Патология шейки матки, ассоциированная с вирусом папилломы человека (ВПЧ-ассоциированная), возникает у 25–33% ВПЧ-инфицированных женщин репродуктивного возраста [1, 2]. При этом наибольшего внимания заслуживает все возрастающая заболеваемость цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (ЦИН), поскольку за счет интегративной вирогении ВПЧ происходит инициирование процесса онкотрансформации цервикального эпителия с развитием рака шейки матки [3, 4].
Высокая инфицированность сексуально активного населения планеты папилломавирусной инфекцией, составляющая 40–60% [5–7], активация ВПЧ в 30–38% случаев с неопластической трансформацией цервикального эпителия в 10–15% случаев [8], частое рецидивирование после деструктивных методов лечения ЦИН [9, 10] диктуют необходимость оптимизации лечебных мероприятий при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки.
Во многих российских и зарубежных исследованиях доказан факт возникновения иммунных дисфункций на фоне активации ВПЧ, характеризующихся в основном снижением параметров неспецифической резистентности организма и интерферонового статуса. Это способствует замедлению процесса репарации, приводит к развитию ближайших и отдаленных осложнений в 26–50% случаев [10], психологической дезадаптации [11]. Поэтому является актуальной разработка комплексной терапии, включающей наряду с деструктивными методами лечения применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии [12–17].
Для исследования нами был выбран противовирусный иммуномодулирующий препарат оксодигидроакридинилацетат натрия – неовир (ООО «Фармсинтез, Россия). Выбор препарата был основан на его противовирусном действии в отношении ДНК-геномных вирусов, к которым относится ВПЧ, его иммуномодулирующем и интерферон-стимулирующем действии. Оно проявляется в активации киллерных клеток, стимуляции выработки интерферонов α и γ, увеличении цитотоксического действия моноцитов, нормализации баланса между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток, усилении эффекторной функции Т-клеточного иммунного ответа, а также миграции лимфоцитов в очаг дисплазии [18].
Выявленные в исследованиях, проведенных на российских территориях, клинические эффекты после применения неовира при ЦИН [19] диктуют необходимость более глубокого изучения клинической эффективности применения неовира перед деструкцией с исследованием местного иммунитета.
Цель исследования: изучение клинической эффективности противовирусного иммуномодулирующего препарата неовир при комплексном лечении пациенток с ВПЧ-ассоциированными ЦИН II–III степени.
Материал и методы исследования
Пациентки при обращении к гинекологу были включены в исследование по результатам скрининга в соответствии с критериями включения и исключения.
Критерии включения в исследование: ЦИН II–III степени, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией; отсутствие иммуномодулирующей и противовирусной терапии до отбора в исследование; возраст 18–45 лет.
Критерии исключения из исследования: беременность, недопустимые сопутствующие заболевания, декомпенсированная экстрагенитальная патология.
Проведено обследование и лечение 60 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с гистологически верифицированным диагнозом ЦИН ΙI–III степени, у которых предварительно методом полимеразной цепной реакции был обнаружен ВПЧ высокого онкогенного риска. Всем пациенткам выполнено стандартное обследование, включающее цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов шейки матки, исследование содержимого влагалища и цервикального канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом полимеразной цепной реакции. Для изучения местного иммунитета в цервико-вагинальном содержимом были определены уровни секреторного иммуноглобулина (sIg) A, интерферона (IFN) α, IFN-γ, интерлейкина (IL)-1β, IL-10, фактора некроза опухоли (TNF)-α с помощью тест-систем «Вектор Бест» (Новосибирск). Забор материала осуществлялся из цервикального канала, содержимое растворяли в 5 мл физиологического раствора, центрифугировали, исследованию подвергалась надосадочная жидкость. После проведенного обследования пациентки были разделены на 2 группы по 30 женщин. Распределение пациенток по группам (основная и сравнения) проводилось рандомизированно – методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений. В исследовании использовался метод параллельных групп.
