекарственными средствами, применяемыми для МГТ, была доказана различная эффективность разных типов фитоэстрогенов. Наибольшей эффективностью, согласно обобщенным результатам этих исследований, обладают изофлавоны сои, содержащие достаточное количество генистеина, что подтверждается результатами метаанализа [25]. Данный метаанализ показал, что прием соевых изофлавонов в течение 6 недель – 12 месяцев в медианной суточной дозе 54 мг приводит с высокой степенью достоверности (p<0,00001) к снижению частоты приливов жара на 20,6% и тяжести приливов на 26,2%. Минимально эффективной оказалась суточная доза генистеина 18,8 мг [25].
Генистеин также является ингибитором тирозинкиназы и способствует нормализации секреции инсулина в поджелудочной железе, что предполагает его профилактический эффект в отношении метаболического синдрома [26]. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования (РКИ), включившего 120 женщин с менопаузальным метаболическим синдромом, длительный (в течение 12 месяцев) прием генистеина приводил к существенной редукции уровней глюкозы и инсулина натощак, а также индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, который снизился от исходного значения 4,5 до 2,7 (р<0,01), при отсутствии изменений этих показателей в группе плацебо [27]. Кроме того, генистеин также приводил к повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) от 46,4 до 56,8 мг/дл и адипонектина (p<0,01), снижению уровня общего холестерина от 108,8 до 78,7 мг/дл, триглицеридов, висфатина и гомоцистеина (от 14,3 до 11,7 мкмоль/л) при сохранении исходных величин в группе плацебо [27]. Достоверное (p<0,001) по сравнению с плацебо снижение уровней триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также повышение уровня ЛПВП при приеме изофлавонов сои было показано и в другом РКИ с участием женщин в постменопаузе [28]. Следует отметить, что редукция содержания холестерина наблюдается при использовании изофлавонов в дозе 30–40 мг, поэтому в связи с невозможностью определения точной дозы фитоэстрогенов в соевых бобах предпочтение рекомендуется отдавать БАД с их известным содержанием.
Результаты исследований, изучавших влияние изофлавонов на костную массу у женщин в постменопаузе, неоднозначны, однако в некоторых исследованиях показано, что соевый белок, содержащий изофлавоны, может оказывать благоприятный эффект на здоровье костей, сходный с антирезорбтивными средствами, но менее выраженный [29]. Снижение под влиянием изофлавонов потери минеральной плотности костной ткани было показано и в недавно опубликованном большом систематическом обзоре клинических исследований [30]. Этот обзор также подтвердил снижение частоты и выраженности приливов жара при применении изофлавонов, их благоприятное влияние на систолическое артериальное давление во время ранней менопаузы и улучшение гликемического контроля in vitro. Убедительных данных об эффективности изофлавонов в отношении урогенитальных симптомов и когнитивных функций в данном обзоре получить не удалось.
Механизм действия фитоэстрогенов на приливы жара до конца не ясен, но считают, что он опосредован через РЭβ гипоталамуса и лимбико-ретикулярного комплекса [31]. Облегчение психосоматических симптомов климактерического синдрома при применении фитоэстрогенов связывают с нормализацией артериального давления и сердечного ритма, а также с небольшим седативным эффектом, в том числе способствующим улучшению качества сна [10].
Важно, что наряду с эффективностью доказана и безопасность фитоэстрогенов. Как указывалось выше, клинические испытания продемонстрировали отсутствие негативного влияния изофлавонов сои на эндометрий в течение трехлетнего применения. Долгое время обсуждался вопрос о возможном негативном влиянии фитоэстрогенов на печень, но это опасение не нашло подтверждения в экспериментальных исследованиях. У животных с печеночным холестазом и фиброзом генистеин оказывал положительное влияние на функцию гепатоцитов и снижал уровни биохимических маркеров повреждения печени, а также улучшал структуру тканей, не снижая содержание коллагена [32–34]. Исходя из полученных результатов, можно предположить потенциальную пользу изофлавонов сои для печени и возможность их использования для улучшения метаболических показателей и предотвращения фибротических процессов в ней [2].
