Заболевания пародонта – это, в основном, хронические инфекционные заболевания, возникающие в результате реакции на сложный микробиом зубного налета, содержащий различные виды пародонтопатогенных бактерий. Поражение пародонтальных тканей при данных заболеваниях приводят в конечном итоге к необратимой резорбции костной ткани альвеолярных отростков челюстей и потере зубов [1], а их распространенность среди взрослого населения в мировом масштабе составляет в среднем 94,3% [2]. Эпидемиологические исследования показывают, что пародонтит является фактором риска развития различных системных заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени, ревматоидный артрит, нарушения репродукции, заболевания легких, болезнь Альцгеймера, опухоли и другие [3, 4]. При микроэкологическом подходе к проблеме наиболее значительные исследования были сосредоточены на роли Porphyromonas gingivalis как ключевого пародонтогена и возможного механизма, связывающего пародонтальные и другие заболевания человека, благодаря его уникальной патогенности [5] и частоте его ассоциации с различными заболеваниями. Вполне обоснованно считается, что сначала бактерии из зубного налета проникают в десневую ткань через эпителиальные оболочки пародонтальных карманов, а затем распространяются в системный кровоток. Кроме того, различные провоспалительные цитокины, продуцируемые в воспаленной ткани пародонта под влиянием пародонтопатогенов также могут выходить в системный кровоток, достигая различных тканей и органов и индуцируя системную воспалительную реакцию [6].
С медико-социальной точки зрения особое значение в последнее десятилетие придают роли заболеваний пародонта как фактора риска неблагоприятных исходов беременности. Попытке дать характеристику феномену взаимосвязи между заболеваниями пародонта и исходами беременности, а также оценить современные подходы к расшифровке этиопатогенетических механизмов такой взаимосвязи посвящен данный обзор.
Проблема ассоциации заболеваний пародонта с исходами беременности
Преждевременные роды и низкая масса тела новорожденных считаются основными проблемами общественного здравоохранения и наиболее значимыми биологическими условиями, противодействующими выживанию новорожденных, как в развитых, так и в развивающихся странах. Около 10% всех родов во всем мире являются преждевременными, и на их долю приходится 28–75% всех перинатальных смертей и более 50% тяжелых нарушений развития у детей во всем мире [7]. Это оказывает заметное влияние как на систему здравоохранения в целом, так и на отдельные семьи, требует непрерывного поиска факторов риска преждевременных родов и низкой массы тела для их предотвращения [8, 9].
Известно, что гормональные изменения во время беременности способствуют развитию воспалительных реакций, в том числе и в пародонтальных тканях. Так, отмечено, что из-за изменения гормонального фона у 50–70% женщин во время беременности развивается гингивит. Повышенный уровень прогестерона и эстрогена в плазме крови во время беременности влияет на структуру пародонта через вмешательство в состав субдесневой микрофлоры, состояние иммунной системы матери и способствует повышенной выработке провоспалительных медиаторов [10]. Более того, рандомизированное контролируемое исследование, проведенное N.J. Lopez et al. [11], показало, что пародонтологическая терапия снижает частоту нежелательных исходов беременности у женщин с пародонтозом.
Многочисленные клинические исследования демонстрируют также, что спектр неблагоприятных исходов беременности при наличии заболеваний пародонта может быть гораздо шире, чем указано выше. Помимо низкой массы тела новорожденных, к ним могут относиться уже отмеченные ранее преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек, а также преэклампсия, потеря беременности, эндометрит после кесарева сечения [12–15].
Воспалительные реакции, болезни пародонта и исходы беременности
В настоящее время преобладают две точки зрения на взаимосвязь болезней пародонта и исходов беременности. Одна из гипотез предполагает ведущую роль системных воспалительных изменений, индуцированных при заболеваниях пародонта, в качестве причины преждевременных родов и низкого веса новорожденных. Вторая гипотеза утверждает, что в ассоциации между заболеваниями пародонта и неблагоприятными исходами беременности участвуют специфические бактерии с пародонтопатогенными свойствами [16].
Результаты исследований по определению патогенетического значения болезней пародонта по отношению к исходам беременности путем индукции воспалительных реакций можно суммировать следующим образом. Пародонтопатогенные бактерии, обладая значительным набором факторов патогенности, создают очаги инфицирования в тканях пародонта. Этот процесс провоцирует развитие рецидивирующей бактериемии, которая косвенно запускает реакцию острой фазы печени, приводящую к выработке цитокинов, регулирующих воспаление, и простагландинов (например, PGE2), способных оказывать влияние на беременность [17]. Повышенные уровни этих воспалительных маркеров были обнаружены в околоплодных водах женщин с пародонтитом и преждевременными родами, по сравнению со здоровыми пациентками контрольной группы [18].
