Бесплодие неясного генеза в программах вспомогательных репродуктивных технологий: клиническое значение преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии и полноэкзомного секвенирования при нарушении раннего эмбрионального развития
Ищук М.П., Цабай П.Н., Перминова С.Г., Екимов А.Н., Ритчер О.В., Мукосей И.С.
Цель. Оценить эмбриологические и клинические результаты программ ВРТ у пар с бесплодием неясного генеза (БНГ) в зависимости от применения преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), а также определить диагностическую значимость полноэкзомного секвенирования у пар с повторной остановкой раннего эмбрионального развития.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 226 циклов ВРТ у пар с БНГ, проходивших лечение в одном центре. Группы формировали по факту применения ПГТ-А в исследуемом цикле: 122 цикла в группе без ПГТ-А и 104 цикла в группе с применением ПГТ-А. Основной анализ клинических исходов проводили на пункцию ооцитов. Кумулятивную частоту живорождения рассчитывали с учетом всех переносов эмбрионов, полученных из одной пункции ооцитов, включая последующие криопереносы. Для бинарных клинических исходов рассчитывали относительный риск с 95% доверительным интервалом. Для оценки связи применения ПГТ-А с вероятностью живорождения на пункцию ооцитов с учетом исходных различий между группами была построена многофакторная логистическая регрессионная модель с коррекцией по возрасту пациентки, числу предыдущих попыток ЭКО и уровню АМГ. В подгруппе 25 пар с повторной остановкой раннего эмбрионального развития выполнено полноэкзомное секвенирование ДНК.
Результаты. Группа ПГТ-А отличалась более старшим возрастом пациенток и большим числом предшествующих попыток ЭКО. Основные количественные эмбриологические показатели между группами статистически значимо не различались. В группе ПГТ-А было биопсировано 365 эмбрионов; доля эуплоидных эмбрионов снижалась с возрастом пациенток (p=0,006). Выполнение переноса эмбриона из исследуемого цикла отмечалось реже в группе ПГТ-А, что отражало этап эмбриологического и генетического отбора. Частота клинической беременности среди выполненных переносов была ниже в группе ПГТ-А: 51/85 (60,0%) против 91/121 (75,2%); ОР 0,80; 95% ДИ 0,65–0,98; p=0,020. Кумулятивная частота живорождения на пункцию ооцитов также была ниже в группе ПГТ-А: 38/104 (36,5%) против 68/122 (55,7%); ОР 0,66; 95% ДИ 0,49–0,88; p=0,004. В многофакторной логистической регрессионной модели применение ПГТ-А сохраняло связь со снижением шансов бинарного исхода живорождения после исследуемой пункции ооцитов, с учетом исходных различий между группами по возрасту пациентки, числу предыдущих попыток ЭКО и уровню АМГ: скорректированное ОШ 0,50; 95% ДИ 0,28–0,89; p=0,020. Увеличение возраста пациентки также было связано со снижением шансов того же бинарного исхода живорождения: скорректированное ОШ 0,91; 95% ДИ 0,84–0,99; p=0,025. В подгруппе пар с остановкой раннего эмбрионального развития полноэкзомное секвенирование выявило редкие генетические варианты, потенциально связанные с репродуктивным фенотипом, у 7/25 (28,0%) пар, включая варианты в генах TLE6, PADI6, TBPL2 у женщин, а также DNAH7, DNHD1, STK33 и дупликацию Xp22.13–p22.12 с вовлечением ADGRG2 у мужчин.
Заключение. В данной выборке применение ПГТ-А не ассоциировалось с увеличением кумулятивной частоты живорождения на пункцию ооцитов и сопровождалось более высокой частотой отсутствия переноса после эмбриологического и генетического отбора. Полученные данные подчеркивают необходимость осторожной интерпретации эффективности ПГТ-А в исследованиях с учетом исходной несопоставимости групп. Полноэкзомное секвенирование у пар с повторной остановкой раннего эмбрионального развития может быть информативным для выявления редких генетических вариантов, потенциально связанных с нарушением раннего эмбриогенеза.