Несмотря на ряд ограничений клинических исследований изофлавонов, включающих отсутствие стандартизированных протоколов, различия в применяемых веществах, дозах и продолжительности применения, имеющиеся данные поддерживают использование изофлавонов у женщин в период менопаузального перехода и постменопаузы в связи с их пользой для здоровья в целом и благоприятным профилем безопасности [30]. Международное общество по изучению менопаузы (International Menopause Society, IMS) декларировало первый уровень доказательности эффективности изофлавонов сои в качестве средств альтернативной терапии, а согласно консенсусу 2015 г., они рассматриваются в качестве препаратов первой линии для купирования менопаузальных симптомов [35].
Изофлавоны сои часто комбинируются с другими доказанно полезными субстанциями. Сходные с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) механизмы воздействия на симптомы климакса свойственны β-аланину – непротеиногенной аминокислоте, агонисту глициновых рецепторов центральной нервной системы (ЦНС). β-Аланин угнетает выброс гистамина и брадикинина из тучных клеток, что предупреждает расширение сосудов, приводящее к приливам жара. Он также имеет другие механизмы действия – оказывает непосредственное влияние на центр терморегуляции и участвует в синтезе пантотеновой кислоты. Низкий уровень пантотеновой кислоты нарушает синтез ацилкоэнзима А, необходимого компонента цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), осуществляющего продукцию основного субстрата энергетического метаболизма – аденозинтрифосфата. Таким образом, поддержание уровня пантотеновой кислоты с помощью β-аланина способствует стабилизации энергетического метаболизма и увеличению адаптационных резервов, что у женщин с климактерическим синдромом сопровождается уменьшением вазомоторных и психосоматических симптомов. Согласно результатам двойных слепых РКИ, β-аланин вызывает снижение частоты и тяжести приливов у 70% женщин по сравнению с 33% в группе плацебо [36].
Поддержка серотонинергических структур, дисфункция которых является одной из причин приливов жара и основой нарушений настроения у женщин в пери- и постменопаузе, возможна с помощью аминокислоты 5-гидрокситриптофана, известной как промежуточный продукт синтеза серотонина в организме человека [37]. Активируя синтез эндорфинов и являясь мягким антидепрессантом, 5-гидрокситриптофан повышает устойчивость к стрессам и улучшает восприятие окружающей действительности. Серотонинергические эффекты 5-гидрокситриптофана стали основой для применения аминокислоты не только в психиатрической практике, но и в гинекологии с целью облегчения приливов жара [38].
Для реализации действия 5-гидрокситриптофана на антиноцицептивную систему и другие структуры ЦНС необходимы витамины группы В. Помимо своего посреднического действия, эти биологически активные вещества играют важную роль в стабилизации нейрональных процессов и обеспечении нормального метаболизма. Уже упомянутая пантотеновая кислота необходима для энергетического обеспечения ЦНС. Недостаток фолатов, витаминов В12 и В6, особенно при наличии генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла, может привести к накоплению гомоцистеина [39]. Главными факторами здесь выступают недостаток метилентетрагидрофолатредуктазы в результате низкого фолатного статуса или генетически детерминированного снижения активности фермента, недостаточное метилирование из-за дефицита цианокобаламина, недостаточное транссульфирование из-за снижения активности цистатионин-β-синтазы, чаще возникающего по причине дефицита пиридоксина [40].
Содержание в крови гомоцистеина более 8–10 мкмоль/л признается независимым фактором риска ССЗ, цереброваскулярных заболеваний и дегенеративных процессов в ЦНС. Эффекты гипергомоцистеинемии реализуются прямо, путем токсического влияния на клетки, и опосредованно, через дисфункцию эндотелия [41]. В условиях избытка гомоцистеина в эндотелии нарушается синтез одного из важнейших вазоактивных веществ, оксида азота (NO), обладающего свойствами вазодилатации, торможения пролиферации гладкомышечных клеток, снижения агрегации тромбоцитов. Продукция NO происходит при участии NO-синтазы (eNOS), экспрессия которой при гипергомоцистеинемии подменяется экспрессией индуцируемой изоформы NOS (iNOS), связанной с генерацией супероксида кислорода вместо NO и ограничением доступности последнего для эндотелия [42]. Cупероксид кислорода оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий, что снижает способность тромбомодулина связывать тромбин и активировать с помощью данного комплекса антикоагулянты протеин С и протеин S. В клетках эндотелия повышается продукция тканевого тромбопластина, в сосудистой стенке снижается синтез простациклина и усиливается рост артериальных клеток. Редукция синтеза простациклина вызывает нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов [43]. В результате развиваются микротромбообразование и нарушения микроциркуляции.