Есть свидетельства того, что этот воспалительный каскад сам по себе преждевременно инициирует роды [16]. Так, установлено, что беременные женщины с высоким риском преждевременных родов имеют тяжелое течение заболеваний пародонта, сопровождающееся высоким уровнем таких маркеров воспаления как интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли (ФНО)α, интерферон (ИФН)γ [19]. Этот же механизм, включая высокий уровень PGE2, определяет и низкий вес новорожденных, поскольку высвобождение PGE2 ограничивает плацентарный кровоток, стимулирует сократительную способность матки, вызывает некроз плаценты, и, как следствие, нарушения внутриутробного развития плода [20]. Кроме того, при развитии воспаления системного характера происходит высвобождение ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс, что приводит к преждевременному разрыву плодных оболочек [7, 20] и преждевременным родам [21]. В то же время следует подчеркнуть, что механизмы изучения прямого провоспалительного влияния любого фактора риска, включая заболевания пародонта, на исход преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных, а также развитие преэклампсии наверняка гораздо сложнее из-за множества факторов, которые могут вызвать один и тот же исход [22].
Более того, провоспалительные и другие иммуномодулирующие эффекты имеют значение и для нормальной родовой деятельности. Фактически, воспалительные реакции являются частью самой беременности [23]. Например, эстрогены стимулируют выработку антител и активацию лимфоцитов врожденного иммунитета и макрофагов, а также снижают выработку провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ФНОα. Прогестерон, наоборот, может подавлять активацию лимфоцитов и снижать содержание цитокинов профиля T-хелперов 1-го типа (Th1) – ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИФНγ. По этой причине повышение уровней указанных гормонов может быть связано с преждевременным освобождением матери от плода [24]. В то же время в конце III триместра набор цитокинов Th1-типа преобладает и в норме, поскольку воспалительная среда необходима для начала родов [25].
Другой менее изученный механизм связан с аномальной регуляцией экспрессии рецепторов, которые индуцируют функции таких лимфоцитов врожденного иммунного ответа, как натуральные киллеры (НК) и продукцию ими цитокинов. Нарушения функций НК, связанных с процессами плацентации, регуляции цитотрофобластической инвазии, неоангиогенеза, ремоделирования тканей, индукции регуляторных Т-клеток (Treg), которые играют ключевую роль в поддержании эффективной фетально-материнской толерантности, могут служить причиной невынашивания беременности [26]. Параллельно нередко происходит активация децидуальных макрофагов с помощью MCP-1 и других профилей цитокинов, продуцируемых, в частности, T-хелперами-17 (Th17), которые вовлечены в нежелательные исходы беременности, включая преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек [27, 28]. Как при нежелательных исходах беременности, так и при пародонтите важную патогенетическую роль играет сдвиг баланса Th17/Treg в пользу Th17 с их способностью запускать воспалительные реакции [29].
Таким образом, роль провоспалительных механизмов в регуляции родовой деятельности несомненна, как и несомненна роль заболеваний пародонта в индукции этих реакций. Насколько они являются решающими для тех или иных нежелательных исходов беременности с патогенетической точки зрения, еще предстоит уточнить.
Специфическая роль микроорганизмов, в том числе составляющих микрофлору полости рта, в развитии нежелательных исходов беременности
Гипотеза о специфической роли микроорганизмов, в том числе пародонтопатогенов, в развитии указанных нежелательных исходов беременности широко обсуждается с 2014 г. в различных исследованиях. Она базируется на данных о наличии в плаценте представителей здорового микробиома. Практически все, кто упоминал присутствие плацентарного микробиома, характеризовали его состав, как очень похожий на микробиом полости рта человека, то есть состоящий из непатогенных комменсалов, принадлежащих к типам Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [30]. Роль микробиома в ответной реакции хозяина на подобный вариант инфицирования плаценты объясняется высвобождением характерных продуктов метаболизма при неблагоприятных исходах беременности, таких как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и преждевременный разрыв плодных оболочек [31]. Было даже установлено, что бактериальная ДНК и короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые комменсалами внутриутробно, могут влиять на развитие иммунной системы плода [32], также как покой матки во время беременности опосредуется противовоспалительными механизмами [33].
