ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Возможные предикторы риска рецидива глубокого эндометриоза

Сенина Д.Н., Чупрынин В.Д., Асатурова А.В., Чурсин В.В., Буралкина Н.А.

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Цель: Оценить индивидуальные факторы риска рецидива глубокого эндометриоза (ГЭ) на основании полученных клинико-анамнестических и молекулярно-биологических данных и разработать формулу индивидуального риска рецидива ГЭ. Материалы и методы: Проведено изучение клинико-анамнестических данных 200 пациенток с ГЭ, проходивших хирургическое лечение на базе отделения общей хирургии НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России в период с 2020 по 2021 гг. Первую группу исследования составили 80 пациенток с рецидивом ГЭ, вторую – 120 пациенток с впервые выявленным ГЭ. Всем пациенткам проводилось хирургическое лечение с последующим иммуногистохимическим (ИГХ) исследованием. С помощью бинарной логистической регрессии были отобраны наиболее значимые факторы риска рецидива ГЭ и разработана компьютерная модель возможного рецидива ГЭ. Результаты: В ходе углубленного изучения клинико-анамнестических и ИГХ-данных пациенток выявлено 5 факторов риска рецидива ГЭ; к ним относятся: возраст пациенток на момент операции, длительность заболевания, экспрессия в рецепторе эфрина EphA1 в эктопическом эндометрии, белок к рецептору VEGF в эутопическом и эктопическом эндометрии. На основании выявленных факторов риска разработана математическая модель, обладающая чувствительностью 97,3% и специфичностью 85,7%, точность математической модели составляет 93,1%. Продолжительность межрецидивного интервала в среднем составила 48 (24;72) месяцев. Межрецидивный интервал был значимо длительнее у пациенток с более радикальным объемом операции (3 (2; 11,5) против 1 (1; 3) года соответственно, р<0,05). У пациенток после выполненного шейвинга кишки межрецидивный интервал был практически в 3 раза меньше, в отличие от женщин после резекции кишки (2 (1; 3) против 3 (2; 11,5) лет соответственно, р=0,001). Иссечение всех видимых эндометриоидных очагов снижает риски рецидива эндометриоза. Заключение: На основании полученных данных с применением бинарной логистической регрессии разработана математическая модель, которая обладает высокой чувствительностью и специфичностью. В дальнейшем необходима валидация представленной модели с целью определения возможных рисков развития рецидива эндометриоза, что может быть полезным в работе врача акушера-гинеколога. Вклад авторов: Сенина Д.Н. – сбор и обработка материала, написание текста; Чупрынин В.Д. – редактирование текста; Асатурова А.В. – сбор и обработка материала, редактирование текста; Чурсин В.В. – анализ отечественной и зарубежной литературы, редактирование текста; Буралкина Н.А. – формирование концепции, дизайна исследования, редактирование текста. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: Источник финансирования – государственное задание «Комплексный подход к диагностике и выбору метода хирургического лечения у пациенток репродуктивного возраста при глубоком инфильтративном эндометриозе». Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России. Согласие пациентов на публикацию. Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Сенина Д.Н., Чупрынин В.Д., Асатурова А.В., Чурсин В.В., Буралкина Н.А. Возможные предикторы риска рецидива глубокого эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2023; 7: 81-89 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.122

Ключевые слова

глубокий эндометриоз
рецидив
факторы риска

Глубокий эндометриоз (ГЭ) является наиболее тяжелой формой заболевания, которой страдают примерно 5–12% женщин с эндометриозом. Единственным действенным методом лечения пациенток с ГЭ является хирургический, с оптимальным удалением эндометриоидных инфильтратов, способствующий облегчению болевого синдрома и улучшающий качество жизни таких больных. Однако, по данным различных авторов, после комплексного лечения, которое включает хирургическое лечение и гормональную супрессию, рецидив эндометриоза достигает 60% [1–5]. Учитывая тот факт, что рецидив является ведущей проблемой заболевания, необходимо выявить ранние маркеры ГЭ и возможные факторы риска рецидива эндометриоза.