Вклад авторов. Перминова С.Г. – разработка концепции и дизайна исследования; Ищук М.П. – сбор данных, написание рукописи, статистическая обработка и анализ полученных данных; Цабай П.Н. – организация и проведение молекулярно-генетических исследований, научное редактирование текста рукописи; Екимов А.Н.,
Ритчер О.В. – выполнение ПГТ-А и оценка эмбриологического материала; Мукосей И.С. – биоинформатическая обработка данных полноэкзомного секвенирования и интерпретация выявленных генетических вариантов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда № 25-65-00040.
Одобрение этического комитета. Исследование выполнено с использованием ретроспективных обезличенных данных и одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 5 от 12 ноября 2023 г.).
Генеративный искусственный интеллект. При подготовке рукописи использовался сервис DoTrace для редакционно-технического форматирования и приведения структуры рукописи в соответствие с требованиями журнала.
Согласие пациентов на публикацию. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Ищук М.П., Цабай П.Н., Перминова С.Г., Екимов А.Н., Ритчер О.В., Мукосей И.С. Бесплодие неясного генеза в программах вспомогательных репродуктивных технологий:
клиническое значение преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии и
полноэкзомного секвенирования при нарушении раннего эмбрионального развития.
Акушерство и гинекология. 2026; 9: 95-108
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2026.189
Ключевые слова
бесплодие неясного генеза
ПГТ-А
анеуплоидия
эуплоидный эмбрион
биопсия трофэктодермы
полноэкзомное секвенирование
живорождение
ВРТ
Список литературы
- World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 6th ed. Geneva: World Health Organization; 2021. 276 p.
- Romualdi D., Ata B., Bhattacharya S., Bosch E., Costello M., Gersak K. et al. Evidence-based guideline: unexplained infertility. Hum. Reprod. 2023; 38(10): 1881-90. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dead150
- Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., Dyer S., Racowsky C., de Mouzon J., Sokol R. et al. The International glossary on infertility and fertility care, 2017. Hum. Reprod. 2017; 32(9): 1786-801. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex234
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Женское бесплодие. 2024. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Female infertility. 2024 (in Russian)].
- Orvieto R. The use of preimplantation genetic testing for aneuploidy: a committee opinion. Fertil. Steril. 2024; 122(3): 421-34. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.05.166
- Gardner D.K., Schoolcraft W.B. In vitro culture of human blastocysts. In: Jansen R., Mortimer D., eds. Towards reproductive certainty: fertility and genetics Beyond 1999. Carnforth: Parthenon Publishing; 1999: 378-88.
- Rubio C., Bellver J., Rodrigo L., Castillón G., Guillén A., Vidal C. et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic diagnosis for aneuploidies in advanced maternal age: a randomized, controlled study. Fertility and Sterility. 2017; 107(5): 1122-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.03.011
- Maddirevula S., Awartani K., Coskun S., AlNaim L.F., Ibrahim N., Abdulwahab F. et al. A genomics approach to females with infertility and recurrent pregnancy loss. Hum. Genet. 2020; 139(5): 605-13. https://dx.doi.org/10.1007/s00439-020-02143-5
- Yan J., Qin Y., Zhao H., Sun Y., Gong F., Li R. et al. Live birth with or without preimplantation genetic testing for aneuploidy. N. Engl. J. Med. 2021; 385(22): 2047-58. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2103613
- Munné S., Kaplan B., Frattarelli J.L., Child T., Nakhuda G., Shamma F.N. et al. Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: a multicenter randomized clinical trial. Fertil. Steril. 2019; 112(6): 1071-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.07.1346
- Cornelisse S., Zagers M., Kostova E., Fleischer K., van Wely M., Mastenbroek S. Preimplantation genetic testing for aneuploidies in in vitro fertilisation. Cochrane Database of Syst. Rev. 2020; 2020(9): CD005291. https://dx.doi.org/10.1002/14651858
- Kasaven L.S., Marcus D., Theodorou E., Jones B.P., Saso S., Naja R. et al. Does pre-implantation genetic testing for aneuploidy at the blastocyst stage improve live birth rate? A systematic review and meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(10): 2297-316. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-023-02866-0
- Бачурин А.В., Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Павлович С.В. Анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения у пациентов с бесплодием неясного генеза. Акушерство и гинекология. 2022; 9: 81-6. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.9.81-86 [Bachurin A.V., Kirakosyan E.V., Nazarenko N.A., Pavlovich S.V. Analysis of the embryonic stage of in vitro fertilization programs in patients with unexplained infertility. Obstetrics and Gynecology. 2022; (9): 81-6 (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.9.81-86].