В настоящее время нет единого мнения в отношении конкретных клинических признаков и симптомов внутриамниотической инфекции, даже если диагноз был поставлен с помощью золотого стандарта – посева или метода полимеразной цепной реакции в амниотической жидкости [34]. Тем не менее, статистический анализ нежелательных исходов беременности, связанных с внутриамниотической инфекцией определенными микроорганизмами, установил, что внутриамниотическая инфекция может быть не только одним из основных факторов риска преждевременных родов, но и прямой причиной, обусловленной наличием, в частности, пародонтопатогенных микроорганизмов [35]. Обилие определенных видов, имеющих клиническое значение, различается в составе плацент после спонтанного прерывания беременности, не самопроизвольного прерывания беременности, доношенных родов и подтверждает тот факт, что значительный процент плаценты, склонной к спонтанному прерыванию беременности, имеет компонент внутриутробной инфекции [36].
Что касается механизма инфицирования, то внутриутробный микробиом может формироваться следующими путями: 1) он может подниматься из влагалища через небольшие каналы в цервикальной слизи; 2) попадать гематогенным путем; 3) формироваться в результате трансмембранной фильтрации из кишечника в брюшную полость с ретроградным восхождением по маточным трубам; 4) попадать в составе лейкоцитов и дендритных клеток, несущих бактерии и распространяющих их в другие органы, в том числе в матку [37]. В частности, гематогенный путь может использоваться микробными возбудителями мочевых и респираторных инфекций, а также из полости рта [38]. Восходящие инфекции половых путей, приводящие к внутриматочному проникновению инфекционных агентов, также способны вызывать воспалительную децидуальную активацию и приводить к преждевременным родам и/или преждевременному разрыву плодных оболочек [39]. Хотя основные причины преждевременных родов, прежде всего, связывают с преждевременным разрывом плодных оболочек [7, 40], остается до конца неизвестным, в какой степени удаленные источники инфицирования могут способствовать этим осложнениям [41].
Относительно недавно полученные результаты ставят под сомнение вопрос о том, что восходящие инфекции являются основной причиной патологических исходов беременности, поскольку профиль микробиома плаценты гораздо больше похож на микробиом полости рта, чем на таковой из нижних отделов половых путей [30]. Так, исследование, проведенное G.B. Hill [42], показало, что в принципе пародонтопатогенные бактерии могут вызывать инфекционный процесс в верхних отделах половых путей у беременных женщин, провоцируя преждевременные роды, поскольку авторы обнаружили бактериальные виды Fusobacterium nucleatum и Capnocytophaga, характерные для полости рта, в культурах околоплодных вод у женщин с преждевременными родами. Кроме того, бактерии, обнаруженные в плаценте при преждевременных родах, обычно не регистрируются в нижних отделах мочеполовых путей [30]. В связи с этим был сделан вывод, что внутриутробные инфекции, вызывающие эти осложнения, могут происходить изо рта матери, а не из влагалища, то есть при беременности полость рта является основным резервуаром микробных инфекций этой локализации [42].
Тем не менее, вопрос о том, нужно ли микроорганизмам проникать в ткань плода или достаточно системной циркуляции воспалительных компонентов для провокации нежелательных исходов беременности, до сих пор остается открытым. Изучение клинических параметров, бактерий и цитокинов в трех разных частях тела (ротовая полость, влагалище, кровь), проведенные S. Mohr et al. [16], позволило установить, что обе гипотезы не вызывают существенных противоречий; в том числе была показана особая роль системного воспаления в механизмах преждевременного разрыва плодных оболочек. Сложное взаимодействие между инфекцией и воспалением, как в системной, так и внутриутробной среде, а также многообразие биологических процессов, происходящих между патогеном и хозяином, по-видимому, имеет решающее значение для исходов беременности. Механизмы иммунной активации и триггеры иммунного ответа на молекулярном уровне, связанные с индукцией преждевременных родов, еще нуждаются в уточнении. Возбудители инфекционных процессов, роль полимикробных инфекций, критические участки инфицирования, а также значение различных клеток и путей активации иммунного ответа практически остаются неопределенными.
P. gingivalis и другие пародонтопатогены при ассоциации заболеваний пародонта и нежелательных исходов беременности
P. gingivalis, как уже неоднократно упоминалось, является наиболее частым микроорганизмом, присутствующим при бактериемии у пациентов с пародонтитом [43,44], и служит наиболее распространенной пародонтопатогенной бактерией в околоплодных водах и ткани плаценты [45]. При описании свойств P. gingivalis в последние годы нередко используется особый термин «атопобиоз», который описывает появление бактерий в местах, отличных от их обычного местоположения, и связан с множеством хронических, неинфекционных и воспалительных заболеваний [43]. A. Chopra et al. [46] на основании имеющихся данных предполагают атопобиоз P. gingivalis в околоплодных водах и плаценте женщин с неблагоприятными исходами беременности, однако молекулярные механизмы, с помощью которых вид Р. gingivalis связан с возникновением осложнений во время беременности и у новорожденных, пока не ясны. Некоторые из потенциальных патогенных механизмов, которые могут связывать P. gingivalis и нежелательные исходы беременности включают: 1) прямую инвазию, транслокацию и повреждение плодово-плацентарного интерфейса и материнских тканей; 2) стойкость и выживаемость в тканях плода и матери и уклонение от иммунного ответа; 3) повышенное производство провоспалительных цитокинов и сдвиг иммунного ответа матери и плода с Th2 на Th1 с развитием дисбаланса T-хелперов-17 и регуляторных T-клеток; 4) активация острофазового ответа; 5) начало полимикробного дисбиоза и появление патогенных видов; 6) повышенный окислительный стресс в тканях плода и матери; 7) повышенная продукция кортизола надпочечниками плода и начало стресса у плода [46].