В настоящее время ведется активный поиск факторов риска рецидива эндометриоза. Так, Busacca M. et al. (2006) и Biacchiardi C.P. et al. (2011) в своих исследованиях выделили следующие основные факторы: молодой возраст пациентки на момент оперативного лечения, индекс массы тела, отсутствие радикальности при оперативном вмешательстве, бесплодие. Молодой возраст пациенток как фактор риска рецидива эндометриоза, скорее всего, связан с высокой концентрацией эстрадиола в крови, так как эстрадиол опосредованно влияет на рост эндометриоидных имплантов [6, 7]. Другие авторы утверждают, что частоту рецидивов скорее обуславливает агрессивность эндометриоза, нежели радикальность оперативного вмешательства [8]. Козаченко А.В. и соавт. (2018) считают, что факторами риска рецидива эндометриоза являются: интенсивные ациклические тазовые боли, наличие оперативных вмешательств в анамнезе по поводу наружного генитального эндометриоза, бесплодие, стимуляция овуляции гормональными препаратами в рамках проведения вспомогательных репродуктивных технологий, III–IV степень распространенности заболевания, выраженный спаечный процесс в малом тазу, ГЭ, большие размеры эндометриоидных кист и/или двусторонние поражения яичников [9].

На сегодняшний день основной причиной запущенных форм эндометриоза является задержка диагностики в связи с отсутствием специфических симптомов и молекулярно-биологических маркеров диагностики.

В качестве перспективного метода ранней и минимально инвазивной диагностики эндометриоза, в том числе глубоких его форм, рассматривается анализ эндометрия; однако в настоящее время ни один из подходящих анализов слизистой тела матки не может быть рекомендован для внедрения в клиническую практику [10].

Учитывая наличие некоторых схожих черт в развитии ГЭ и злокачественных опухолей, многие маркеры, используемые сегодня в качестве биомаркеров злокачественных клеток, могут проявить себя аналогично и при эндометриозе. В этом отношении особый интерес представляют эфриновые рецепторы (Eph), принадлежащие к крупнейшему семейству рецепторных тирозинкиназ. Открытие новой системы Eph/ephrin [11], регулирующей как физиологические, так и патологические процессы, привело к инициации целого ряда исследований, в ходе которых было показано, что большинство рецепторов Eph регулируют процессы прогрессирования опухоли и могут служить маркерами прогноза выживаемости, а также мишенью для патогенетической терапии [12, 13]. Данные рецепторы активизируются путем связывания с соответствующими лигандами эфрина, прикрепленными к мембране [14].

Так, например, рецепторы EphA1 и EphA2 экспрессируются в злокачественных клетках, выявлена корреляционная зависимость прогноза выживаемости от уровня экспрессии рецепторов EphA1 и EphA2 [15].

Муфтайдинова Ш.К. и соавт. (2021) исследовали активность рецепторов EphA1, EphA2 и EphA3 в эктопических очагах эндометрия в различных фазах менструального цикла. В них была обнаружена аномально повышенная экспрессия эфриновых рецепторов, особенно в секреторную фазу менструального цикла, при различных формах эндометриоза. При поверхностном эндометриозе экспрессия EphA1 в эутопическом и эктопическом эндометрии не отличается от экспрессии в нормальном эндометрии. При ГЭ EphA1, наоборот, экспрессируется в эутопическом и эктопическом эндометрии во всех фазах менструального цикла; показатель экспрессии статистически значимо не отличается от такового при аденокарциноме [16].

Несмотря на проводимые фундаментальные исследования и достигнутые результаты, в настоящее время отсутствуют четкие представления о механизмах развития и регуляции патологического процесса при эндометриозе, в связи с чем эффективность как медикаментозного, так и хирургического лечения ГЭ остается низкой [17]. На основе изучения молекулярных аспектов патогенеза эндометриоза продолжается поиск новых способов его диагностики и лечения [18].

Рецепторы Eph при дальнейшем изучении, возможно, станут ведущими маркерами инфильтративных форм эндометриоза, что подтверждает актуальность изучаемой проблемы. Эндометриоз, обычно проявляющийся как хроническое воспалительное заболевание, характеризуется сложной системой активации и ингибирования многочисленных факторов, приводящих к нарушенной регуляции апоптоза, иммунной системы, ангиогенеза, пролиферации клеток [19]. В связи с чем исследование маркеров указанных процессов также представляет особый интерес, в частности, bcl-2, Caspase3, VEGF.

Цель исследования: оценить индивидуальные факторы риска рецидива ГЭ на основании полученных клинико-анамнестических и молекулярно-биологических данных и разработать формулу индивидуального риска рецидива ГЭ.

