Функциональная гипоталамическая аменорея: этиология и патогенез, роль генетических факторов
Ермакова Д.М., Рахмонова Ф.С., Долгушина Н.В.
Функциональная гипоталамическая аменорея – заболевание пациенток репродуктивного возраста, являющееся проявлением нарушения активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Основные этиологические факторы, приводящие к манифестации функциональной гипоталамической аменореи, широко описаны, однако их устранение не всегда приводит к восстановлению самостоятельного ритма менструаций. Именно это обосновывает необходимость поиска дополнительных механизмов, обуславливающих длительность течения заболевания и отсутствие клинической эффективности стандартных терапевтических стратегий.
Все больше данных свидетельствуют о значительном вкладе генетических факторов в развитие и течение функциональной гипоталамической аменореи. Полагают, что полиморфизмы генов, вовлеченных в регуляцию энергетического метаболизма, реакции на стресс и гормонального гомеостаза, могут модифицировать чувствительность гипоталамических нейронов к внешним стрессорам и видоизменять индивидуальную реакцию на них.
При подготовке данного обзора была проанализирована литература по обозначенной теме, представленная в базах данных PubMed и eLibrary. Проведен поиск статей за период с 2014 по 2025 гг., ключевые слова: «functional hypothalamic amenorrhea», «hypogonadotropic hypogonadism», «stress», «disordered eating», «excessive exercise», «функциональная гипоталамическая аменорея», «гипогонадотропный гипогонадизм», «стресс», «расстройства приема пищи», «избыточная физическая нагрузка».
Заключение: Углубленное изучение генетических механизмов функциональной гипоталамической аменореи может помочь расширить понимание ее патогенеза, подтвердить многофакторную природу заболевания и открыть возможности для разработки персонализированных подходов к терапии, прогнозированию течения заболевания, способствовать раннему выявлению групп риска.
Вклад авторов: Ермакова Д.М. – обоснование концепции исследования, сбор, анализ и систематизация данных литературы, подготовка и редактирование текста статьи; Рахмонова Ф.С. – сбор и анализ данных литературы, написание текста статьи; Долгушина Н.В. – формирование концепции и дизайна исследования, научное консультирование, критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательного варианта статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Ермакова Д.М., Рахмонова Ф.С., Долгушина Н.В. Функциональная
гипоталамическая аменорея: этиология и патогенез, роль генетических факторов.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 53-61
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.284
Ключевые слова
Список литературы
- Roberts R.E., Farahani L., Webber L., Jayasena C. Current understanding of hypothalamic amenorrhoea. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2020; 11: 2042018820945854. https://dx.doi.org/10.1177/2042018820945854
- Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea: a committee opinion. Fertil. Steril. 2024; 122(1): 52-61. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.02.001
- Morrison A.E., Fleming S., Levy M.J. A review of the pathophysiology of functional hypothalamic amenorrhoea in women subject to psychological stress, disordered eating, excessive exercise or a combination of these factors. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2021; 95(2): 229-38. https://dx.doi.org/10.1111/cen.14399
- Walsh B.T., Hagan K.E., Lockwood C. A systematic review comparing atypical anorexia nervosa and anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 2023; 56(4): 798-820. https://dx.doi.org/10.1002/eat.23856
- Москвичева Ю.Б., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Чернуха Г.Е. Оценка питания, состава тела и особенности диетологического консультирования пациенток с функциональной гипоталамической аменореей. Вопросы питания. 2018; 87(1): 85-91.
- Бондаренко К.Р., Казанцева В.Д., Доброхотова Ю.Э. Функциональная гипоталамическая аменорея в практике клинициста: лечебно-диагностические особенности. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 149-56.
- Чернуха Г.Е., Бобров А.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Никитина Т.Е., Агамамедова И.Н. Психопатологические особенности и эндокринно-метаболический профиль пациенток с функциональной гипоталамической аменореей. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 105-12.
- Шпаков А.О., Деркач К.В. Гонадолиберин – синтез, секреция, молекулярные механизмы и мишени действия. Acta Biomed. Sci. 2019; 4(2): 9-17.