В первую группу (основную) вошли 30 пациенток, которым с 1-го дня после установления диагноза ЦИН II–III степени, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией, перед проведением деструктивных методов назначался противовирусный и иммуномодулирующий препарат неовир в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутримышечно ежедневно 10 дней. После проведенного лечения у пациенток 1-й группы были повторно исследованы параметры местного иммунитета цервико-вагинального содержимого, расширенная кольпоскопия, биопсия при наличии аномальных кольпоскопических картин, деструкция при гистологическом подтверждении ЦИН II–III степени.
Во вторую группу (группу сравнения) вошли 30 пациенток, которым после установления диагноза ЦИН II–III степени, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией, проводилась традиционная терапия: деструктивное лечение, электроконизация.
После проведения деструкции у пациенток обеих групп для осуществления контроля эффективности терапии осуществляли повторный осмотр через 2 недели, 1 месяц, расширенную кольпоскопию через 3 месяца.
Группу контроля составили 20 относительно здоровых пациенток с визуально неизмененной шейкой матки.
Длительность исследования составила 6 месяцев.
На протяжении всего исследования не разрешался прием антибактериальных, других иммуномодулирующих противовирусных препаратов.
Эффективность лечения оценивалась по состоянию местного иммунитета после лечения, элиминации ВПЧ через 3 месяца после лечения, снижению рецидивирования диспластического процесса.
Результаты исследования
Обследованные женщины в группах были сопоставимы по возрасту, паритету, становлению менструальной функции. Средний возраст всех обследованных женщин составил 34,2±2,8 года.
Исследованные параметры местного иммунитета у пациенток с ВПЧ-ассоциированными ЦИН характеризовались определенными особенностями, представленными в таблице.
Изменения местного иммунитета характеризовались значительным снижением показателей провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и подавления макрофагально-фагоцитарного звена иммунитета. Показатели неспецифической противоинфекционной защиты, представленные sIgA, значительно снижались, также снижался показатель противовоспалительных цитокинов (IL-10) и интерферонового статуса (IFN-α и IFN-γ), поскольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносупрессивное действие на интерфероновый статус [13].
После получения результатов гистологического исследования, морфологического подтверждения интраэпителиального поражения и исследования локального иммунитета цервикального канала, пациенткам 1-й группы перед деструктивным лечением проведен курс иммуномодулирующей терапии препаратом неовир в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутримышечно ежедневно 10 дней.
Изучаемые параметры локального иммунитета после проведенной терапии характеризовались повышением показателей провоспалительных цитокинов в 2,54 раза, их значения после терапии статистически не отличались от аналогичных значений в группе контроля, что свидетельствовало об иммуномодулирующем эффекте препарата неовир (таблица).
Сниженные параметры противовоспалительного цитокина IL-10, интерферонового статуса также повысились, их значения после лечения были сопоставимы с показателями группы контроля. Полученные данные свидетельствовали о интерферон стимулирующем эффекте препарата неовир (таблица).
Результаты контрольной кольпоскопии через месяц после противовирусной и иммуномодулирующей терапии продемонстрировали нормальную кольпоскопическую картину у 8 пациенток (26,7%) с ЦИН II степени, необходимости в деструктивном лечении у данных пациенток после медикаментозной коррекции иммунитета не потребовалось.
Деструктивное лечение шейки матки было выполнено 22 пациенткам 1-й группы и всем пациенткам 2-й группы. Для деструкции применялись методы электроэксцизии и электроконизации. Период эпителизации проходил у пациенток 1-й группы без осложнений, полная эпителизация наблюдалась через 3 недели после лечения. Во 2-й группе у 5 пациенток эпителизация осложнилась присоединением воспалительного процесса, у 2 – кровотечением. Рецидивирование процесса в течение 3 месяцев выявлено у 4 пациенток 2-й группы. Через 6 месяцев после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 20 пациенток 1-й группы (66,7%) и у 13 пациенток 2-й группы (43,3%) (U=5,464 при p=0,004).
Заключение
ВПЧ-ассоциированные ЦИН II–III степени характеризуются локальным иммунодефицитным состоянием.
Для активации параметров местного иммунитета, интерфероногенеза и повышения эффективности лечения ЦИН, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, целесообразно проведение комплексной терапии, включающей применение противовирусного иммуномодулирующего препарата неовир перед проведением деструктивного лечения.