- Wei Y., Wang J., Qu R., Zhang W., Tan Y., Sha Y. et al. Genetic mechanisms of fertilization failure and early embryonic arrest: a comprehensive review. Hum. Reprod. Update. 2024; 30(1): 48-80. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmad026
- Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация. Клинические рекомендации (протокол лечения). Утв. письмом Минздрава России от 05.03.2019 № 15-4/И/2-1908. Доступно по: https://legalacts.ru/doc/pismo-minzdrava-rossii-ot-05032019-n-15-4i2-1908-o-napravlenii/ [Assisted reproductive technologies and artificial insemination. Clinical guidelines (treatment protocol). Approved by the Letter of the Ministry of Health of Russia dated 05.03.2019 No. 15-4/I/2-1908. Available at: https://legalacts.ru/doc/pismo-minzdrava-rossii-ot-05032019-n-15-4i2-1908-o-napravlenii/ (in Russian)].
- Kong A., Frigge M.L., Masson G., Besenbacher S., Sulem P., Magnusson G. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature. 2012; 488(7412): 471-5. https://dx.doi.org/10.1038/nature11396
- Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproduction with advancing paternal and maternal age: an Ethics Committee opinion. Fertil. Steril. 2025; 123(6): 999-1005. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2025.03.031
- Buckett W., Sierra S. The management of unexplained infertility: an evidence-based guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reproductive BioMedicine Online. 2019; 39(4): 633-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.05.023
- Kato K., Ezoe K., Onogi S., Ito S., Egawa R., Aoyama N. et al. Comparison of 1-year cumulative live birth and perinatal outcomes following single blastocyst transfer with or without preimplantation genetic testing for aneuploidy: a propensity score-matched study. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(11): 2669-80. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-023-02926-5
- Li Y., Wen Q., Liao J., Ma S., Zhang S., Gu Y. et al. Trophectoderm biopsy differentially influences the level of serum β-human chorionic gonadotropin with different embryonic trophectoderm scores in early pregnancy from 7847 single-blastocyst transfer cycles. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 794720. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.794720
- Alazami A.M., Awad S.M., Coskun S., Al-Hassan S., Hijazi H., Abdulwahab F.M. et al. TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome Biol. 2015; 16: 240. https://dx.doi.org/10.1186/s13059-015-0792-0
- Xu X., Sha Y.W., Mei L.B., Ji Z.Y., Qiu P.P., Ji H. et al. A familial study of twins with severe asthenozoospermia identified a homozygous SPAG17 mutation by whole-exome sequencing. Clinical Genetics. 2017; 93(2): 298-305. https://dx.doi.org/10.1111/cge.13059
- Ma H., Li T., Xie X., Jiang L., Ye J., Gong C. et al. Novel frameshift mutation in STK33 is associated with asthenozoospermia and multiple morphological abnormalities of the flagella. Hum. Mol. Genet. 2021; 30(21): 1977-84. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddab165
Поступила 19.06.2026
Принята в печать 10.07.2026
Об авторах / Для корреспонденции
Ищук Мария Павловна, аспирант, научно-клиническое отделение ВРТ им. Ф. Паулсена, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, marumariyaish@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-9577-1777Цабай Полина Николаевна, врач-генетик отделения клинической генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова М РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, p_tsabai@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-5110-0827
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., профессор, в.н.с., научно-клиническое отделение ВРТ им. Ф. Паулсена, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, s_perminova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0003-4438-1354
Екимов Алексей Николаевич, к.м.н., руководитель лаборатории преимплантационного генетического тестирования и генетической диагностики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, a_ekimov@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-5029-0462
Ритчер Ольга Владимировна, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории преимплантационного генетического тестирования и генетической диагностики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва,
ул. Акад. Опарина, д. 4, o_ritcher@oparina4.ru
Мукосей Ирина Сергеевна, н.с. лаборатории анализа геномных данных, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, i_mukosei@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-2225-8366
Автор, ответственный за переписку: Мария Павловна Ищук, marumariyaish@gmail.com
Также по теме