- Ryterska K., Kordek A., Załęska P. Has menstruation disappeared? Functional hypothalamic amenorrhea-What is this story about? Nutrients. 2021; 13(8): 2827. https://dx.doi.org/10.3390/nu13082827
- Moore A.M., Coolen L.M., Lehman M.N. Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy) cells as integrators of diverse internal and external cues: evidence from viral-based monosynaptic tract-tracing in mice. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14768. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-51201-0
- Stamatiades G.A., Kaiser U.B. Gonadotropin regulation by pulsatile GnRH: Signaling and gene expression. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 463: 131-41. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2017.10.015
- Męczekalski B., Niwczyk O., Battipaglia C., Troia L., Kostrzak A., Bala G. et al. Neuroendocrine disturbances in women with functional hypothalamic amenorrhea: an update and future directions. Endocrine. 2024; 84(3): 769-85. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-023-03619-w
- Boegl M., Dewailly D., Marculescu R., Steininger J., Ott J., Hager M. The LH:FSH ratio in functional hypothalamic amenorrhea: an observational study. J. Clin. Med. 2024; 13(5): 1201. https://dx.doi.org/10.3390/jcm13051201
- Pape J., Herbison A.E., Leeners B. Recovery of menses after functional hypothalamic amenorrhoea: if, when and why. Hum. Reprod. Update. 2021; 27(1): 130-53. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmaa032
- Behary P., Comninos A.N. Bone perspectives in functional hypothalamic amenorrhoea: an update and future avenues. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 923791. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.923791
- Абсатарова Ю.С., Евсеева Ю.С., Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Григорян О.Р., Михеев Р.К. Трудности дифференциальной диагностики функциональной гипоталамической аменореи и синдрома поликистозных яичников: систематический обзор. Проблемы эндокринологии. 2025; 71(1): 83-91.
- Workman C., Blalock D.V., Mehler P.S. Bone density status in a large population of patients with anorexia nervosa. Bone. 2020; 131: 115161. https://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2019.115161
- Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A., Podfigurna-Stopa A., Maciejewska-Jeske M. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. J. Endocrinol. Invest. 2014; 37(11): 1049-56. https://dx.doi.org/10.1007/s40618-014-0169-3
- Pruneti C., Guidotti S. Cognition, behavior, sexuality, and autonomic responses of women with hypothalamic amenorrhea. Brain Sci. 2022; 12(11): 1448. https://dx.doi.org/10.3390/brainsci12111448
- Бобров А.Е., Ильина Н.А. Психические расстройства у женщин, страдающих частыми формами вторичной аменореи: нозографическая структура и психологические маркеры. Российский психиатрический журнал. 2022; 5: 74-83.
- Bonazza F., Politi G., Leone D., Vegni E., Borghi L. Psychological factors in functional hypothalamic amenorrhea: a systematic review and meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 981491. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2023.981491
- Podfigurna A., Maciejewska-Jeske M., Meczekalski B., Genazzani A.D. Kisspeptin and LH pulsatility in patients with functional hypothalamic amenorrhea. Endocrine. 2020; 70(3): 635-43. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-020-02481-4
- Hofmann T., Elbelt U., Haas V., Ahnis A., Klapp B.F., Rose F. Sa1999 kisspeptin is inversely associated with exercise in patients with anorexia nervosa. Gastroenterology. 2016; 150(4): S428. https://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(16)31487-1
- Hu X., Wang Z., Wang W., Cui P., Kong C., Chen X. et al. Irisin as an agent for protecting against osteoporosis: a review of the current mechanisms and pathways. J. Adv. Res. 2024; 62: 175-86. https://dx.doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.001
- Patel A.H., Koysombat K., Pierret A., Young M., Comninos A.N., Dhillo W.S. et al. Kisspeptin in functional hypothalamic amenorrhea: pathophysiology and therapeutic potential. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2024; 1540(1): 21-46. https://dx.doi.org/10.1111/nyas.15220
- Mahdavi K., Zendehdel M., Zarei H. Decoding the role of ghrelin and its interactions with central signaling pathways in avian appetite regulation. Vet. Res. Commun. 2025; 49(2): 73. http://dx.doi.org/10.1007/s11259-025-10644-9
- Saadedine M., Berga S.L., Faubion S.S., Shufelt C.L. The silent pandemic of stress: impact on menstrual cycle and ovulation. Stress. 2025; 28(1): 2457767. https://dx.doi.org/10.1080/10253890.2025.2457767
- Perakakis N., Upadhyay J., Ghaly W., Chen J., Chrysafi P., Anastasilakis A.D. et al. Regulation of the activins-follistatins-inhibins axis by energy status: impact on reproductive function. Metabolism. 2018; 85: 240-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2018.05.003
- Gifford R.M., O'Leary T.J., Wardle S.L., Double R.L., Homer N.Z.M., Howie A.F. et al. Reproductive and metabolic adaptation to multistressor training in women. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2021; 321(2): E281-91. https://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00019.2021
- Абдулкадырова З.К., Абашова Е.И. Значение ингибина как маркера состояния репродуктивной системы. Часть 1. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68(3): 61-70.
- Young J. Does genetic susceptibility of the gonadotropic axis explain the variable impact of stressors causing functional hypothalamic amenorrhea? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(3): e1473-5. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgaa677
- Caronia L.M., Martin C., Welt C.K., Sykiotis G.P., Quinton R., Thambundit A. et al. A Genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2011; 364(3): 215-25. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0911064
- Klein D.A., Emerick J.E., Sylvester J.E., Vogt K.S. Disorders of puberty: an approach to diagnosis and management. Am. Fam. Physician. 2017; 96(9): 590-9.
- Кокорева К.Д., Чугунов И.С., Безлепкина О.Б. Врожденный изолированный гипогонадотропный гипогонадизм: клинический и молекулярно-генетический полиморфизм. Проблемы эндокринологии. 2021; 67(4): 46-56.