Материалы и методы

Проведен анализ 200 историй болезни пациенток с ГЭ, проходивших хирургическое лечение на базе отделения общей хирургии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в период с 2020 по 2021 гг. 1-ю группу исследования составили 80 пациенток с рецидивом ГЭ, 2-ю – 120 пациенток с впервые выявленным ГЭ. В группу сравнения были включены 40 женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Средний возраст пациенток составил 35,6±5,64 года и значимо не различался между исследуемыми группами. Диагноз ГЭ выставлен на основании лечебно-диагностической лапароскопии и подтвержден гистологическим исследованием. Проведено углубленное изучение клинико-анамнестических данных пациенток (возраст, продолжительность заболевания, хирургический анамнез, характер менструальной функции и т.д.). Особое внимание было уделено 1-й группе, где проведен углубленный анализ ранее проведенных оперативных вмешательств по поводу эндометриоза, анализировались объем операции, длительность послеоперационной гормональной терапии, межрецидивный интервал.

Во время хирургического лечения получены образцы эутопического и эктопического эндометрия (колоректальный инфильтрат); в последующем образцы подверглись иммуногистохимическому (ИГХ) исследованию рецепторов EphA1, EphA4 и EphВ4, белков VEGF, Bcl-2, Caspase3.

На первом этапе ИГХ-исследования проводилось гистологическое исследование. Оценивался макропрепарат, который фиксировался в 10% растворе формалина в течение 24 ч, далее готовили парафиновые блоки и при помощи микротома изготавливали срезы толщиной 4–5 мкм. Далее препарат исследовался на световом микроскопе при увеличении от 50 до 400. ИГХ-исследование эндометрия и эндометриоидных очагов в стенке кишки проводилось с созданием тканевых матриц при помощи набора сTissue-Tek Quick-Ray. Далее срезы окрашивали для оценки экспрессии рецепторов EphA1, EphA4, EphB4, белков VEGF, Bcl-2, Caspase3.

Для правильной подготовки ИГХ-реакции ставили положительный и отрицательные контроли; в качестве отрицательных контролей использовали образцы срезов, которые подвергали стандартной процедуре ИГХ-реакции, но без добавления первичных антител. После проведения ИГХ-реакции срезы дополнительно контрастировали гематоксилином и заключали в синтетическую среду Shandon mount TM. Далее все образцы оценивались при помощи шкалы Quick-score (Q-score). Результат окрашивания оценивался путем умножения процента положительно окрашенных клеток (Р) на интенсивность окрашивания (I) (Q=P×I), максимально 300 у.е. [20].

Статистический анализ

Статистическая обработка и анализ данных пациенток проведены при помощи программ MS Office Excel и GraphPad Prism 9.0.0.121 (CША). На первом этапе проведен тест на нормальность распределения данных. Учитывая, что в нашем исследовании группы имели распределение, отличное от нормального, мы использовали методы непараметрической статистики, анализ данных проводился с помощью теста Манна–Уитни, описание количественных данных представили в виде медианы (Me) с межквартильным размахом (Q1; Q3). Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05. В последующем был выполнен многофакторный логистический регрессионный анализ; в пошаговом режиме из совокупности клинических и ИГХ-данных были выделены возможные предикторы развития рецидива эндометриоза; на втором этапе проведен анализ бинарной регрессии. В результате многофакторного анализа разработана окончательная формула оценки риска рецидива ГЭ. В процессе создания математической модели использовалось уравнение регрессии:

y=a+b1*x1+ b2*x2+…+ bn*xn,

где y – зависимая переменная, принимающая два значения: 0 – нет рецидива ГЭ, 1 – есть рецидив ГЭ; a – константа; bn – коэффициенты регрессии; xn – независимые переменные.

Расчет вероятности диагностики рецидива эндометриоза проводился по формуле бинарной регрессии:

p=1/1+e-у

где р – прогностическая вероятность; е – экспонента, приближенное значение которой равно 2,72.

Логистическая регрессия позволит прогнозировать вероятность наступления события (рецидива ГЭ) в зависимости от значений имеющихся предикторов (факторов).

Результаты

На первом этапе исследования выполнен углубленный анализ клинико-анамнестических данных пациенток в группах исследования; результаты исследования были внесены в таблицу MS Office Excel.

Средний возраст женщин с рецидивом ГЭ составил 35 (32; 39) лет, без рецидива ГЭ – 36 (32;40) лет; возраст женщин значимо не различался между группами исследований (р=0,09). На момент выполнения первой операции пациентки с рецидивом ГЭ были значимо моложе, в отличие от аналогичного периода жизни женщин второй группы (28 (25,75; 32) лет против 36 (32;40) лет соответственно, р<0,0001), что, возможно, является важным фактором в развитии рецидива эндометриоза.

