Два случая синдрома делеции 16p11.2 у девочек-подростков с пороками развития половых органов
Цабай П.Н., Мукосей И.С., Батырова З.К., Павлова Н.С., Кумыкова З.Х., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А., Шубина Е., Уварова Е.В.
Актуальность: Синдром делеции хромосомы 16p11.2 – клинически гетерогенное состояние, которое характеризуется нарушением психоречевого развития, ожирением, психическими расстройствами. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако из-за неполной пенетрантности и вариабельности проявлений носительство микроделеции нередко протекает незаметно. Частота делеции 16p11.2 среди пациентов с задержкой развития, расстройствами аутистического спектра, шизофренией, ожирением, пороками мочеполовых органов в разы выше, чем в популяции. При аплазии матки и влагалища (синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера) микроделеции 16p11.2 с вовлечением гена TBX6 являются частой генетической находкой. Точечные варианты в гене TBX6 были описаны при синдроме Херлина–Вернера–Вундерлиха.
Цель: Изучить генетические причины аномалий матки и влагалища у двух пациенток с микроделецией 16p11.2.
Материалы и методы: Пациенткам было проведено полноэкзомное секвенирование с анализом вариаций числа копий. Пациентке Г. также был проведен хромосомный микроматричный анализ. Пациенткам и их родителям выполнено секвенирование генома с низким покрытием для определения происхождения делеции 16p11.2.
Результаты: У пациентки Е. с аплазией матки и влагалища и у пациентки Г. с синдромом Херлина–Вернера–Вундерлиха обнаружена проксимальная делеция 16p11.2. Отмечались экстрагенитальные симптомы генетического заболевания: у пациентки Е. – тромбоцитопения, ожирение, скелетные аномалии; у пациентки Г. – задержка психоречевого развития, аплазия почки, также скелетные аномалии.
Заключение: Приведенные случаи подтверждают плейотропное влияние делеции 16p11.2 и необходимость мультидисциплинарного подхода к пациентам с данным генетическим вариантом. Учитывая отсутствие патогномоничных признаков, среди пациентов с аномалиями мочеполовой системы, задержкой психоречевого развития, ожирением и гематологическими аномалиями должна проводиться дифференциальная диагностика с данным заболеванием. Поскольку пациентки имеют возможность реализации репродуктивной функции, выявление микроделеции 16p11.2 значимо влияет на оценку рисков врожденной патологии у их детей и тактику планирования беременности.
Вклад авторов: Цабай П.Н., Мукосей И.С., Шубина Е. – концепция и дизайн исследования; Цабай П.Н.,
Батырова З.К., Кумыкова З.Х. – консультирование пациентов, сбор и обработка материала; Мукосей И.С., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А. – биоинформатический анализ; Цабай П.Н., Мукосей И.С., Павлова Н.С., Батырова З.К. – написание текста; Шубина Е., Уварова Е.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда # 25-65-00040.
Одобрение этического комитета: Данное исследование было одобрено Этическим комитетом (протокол №07 заседания комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России от 21.08.2025).
Согласие пациентов на публикацию: Пациентки и их родители дали письменное информированное добровольное согласие на использование всей информации для научных целей.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Цабай П.Н., Мукосей И.С., Батырова З.К., Павлова Н.С., Кумыкова З.Х., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А., Шубина Е., Уварова Е.В. Два случая синдрома делеции 16p11.2 у
девочек-подростков с пороками развития половых органов.
Акушерство и гинекология. 2025; 12: 112-119
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.315
Ключевые слова
микроделеция 16p11.2
TBX6
полноэкзомное секвенирование
хромосомный микроматричный анализ
пороки половых органов
синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера
синдром Херлина–Вернера–Вундерлиха
OHVIRA
сколиоз
задержка развития
Список литературы
- Smajlagić D., Lavrichenko K., Berland S., Helgeland Ø., Knudsen G.P., Vaudel M. et al. Population prevalence and inheritance pattern of recurrent CNVs associated with neurodevelopmental disorders in 12,252 newborns and their parents. Eur. J. Hum. Genet. 2021. 29(1): 205-15. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-020-00707-7
- Goh S., Dudding-Byth T., Pinese M., Kirk E.P. Updated penetrance estimates for recurrent copy number variants – an improved definition and formula. Eur. J. Hum. Genet. 2025; 26: 34. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-025-01948-0
- Goh S., Thiyagarajan L., Dudding-Byth T., Pinese M., Kirk E.P. et al. A systematic review and pooled analysis of penetrance estimates of copy-number variants associated with neurodevelopment. Genet. Med. 2025; 27(1): 101227. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2024.101227
- Auwerx C., Kutalik Z., Reymond A. The pleiotropic spectrum of proximal 16p11.2 CNVs. Am. J. Hum. Genet. 2024; 111(11): 2309-46. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.08.015
- Herlin M.K. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: advancements and implications. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1368990. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1368990
- Chu C., Li L., Lu D., Duan A.H., Luo L.J., Li S. et al. Whole-exome sequencing identified a TBX6 loss of function mutation in a patient with distal vaginal atresia. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019; 32(5): 550-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpag.2019.06.006
- Tewes A.C., Hucke J., Römer T., Kapczuk K., Schippert C., Hillemanns P. et al. Sequence variants in TBX6 are associated with disorders of the müllerian ducts: an update. Sex. Dev. 2019; 13(1): 35-40. https://dx.doi.org/10.1159/000496819
- Vos N., Kleinendorst L., van der Laan L., van Uhm J., Jansen P.R., van Eeghen A.M. et al. Evaluation of 100 Dutch cases with 16p11.2 deletion and duplication syndromes; from clinical manifestations towards personalized treatment options. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32(11): 1387-1401. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-024-01601-2
- Chung W.K., Roberts T.P., Sherr E.H., Snyder L.G., Spiro J.E. 16p11.2 deletion syndrome. Curr. Opin. Genet. Dev. 2021; 68: 49-56. https://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2021.01.011
