Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки
Актуальность: Одним из результатов трансформирующего воздействия вируса папилломы человека (ВПЧ) являются дисплазии. Достоверно чаще воздействие вируса приводит к дисплазиям шейки матки, прогрессирующее развитие которых приводит к опухолевой прогрессии. Учет и диспансеризация пациенток – носительниц ВПЧ, своевременный выбор методов их оздоровления – это резерв снижения цервикальных неоплазий и рака шейки матки. Вероятная польза иммуномодулирующей терапии как способа снижения риска ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки не может считаться доказанной в силу недостаточного количества и качества проведенных в мире исследований, соответствующих принципам evidence-based medicine, и требует дополнительных исследований.Радзинский В.Е., Гизингер О.А., Ордиянц И.М., Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И., Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А.
Цель: Оценить влияние иммуномодулирующих препаратов на изменения кольпоскопических и цитологических характеристик при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки.
Материалы и методы: В основе статьи – проведенное в 2020–2021 гг. открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование с участием 500 женщин с ВПЧ-ассоциированным поражением шейки матки, зарегистрированных в электронном регистре, состоящих на учете в территориальных женских консультациях 7 регионов Российской Федерации. Исследование проведено в соответствии с разработанной в 2020–2021 гг. в Российской Федерации многоцентровой сравнительной обсервационной наблюдательной программой «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции» (http://richt.ru/; http://greta.pro/). Критерий включения в программу: наличие ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II), возраст от 18 до 55 лет (медиана возраста 33 года). Основным методом терапии было деструктивное или эксцизионное воздействие, которое назначено всем участницам исследования после подписания информированного согласия. В качестве иммуномодулирующих препаратов, используемых в комплексной терапии, выбраны «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препараты с МНН инозин пранобекс, обладающие иммунотропными эффектами. Участницы исследования были рандомизированы на группы в зависимости от применяемых иммуномодулирующих препаратов: 114 женщин получали «Иммуномакс», 95 женщин получали «Аллокин-альфа», в лечении 154 женщин применяли препараты с МНН инозин пранобекс, 59 женщинам проведено хирургическое лечение, но они не получали иммуномодулирующую терапию. Контрольные исследования, подтверждающие эффективность проводимой терапии, были проведены через 3 и 6 месяцев после завершения лечения.
Результаты: Статистический анализ результатов исследования подтвердил значимость иммуномодулирующей терапии для элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины. Эффективность комбинированного лечения с применением иммуномодулирующих препаратов была выше, чем после деструкции без последующего назначения иммуномодулирующих препаратов. Исследование, проведенное через 3 и 6 месяцев после лечения, показало, что в группах, получавших хирургическое лечение в комплексе с препаратами «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препаратами с МНН инозин пранобекс, частота элиминации высокоонкогенных ВПЧ была достоверно выше при нормализации кольпоскопической картины во всех группах сравнения.
Заключение: Данные, полученные из 7 территориальных округов Российской Федерации, были внесены в специально разработанный электронный регистр пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, состоящих на учете в территориальных женских консультациях. Показано, что хирургическое лечение в комбинации с иммуномодулирующей терапией приводило к более высокой частоте элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины, чем хирургическое вмешательство без применения иммуномодулирующей терапии.
Ключевые слова
вирус папилломы человека
дисплазия шейки матки
иммуномодулирующая терапия
Список литературы
- Нарвская О.В. Вирус папилломы человека. Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика папилломавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2011; 1: 15-22.
- Ognenovski V.M., Marder W., Somers E.C., Johnston C.M., Farrehi J.G., Selvaggi S.M., McCune W.J. Increased incidence of cervical intraepithelial neoplasia in women with systemic lupus erythematosus treated with intravenous cyclophosphamide. J. Rheumatol. 2004; 31(9): 1763-7.
- Шмакова Н.А., Чистякова Г.Н., Кононова И.Н. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии высокой степени онкогенного риска и рак шейки матки: актуальность проблемы, поиск перспектив (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2021; 27(1): 33-8.
- Летяева О.И., Абрамовских О.С., Гизингер О.А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии. Акушерство и гинекология. 2011; 6: 108-12.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. М.: Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ), Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы» (РОСОРС); 2020.
- Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Ежова Л.С., Трофимов Д.Ю., Припутневич Т.В., Амирханян А.С., Старинская А.М. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: возможности ранней диагностики и тактики ведения пациенток. Доктор.Ру. 2019; 11: 61-7.
- WHO. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, April 2014 – conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol. Rec. 2014; 89(21): 221-36.
- Панина Е.М., Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Бредер В.В. Электронные пациентские регистры: опыт внедрения, проблемы и перспективы. Медицинские науки. 2018; 1: 27-36.
- Australian National Cancer Screening Register. Available at: https://www.ncsr.gov.au/content/ncsr/en/healthcare-providers/hpv-positivity-rates.html
- Ireland’s Cervical Screening Register. Available at: https://www.cervicalcheck.ie/about-cervicalcheck/the-cervicalcheck-register.5649.html Accessed 21.05.2022.
- Rosenberg A.R., Tabacchi M., Ngo K.H., Wallendorf M., Rosman I.S., Cornelius L.A., Demehri S. Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention. JCI Insight. 2019; 4(6): e125476. https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.125476.
- Гизингер О.А., Радзинский В.Е. Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений. Доктор.Ру. 2021;20(6): 80-6.
- Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Донников А.Е. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. Гинекология. 2019; 21(1): 28-32.
- Анохова Л.И. Инновационный подход к терапии пациенток с вирусом папилломы человека высокого риска, применяющих аллокин-альфа. Медицинский совет. 2021; 13: 199-205.
- Nikonova A.A., Pichugin A.V., Chulkina M.M., Lebedeva E.S., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Ataullakhanov R.I., Khaitov M.R., Khaitov R.M. The TLR4 agonist immunomax affects the phenotype of mouse lung macrophages during respiratory syncytial virus infection. Acta Naturae (Англоязычная версия). 2018; 10(4): 95-9. https://dx.doi.org/10.1186/1756-9966-33-29.
- Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Воронова Ю.В., Панфилова Ю.О., Котельникова А.В., Бланкова Л.А., Шматкова А.С. Хронический цервицит, ассоциированный с ВПЧ. Обоснование тактики лечения. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(5): 22-8.
- Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Гизингер О.А. Значение противовирусной иммуномодулирующей терапии в улучшении исходов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Акушерство и гинекология. 2015; 8: 119-23.
- Sliva, J., Pantzartzi, C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther. 2019; 36(8): 1878-905. https://dx.doi.org/10.1007/s12325-019-00995-6.
- Пичугин А.В., Багаев А.В., Чулкина М.М., Бержицкая Д.А., Шишкова Н.М., Атауллаханов Р.И. Иммуномодулятор «Иммуномакс» активирует дендритные клетки. Иммунология. 2015; 36(4): 200-5.
- Liu Y., Li H., Pi R., Yang Y., Zhao X., Qi X. Current strategies against persistent human papillomavirus infection (Review). Int. J. Oncol. 2019; 55(3): 570-84. https://dx.doi.org/10.3892/ijo.2019.4847
- Квашенло В.П., Павлушенко С.Д., Ютенко Б.А. Комбінована терапія папіломавірусної інфекції на тлі захворювань шийки матки. Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2009; 71(3): 85-7.
- Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н., Корсунская И.М. Место иммунотерапии в лечении рецидивирующих вирусных инфекций урогенитального тракта. Клиническая дерматология и венерология. 2020; 19(3): 419-26.
- Аттоева Д.И., Асатурова А.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Шешко П.Л., Уруймагова А.Т. Сопоставление результатов клинических и морфологических методов исследований при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки (ретроспективное исследование). Гинекология. 2021; 23(1): 78-82.
- Massachusetts General Hospital. Immunotherapy of precancerous skin lesions may prevent squamous cell carcinoma: Risk of skin cancer development cut almost 75 percent in clinical trial participants who received immunotherapy treatment. ScienceDaily. 2019; Mar. 21.
- Young M.R. Redirecting the focus of cancer immunotherapy to premalignant conditions. Cancer Lett. 2017; 391: 83-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.01.022.