Учитывая данные литературы [21, 22] о снижении массы тела у пациенток с эндометриозом, в отличие от женщин с его отсутствием, нами проанализированы массо-ростовые показатели в группах исследования. Анализ не выявил значимых различий в средних параметрах роста, массы и, соответственно, индекса массы тела у пациенток с колоректальным эндометриозом по сравнению с женщинами без эндометриоза (p>0,05). При углубленном изучении отмечено, что у пациенток с рецидивом ГЭ значимо чаще встречался дефицит массы тела по сравнению с женщинами с впервые выявленным заболеванием (16,3% против 3,3% соответственно, р=0,0032).

Согласно плану исследования, проведено сравнение менструальной функции. Выявлено, что дисменорея встречалась значимо чаще в 1-й группе пациенток по сравнению со 2-й группой (91% против 69% соответственно, р=0,0002). Других значимых различий не было выявлено.

Известно, что аменорея является благоприятным фактором для течения эндометриоза. В данном направлении ведутся активные поиски [23, 24]. В нашем исследовании не выявлено значимых различий в паритете женщин между группами исследования. Частота бесплодия в группах исследования встречается практически с одинаковой процентной частотой и не имеет значимых статистических различий (46,2% против 58,3%, р=0,093). Но у пациенток с рецидивом ГЭ длительность бесплодия встречалась значимо чаще, чем в группе с первичным ГЭ (5 (3; 7) лет против 3 (2; 4) лет соответственно, р=0,0001) (табл. 1).

85-1.jpg (89 KB)

Пациентки, поступившие на оперативное лечение по поводу рецидива заболевания, имели в анамнезе различный объем предшествующих оперативных вмешательств по поводу различных форм ГЭ. При детальном изучении выявлено, что в основном у пациенток было одно оперативное вмешательство в анамнезе, а у каждой третьей – 2 и более. У большинства женщин (71,2%) было выполнено иссечение очагов эндометриоза брюшины малого таза, и у всех (100,0%) – резекция яичников. У трети из них течение эндометриоза было более агрессивным, в связи с чем им был выполнен «шейвинг» (16,3%) или сегментарная резекция кишки (12,5%).

В группе с рецидивом эндометриоза продолжительность заболевания была более длительной по сравнению с группой пациенток с первичным ГЭ (медиана пациенток с рецидивом ГЭ 6 (4; 9;) против медианы пациенток с первичным ГЭ 2 (1; 3), р<0,05).

Повторное оперативное вмешательство (межрецидивный интервал) пациенткам было выполнено в среднем спустя 6 (4; 10) лет. Межрецидивный интервал был значимо длиннее у пациенток с более радикальным объемом операции (3 (2; 11,5) года против 1 (1; 3) года соответственно, р<0,05). У пациенток после выполненного «шейвинга» кишки межрецидивный интервал был практически в 3 раза меньше в отличие от женщин после резекции кишки (2 (1; 3) года против 3 (2; 11,5) лет соответственно, р=0,001). После проведенного оперативного лечения 81,3% пациенток получали противорецидивную гормональную терапию различными группами препаратов: диеногест 2 мг – 57,5%; агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона – 17,5%; комбинированные оральные контрацептивы – 20%; внутриматочные системы с левоноргестрелом – 2,5%; в среднем длительность противорецидивной терапии составляла 9 (6; 12) месяцев. При анализе влияния гормональной терапии и продолжительности безрецидивного промежутка не выявлено значимых различий между группами препаратов и длительности безрецидивного интервала. Таким образом, мы можем сделать вывод, что чем радикальнее оперативное вмешательство, тем продолжительнее межрецидивный интервал.

Основными клиническими проявлениями колоректального эндометриоза были боли внизу живота (80,8%), диспареуния (62,3%), дисменорея (57,5%) кишечные симптомы (слизь в кале (38,9%), кровь в кале (21,9%), тенезмы (50,2%), запоры (54,2%)) перед или в первые дни менструации (рис. 1). Время от момента появления клинической картины до оперативного вмешательства (продолжительность заболевания) составило в среднем 4 (2; 7) года и было значимо продолжительнее у пациенток с рецидивом заболевания (6 (4; 10) лет и 3 (2; 5) года соответственно, р<0,05).