- Leone R., Zuglian C., Brambilla R., Morella I. Understanding copy number variations through their genes: a molecular view on 16p11.2 deletion and duplication syndromes. Front. Pharmacol. 2024; 15: 1407865. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2024.1407865
- Chung W.K., Herrera F.F. Health supervision for children and adolescents with 16p11.2 deletion syndrome. Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 2024; 9(4): a006316. https://dx.doi.org/10.1101/mcs.a006316
- Khoreva A., Butov K.R., Nikolaeva E.I., Martyanov A., Kulakovskaya E., Pershin D. et al. Novel hemizygous CORO1A variant leads to combined immunodeficiency with defective platelet calcium signaling and cell mobility. J. Allergy Clin. Immunol. Glob. 2023; 3(1): 100172. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacig.2023.100172
- Stocker T.J., Pircher J., Skenderi A., Ehrlich A., Eberle C., Megens R.T.A. et al. The actin regulator coronin-1A modulates platelet shape change and consolidates arterial thrombosis. Thromb. Haemost. 2018; 118(12): 2098-111. https://dx.doi.org/10.1055/s-0038-1675604
- Кругляк Д.А., Буралкина Н.А., Ипатова М.В., Батырова З.К., Уварова Е.В. Аплазия влагалища и матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера-Хаузера): этиология, патогенетические аспекты и теории формирования порока (обзорлитературы). Гинекология. 2018; 20(2): 64-6.
- Nik-Zainal S., Strick R., Storer M., Huang N., Rad R., Willatt L. et al. High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Müllerian aplasia. J. Med. Genet. 2011; 48(3): 197-204. https://dx.doi.org/10.1136/jmg.2010.082412
- Chen W., Liu J., Yuan D., Zuo Y., Liu Z., Liu S. et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016; 7(35): 57430-41. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.10619
- Liu J., Wu N., Yang N., Takeda K., Chen W., Li W., Du R. et al. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. Genet. Med. 2019; 21(7): 1548-58. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-018-0377-x
- Ma C., Chen N., Jolly A., Zhao S., Coban-Akdemir Z., Tian W. et al. Functional characteristics of a broad spectrum of TBX6 variants in Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser syndrome. Genet. Med. 2022; 24(11): 2262-73. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.012
- Su K., Liu H, Ye X, Jin H, Xie Z, Yang C. et al. Recurrent human 16p11.2 microdeletions in type I Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome patients in Chinese Han population. Mol. Genet. Genomic Med. 2024; 12(1): e2280. https://dx.doi.org/10.1002/mgg3.2280
- Chen N., Zhao S., Jolly A., Wang L., Pan H., Yuan J. et al. Perturbations of genes essential for Müllerian duct and Wölffian duct development in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(2): 337-45. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.12.014
- Seth A., Rivera A., Chahdi A., Choi I.S., Medina-Martinez O., Lewis S. et al. Gene dosage changes in KCTD13 result in penile and testicular anomalies via diminished androgen receptor function. FASEB J. 2022; 36(11): e22567. https://dx.doi.org/10.1096/fj.202200558R
- Haller M., Au J., O'Neill M., Lamb D.J. 16p11.2 transcription factor MAZ is a dosage-sensitive regulator of genitourinary development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115(8): E1849-58. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1716092115
- Sen K., Genser I., DiFazio M., DiSabella M. Haploinsufficiency of PRRT2 leading to familial hemiplegic migraine in chromosome 16p11.2 deletion syndrome. Neuropediatrics. 2022; 53(4): 279-82. https://dx.doi.org/10.1055/a-1863-1798
- da Silva Assis I.S., Salum K.C.R., Felício R.F.M., Palhinha L., de Medeiros Abreu G., Silva T. et al. Genomic deletions on 16p11.2 associated with severe obesity in Brazil. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2025; 15: 1495534. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1495534
Поступила 30.10.2025
Принята в печать 09.12.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Цабай Полина Николаевна, врач-генетик отделения клинической генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(916)940-22-06, polinatsabai@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-5110-0827Мукосей Ирина Сергеевна, н.с. лаборатории анализа геномных данных, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, https://orcid.org/0000-0002-2225-8366
Батырова Залина Кимовна, к.м.н., врач-гинеколог отделения детской и подростковой гинекологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, linadoctor@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Павлова Надежда Сергеевна, м.н.с. отделения клинической генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, pavnadser@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-5619-2695
Кумыкова Заира Хасановна, к.м.н., врач-гинеколог отделения детской и подростковой гинекологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4,
zai-kumykova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7511-1432
Саделов Игорь Олегович, врач-генетик лаборатории анализа геномных данных, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4,
sadelovigor@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5144-6307
Кириллова Ирина Ильинична, специалист лаборатории анализа геномных данных, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4,
https://orcid.org/0009-0008-2182-9631
Воскобойников Александр Андреевич, м.н.с. лаборатории анализа геномных данных, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, https://orcid.org/0000-0002-4543-7156
Шубина Екатерина, к.б.н., заведующая лабораторией анализа геномных данных Института репродуктивной генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва,
ул. Ак. Опарина, д. 4, e_shubina@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4383-7428
Уварова Елена Витальевна, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, заведующая отделением детской и подростковой гинекологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, elena-uvarova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Автор, ответственный за переписку: Полина Николаевна Цабай, polinatsabai@gmail.com
Также по теме