Например, в последние годы описан следующий механизм влияния P. gingivalis на нежелательные исходы беременности. Этот пародонтопатоген способен активировать сигнальные пути повреждения клеточной ДНК, что приводит к аресту стадии клеточного цикла G1 и апоптозу в экстравиллярных клетках трофобласта. В конечном итоге этот процесс реализуется в виде нарушений плацентарного интерфейса и сопровождается преждевременными родами и низким весом новорожденных [47].
В исследовании, проведенном L.A. Gomez et al. [43], была выявлена очень интересная закономерность. Авторы провели сравнение цитокиновых профилей у женщин с наличием в ткани плаценты P. gingivalis при отсутствии и наличии нежелательных исходов беременности. Оказалось, что цитокиновые профили в этой ситуации менялись в любом случае, но совершенно по-разному. У женщин с отсутствием нежелательных последствий инфицирования в виде преждевременных родов, преждевременного разрыва оболочек плода, преэклампсии, низкого веса новорожденных, в образцах плаценты было установлено преобладание цитокинов, свидетельствующих об участии в этом процессе Т-хелперов 1-го типа, поляризованных для активации НК, а также цитокинов Т-хелперов-17 с их провоспалительными свойствами (ИЛ-12р70, ИЛ-17А, ИЛ-15, ИФНγ, ФНОα, ИЛ-17F, ИЛ-10, ИЛ-23, ИЛ-21). У женщин, имеющих проявления нежелательных исходов беременности цитокиновый профиль был совершенно иной и свидетельствовал о преобладании цитокинов, связанных с активацией макрофагов (ИЛ-6, МСР-1, ИЛ-1β). Эти данные отчетливо показывают, что нежелательные исходы беременности под влиянием P. gingivalis развиваются только в тех случаях, когда этот пародонтопатоген активно взаимодействует с макрофагальной системой человека; тем более, что он способен выживать внутри макрофагов.
Описан также механизм влияния P. gingivalis на исходы беременности путем индукции аутоантител. Так, установленная роль кардиолипин-специфичных антител, ассоциированных с определенными нарушениями, включая неблагоприятные исходы беременности [48], при том, что пациенты с пародонтитом имеют повышенные концентрации таких аутоантител [49], Эти аутоантитела могут быть индуцированы в ответ на перекрестно-реактивные бактериальные эпитопы, такие, как аргинин-специфичные гингипаины P. gingivalis [48]. В последнее время экспериментально подтверждена возможная связь между P. gingivalis, кардиолипин-специфическими антителами и осложнениями беременности в виде потери плода при пассивном введении беременным самкам мышей [50]. Важно отметить, что этот эффект был существенно ингибирован при удалении кардиолипин-специфических антител.
Заключение
Суммируя представленные сведения, можно заключить, что при наличии заболеваний пародонта у беременных женщин могут развиваться осложнения, чаще всего проявляющиеся преждевременными родами, преждевременным разрывом плодных оболочек, задержкой развития плода и его низким весом при рождении.
Патогенетические механизмы, лежащие в основе взаимосвязи заболеваний пародонта и неблагоприятных исходов беременности, включают переход воспалительных реакций при заболеваниях пародонта с локального на системный уровень, а также способность пародонтопатогенных бактерий достигать плаценты и инфицировать ее.
Пародонтопатогены, в первую очередь, P. gingivalis, достигнув плаценты, могут индуцировать воспалительные реакции, способствовать выработке кардиолипин-специфических антител, а также в значительной степени изменять функции макрофагальной системы в месте контакта организма матери и плода, что и приводит к нежелательным исходам гестационного процесса.
Установленная взаимосвязь между болезнями пародонта и нежелательными исходами беременности создает перспективу профилактики последних через лечебные мероприятия в отношении заболеваний пародонта, сопровождающих беременность.