После проведенного комплексного дообследования пациенткам выполнено оперативное лечение. По результатам ультразвукового исследования органов малого таза, магнитно-резонансной томографии колоректальный эндометриоз диагностирован всего у 20,3%; в результате колоноскопии – у 33% пациенток в исследуемых группах. Таким образом, можно прийти к выводу, что дополнительные методы диагностики недостаточно информативны в диагностике ГЭ.

В ходе проведенного оперативного вмешательства был выполнен оптимальный объем операции с иссечением очагов ретроцервикального эндометриоза (98%); ввиду массивного рубцово-спаечного процесса малого таза выполнен адгезиолизис (83,8%), в ряде случаев – сальпингэктомия (22,5%), резекция или «шейвинг» толстой кишки – в 100%. Отмечено, что резекция кишки наиболее чаще выполнялась в группе с рецидивом ГЭ, в отличие от второй группы (75% против 43,3% соответственно, р<0,0001). Также у пациенток с рецидивом заболевания значимо чаще был выполнен уретеролиз нижних отделов мочевыводящих путей (43,8 и 15,8% соответственно, р<0,0001).

Во время оперативного вмешательства у всех пациенток были получены образцы эутопического и эктопичеcкого эндометрия. Образцы подверглись ИГХ-исследованию, в результате которого изучена экспрессия в рецепторах эфрина (EphA1, EphA4, EphB4), рецепторах белка (VEGF, Bcl-2, Caspase3) в эутопическом и эктопическом эндометрии. Из всей когорты пациенток с эндометриозом для ИГХ-исследования выбраны 23 образца с рецидивом ГЭ, 29 образцов с впервые выявленным ГЭ; в качестве группы сравнения введена дополнительная группа пациенток (n=40) без эндометриоза (с трубно-перитонеальным бесплодием).

После проведения ИГХ-исследования выявлена значимо высокая экспрессия рецепторов EphA4, EphВ4, VEGF в эутопическом эндометрии женщин с ГЭ по сравнению с женщинами без эндометриоза (группа сравнения). Также отмечена значимо высокая экспрессия рецепторов EphA1, EphA4, EphВ4, VEGF в колоректальном инфильтрате у пациенток с ГЭ по сравнению с эутопическим эндометрием группы контроля.

В результате исследования мы выявили значимые различия между группой с рецидивом ГЭ и пациентками с первичным ГЭ в экспрессии рецептора эфрина EphA1 в эктопическом эндометрии, а также рецептора к белку VEGF в эктопическом и эутопическом эндометрии (рис. 2).

86-1.jpg (152 KB)

Таким образом, в возможной математической модели мы решили использовать рецепторы эфрина EphA1 в эктопическом эндометрии, рецепторы к белку VEGF в эутопическом и эктопическом эндометрии. Статистический анализ между группами исследования представлен на рисунке 2.

В результате анализа выделены 5 статистически значимых факторов риска рецидива ГЭ, которые могут влиять на развитие рецидива. Это возраст пациентки на момент первой операции, продолжительность заболевания, экспрессия в рецепторе EphA1 в эктопическом эндометрии, экспрессия в рецепторе белка VEGF в эктопическом и эктопическом эндометрии. Результаты бинарной логистической регрессии представлены в таблице 2.

В результате проведенного исследования математическая модель факторов риска рецидива ГЭ обладает чувствительностью 97,3% и специфичностью 85,7%, точность математической модели составляет 93,1% (табл. 3).

На основании полученных рассчитанных коэффициентов регрессии определялась прогностическая вероятность диагностики рецидива ГЭ по уравнению, описанному ниже:

p=1/(1+2,72-(-7,81+(-0,121)*x1+0,396*x2+0,026*х3+0,026*x4+0,021*x5))*100%,

где p – вероятность возникновения рецидива ГЭ; е – математическая константа 2,72. Точность математической модели составила 93,1%.

В разработанной математической модели рисков рецидива ГЭ полученные результаты были подвергнуты ROC-анализу, на основании которого построена ROC-кривая (рис. 3).