- Delaney A., Burkholder A.B., Lavender C.A., Plummer L., Mericq V., Merino P.M. et al. Increased burden of rare sequence variants in GnRH-associated genes in women with hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(3): e1441-52. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgaa609
- Lippincott M.F., Schafer E.C., Hindman A.A., He W., Brauner R., Delaney A. et al. Contributions of common genetic variants to constitutional delay of puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 110(1): e61-7. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgae166
- Cangiano B., Swee D.S., Quinton R., Bonomi M. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism: peculiarities and phenotype of an oligogenic disease. Hum. Genet. 2021; 140(1): 77-111. https://dx.doi.org/10.1007/s00439-020-02147-1
- Amato L.G.L., Montenegro L.R., Lerario A.M., Jorge A.A.L., Guerra Junior G., Schnoll C. et al. New genetic findings in a large cohort of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Eur. J. Endocrinol. 2019; 181(2): 103-19. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-18-0764
- Kałużna M., Budny B., Rabijewski M., Dubiel A., Trofimiuk-Müldner M., Szutkowski K. et al. Variety of genetic defects in GnRH and hypothalamic-pituitary signaling and development in normosmic patients with IHH. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1396805. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1396805
- Topaloglu A.K., Turan I. Genetic etiology of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Endocrines. 2022; 3(1): 1-15. https://dx.doi.org/10.3390/endocrines3010001
- Lippincott M.F., Xu W., Smith A.A., Miao X., Lafont A., Shennib O. et al. The p190 RhoGAPs, ARHGAP35, and ARHGAP5 are implicated in GnRH neuronal development: evidence from patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, zebrafish, and in vitro GAP activity assay. Genet. Med. 2022; 24(12): 2501-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.025
- Sun B., Stockman S., Stamou M., Plummer L., Salnikov K., Kotan D. et al. 9242 SOX11 mutations cause hypogonadotropic hypogonadism through both hypothalamic and pituitary level deficits. J. Endocr. Soc. 2024; 8(Suppl. 1): bvae163.1756. https://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvae163.1756
- Al Sayed Y., Howard S.R. Panel testing for the molecular genetic diagnosis of congenital hypogonadotropic hypogonadism – a clinical perspective. Eur. J. Hum. Genet. 2023; 31(4): 387-94. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-022-01261-0
- Gonçalves C., Bastos M., Pignatelli D., Borges T., Aragüés J.M., Fonseca F. et al. Novel FGFR1 mutations in Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence for the involvement of an alternatively spliced isoform. Fertil. Steril. 2015; 104(5): 1261-7.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.07.1142
- Barbagallo F., Bosoni D., Perone V., Cucinella L., Dealberti D., Cannarella R. et al. Gene-environment interaction in functional hypothalamic amenorrhea. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1423898. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1423898
- Zannas A.S., Wiechmann T., Gassen N.C., Binder E.B. Gene-stress-epigenetic regulation of FKBP5: clinical and translational implications. Neuropsychopharmacology. 2016; 41(1): 261-74. https://dx.doi.org/10.1038/npp.2015.235
- Lind M.J., Marraccini M.E., Sheerin C.M., Bountress K., Bacanu S.A., Amstadter A.B. et al. Association of posttraumatic stress disorder with rs2267735 in the ADCYAP1R1 gene: a meta-analysis. J. Trauma Stress. 2017; 30(4):389-98. https://dx.doi.org/10.1002/jts.22211
- Donato K., Ceccarini M.R., Dhuli K., Bonetti G., Medori M.C., Marceddu G. et al. Gene variants in eating disorders. Focus on anorexia nervosa, bulimia nervosa, and binge-eating disorder. J. Prev. Med. Hyg. 2022; 63(2 Suppl. 3): E297-305. https://dx.doi.org/10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2772
- Kang Q., Chen J., Yu Sh., Yuan A., Zhang Y., Zhang R. et al. Association of the 5-HT(2A) receptor gene promoter polymorphism-1438G/A with anorexia nervosa and psychopathological traits in the Chinese Han population: a preliminary study. Asia-Pacific Psych. 2017; 9(3): 12284. https://dx.doi.org/10.1111/appy.12284
- Yan P., Gao B., Wang S., Wang S., Li J., Song M. Association of 5-HTR2A -1438A/G polymorphism with anorexia nervosa and bulimia nervosa: a meta-analysis. Neurosci. Lett. 2021; 755: 135918. https://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2021.135918
Поступила 09.10.2025
Принята в печать 01.11.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Ермакова Дарья Михайловна, к.м.н., н.с., врач-акушер-гинеколог, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологииим. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, d_ermakova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-8558-4687
Рахмонова Фарзона Сабуровна, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, f_rakhmonova@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0000-6615-9426
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, n_dolgushina@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-1116-138X
Автор, ответственный за переписку: Дарья Михайловна Ермакова, d_ermakova@oparina4.ru