В патогенезе атеросклероза гипергомоцистеинемия рассматривается в контексте окислительного стресса, который может поддерживать недостаточное поступление в организм экзогенных антиоксидантов – аскорбиновой кислоты и токоферола [44]. Гомоцистеин ведет к окислению ЛПНП и образованию мелких плотных частиц, склонных к агрегации, которые поглощаются макрофагами с образованием пенистых клеток, попадающих с током крови в различные органы и ткани. Это приводит к расстройствам микроциркуляции и еще большему повреждению эндотелия сосудистой стенки, способствует отложению в ней холестерина и липидов, пропитыванию белками, нарушению проницаемости и тромбогенезу [44].
Повышенный уровень гомоцистеина приводит к стеноокклюзирующим поражениям магистральных артерий, тромбозу глубоких вен и микроангиопатиям с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений [41]. Риск ССЗ при повышенном уровне гомоцистеина в среднем повышается в 3 раза и наиболее высок у лиц с коронарной болезнью сердца, заболеваниями почек и у пациентов с сахарным диабетом [41].
Прямое токсическое действие гомоцистеина на костную и соединительную ткань, связанное с дисрегуляцией образования коллагена, объясняет общность факторов риска ССЗ и остеопороза [45].
Ранее всего избыток гомоцистеина формируется в нервной системе, не обладающей альтернативным, независимым от витамина В12, путем метилирования с донорством бетаина. Гомоцистеин и его метаболит гомоцистеиновая кислота взаимодействуют с рецептором глутамата, селективно связывающим N-метил-D-аспартат (NMDA), и приводят к его гиперактивации, нейровоспалению и гибели нейронов [46]. Избыток гомоцистеина вызывает также нарушение катехоламинергической регуляции, в частности, вследствие ингибирования активности катехол-О-метилтрансферазы и накопления норадреналина. Этот феномен объясняет прямую корреляцию между гипергомоцистеинемией и патологическими менопаузальными симптомами у женщин [46].
Недостаточное обеспечение синтеза нейротрансмиттеров вместе с прямыми токсическими эффектами гомоцистеина приводит к повышению риска развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, риск которой двукратно повышается при уровне гомоцистеина более 14 мкмоль/л [47]. С гипергомоцистеинемией ассоциированы также заболевания нервной системы несосудистого происхождения: эпилепсия, психотические расстройства, деменция несосудистого генеза, зрительные нарушения.
Фитоэстрогены, преимущественно генистеин, могут быть полезными с позиций коррекции эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергомоцистеинемией, но окончательных выводов в этой связи пока не сделано [48]. Поэтому до настоящего времени главной стратегией контроля токсических эффектов гомоцистеина остается дотация витаминов группы В. Добавление природных антиоксидантов витаминов С и Е помогает стабилизировать усвоение и обмен В-витаминов, а также играет самостоятельную роль в предохранении от окислительного стресса.
Среди комплексных средств с фитоэстрогенами представляет интерес БАД «Менсе», в состав которой входят изофлавоны сои, 5-гидрокситриптофан, β-аланин и витамины С, Е, В (пантотеновая кислота, пиридоксин, фолиевая кислота, цианокобаламин). Действие компонентов «Менсе» обосновывает эффективность комплексного средства в облегчении или предупреждении основных проявлений климактерического синдрома, в том числе приливов жара [36, 49], расстройств сна и нарушений настроения [38]. БАД «Менсе» принимается 1–2 раза в день курсом до 3 месяцев; по рекомендации врача длительность курса можно увеличить. Использование БАД «Менсе» в практической гинекологии для улучшения качества жизни женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы можно рассматривать как одно из средств долговременной стратегии поддержания здоровья женщин в процессе репродуктивного старения.
Заключение
Приведенные данные позволяют обосновать использование комплексов с фитоэстрогенами для коррекции умеренно выраженных вазомоторных симптомов и психосоматических нарушений.