- Kwasniewski W., Wolun-Cholewa M., Kotarski J., Warchol W., Kuzma D., Kwasniewska A., Gozdzicka-Jozefiak A. Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis. Oncol. Lett. 2018; 16(6): 7035-47. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2018.9509.
- Kombe AJ, Li B., Zahid A., Mengist H.M., Bounda G.A., Zhou Y., Jin T. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation. Front. Public Health. 2021; 8: 552028. https://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2020.552028.
- Abu-Lubad M.A., Jarajreh D.A., Helaly G.F., Alzoubi H.M., Haddadin W.J., Dabobash M.D. et al. Human papillomavirus as an independent risk factor of invasive cervical and endometrial carcinomas in Jordan. J. Infect. Public Health. 2020; 13(4): 613-8. https://dx.doi.org/1016/j.jiph.2019.08.017.
- Никонова А.А, Пичугин А.В., Чулкина М.М., Лебедева Е.С., Гайсина А.Р., Шиловский И.П., Атауллаханов Р.И., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Иммуномакс – агонист TLR4 – влияет на фенотип легочных макрофагов при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у мышей. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2018; 10(4): 95-9.
- Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A., Davtyan A., Hovakimyan A., Tukhvatulin A. et al. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. J. Transl. Med. 2014; 12: 322. https://dx.doi.org/10.1186/s12967-014-0322-y.
- Тищенко А.Л., Сергеева Н.С., Кралин М.Ю. Современные подходы к лечению рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 3(1): 47-50.
Поступила 09.06.2022
Принята в печать 27.06.2022
Об авторах / Для корреспонденции
Радзинский Виктор Евсеевич, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), radzinsky@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4956-0466Гизингер Оксана Анатольевна, д.б.н., профессор, профессор кафедры микробиологии и вирусологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), +7(919)319-46-04, OGizinger@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-9302-0155, 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Ордиянц Ирина Михайловна, д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт РУДН (Москва, Россия), ordiants_im@rudn.university, https://orcid.org/0000-0001-5882-9995
Селихова Марина Сергеевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России (Волгоград, Россия), selichovamarina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-4393-6111
Мингалёва Наталья Вячеславовна, д.м.н., главный внештатный специалист по амбулаторной акушерско-гинекологической помощи Минздрава Краснодарского края; профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет (Краснодар, Россия), mingalevaN008@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-5440-3145
Лебеденко Елизавета Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №3, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия), lebedenko08@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2602-1486
Каткова Надежда Юрьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО, Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава России (Нижний Новгород, Россия), katkova_nu@inbox.ru, SPIN-код: 7967-5759, Author ID: 340045.
Елгина Светлана Ивановна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России (Кемерово, Россия), elginas.i@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2601-5678
Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н., с.н.с., Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова Минздрава России (Москва, Россия), eldoc@mail.ru, 0000-0003-2835-6685
Метелева Татьяна Александровна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 1, Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России (Пермь, Россия), ta.meteleva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1448-1840
Автор, ответственный за переписку: Оксана Анатольевна Гизингер, OGizinger@gmail.com
Вклад авторов: Радзинский В.Е. – проведение поисково-аналитической работы, написание и оформление статьи, редактирование, одобрение рукописи для публикации; Гизингер О.А. – проведение исследования, поисково-аналитическая работа, анализ полученных результатов, написание и оформление статьи, редактирование; Ордиянц И.М., Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И., Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А. – проведение исследования, дизайн исследования, обоснование методов исследования.
Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Финансирование: Статья выполнена в соответствии с многоцентровой сравнительной обсервационной наблюдательной программой «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции» при участии ООО «РИХТ» и ОАО «Авексима».
Благодарность: Авторы статьи выражают благодарность акушерам-гинекологам, принимавшим участие в проведенном исследовании и разработке электронного пациентского регистра ГРЕТА (http://greta.pro/) в 7 субъектах Российской Федерации.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Радзинский В.Е., Гизингер О.А., Ордиянц И.М.,
Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И.,
Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки.
Акушерство и гинекология. 2022; 6: 129-138
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.6.129-138
Также по теме