87-1.jpg (26 KB)

Обсуждение

По результатам некоторых исследований выделено несколько факторов риска рецидива эндометриоза: молодой возраст пациенток на момент оперативного вмешательства, возраст менархе, паритет, индекс массы тела, тяжесть заболевания, объем выполненной операции [25, 26]. Риск рецидива эндометриоза увеличивается, если поражения не полностью удалены во время оперативного вмешательства и рецидив возникает на том же месте, где ранее выполнено хирургическое лечение [27]. В нашем исследовании мы выявили, что молодой возраст пациентки на момент операции является основным фактором риска рецидива эндометриоза. В одном ретроспективном исследовании с участием 56 женщин раннего репродуктивного возраста (средний возраст составил 19,0±1,1 года) выявлен высокий процент рецидива эндометриоза у 32 пациенток (56%, 95% доверительный интервал 43–68%) в течение 5-летнего наблюдения. Исследователи отметили, что частота рецидива заболевания выше у молодых женщин по сравнению с женщинами старшего репродуктивного возраста; также отметили, что частота рецидива постоянно росла со временем от первой операции. Авторы не выявили взаимосвязи между частотой рецидивов и симптомами, стадией заболевания, послеоперационным лечением [28]. В нашем исследовании мы выявили предиктор рецидива – продолжительность заболевания; также мы выявили взаимосвязь между выполненным объемом операции и продолжительностью межрецидивного интервала – чем радикальнее выполнено оперативное вмешательство, тем ниже вероятность наступления рецидива.

Ведущую роль в прогнозировании рецидива ГЭ занимают молекулярные предикторы. Так, эфриновые рецепторы способны участвовать в таких процессах регуляции гомеостаза, как пролиферация, апоптоз, дифференцировка, клеточная адгезия и миграция клеток [29]. Рецептор EphA1 играет важнейшую роль в регуляции фолликулогенеза, транспортировке бластоцисты, а также имплантации эмбриона и формировании плаценты; данный рецептор обеспечивает инвазию трофобласта в толщу децидуализированного эндометрия [30, 31]. Экспрессия рецептора EphA1 выявлена при некоторых формах рака репродуктивной системы; так, при раке яичников и раке шейки матки выявлена значимая экспрессия рецептора EphA1 [32]. К большому сожалению, рецепторы эфрина ранее не изучались на модели с эндометриозом. Однако механизмы регуляции метаболизма клеток ГЭ схожи со злокачественными новообразованиями, в регуляции которых участвуют эфриновые рецепторы. Таким образом, мы предположили, что эфриновые рецепторы могут регулировать механизмы ангиогенеза, апоптоза, миграции, пролиферации в клетках эктопического эндометрия. В нашем исследовании мы выявили значимую экспрессию в рецепторах эфрина (EphA1, EphA4, EphВ4) и к белку рецептора VEGF, что подтверждает нашу гипотезу о схожести патологических механизмов эндометриоза и рака [33]. В зарубежной литературе мы не обнаружили публикаций о связи между рецидивом ГЭ и рецепторами эфрина. Однако в нашем исследовании мы получили сверхэкспрессию в рецепторе EphA1 в эктопическом эндометрии в группе пациенток с рецидивом ГЭ в сравнении с группой пациенток с первичным ГЭ. Таким образом, EphA1 может быть использован в качестве маркера ранней диагностики рецидива ГЭ.

Оптимальным методом лечения эндометриоза является хирургическое лечение. В нашем исследовании продолжительность межрецидивного интервала в среднем составила 48 (24; 72) месяцев. Межрецидивный интервал был значимо длительнее у пациенток с более радикальным объемом операции (3 (2; 11,5) года против 1 (1; 3) года соответственно, р<0,05). У пациенток после выполненного «шейвинга» кишки межрецидивный интервал был практически в 3 раза меньше в отличие от женщин после резекции кишки (2 (1; 3) года против 3 (2; 11,5) лет соответственно, р=0,001). Таким образом, иссечение всех видимых эндометриоидных очагов снижает риски рецидива эндометриоза.

Заключение

На основании полученных данных с применением бинарной логистической регрессии разработана математическая модель, которая обладает высокой чувствительностью и специфичностью. В дальнейшем необходима валидация представленной модели с целью определения возможных рисков развития рецидива эндометриоза, что может быть полезным в работе врача акушера-гинеколога.

Список литературы

  1. Abo C., Moatassim S., Marty N., Saint Ghislain M., Huet E., Bridoux V. et al. Postoperative complications after bowel endometriosis surgery by shaving, disc excision, or segmental resection: a three-arm comparative analysis of 364 consecutive cases. Fertil. Steril. 2018; 109(1): 172-8.e1.https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.10.001.
  2. Singh S.S., Gude K., Perdeaux E., Gattrell W.T., Becker C.M. Surgical Outcomes in patients with endometriosis: a systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2020; 42(7): 881-8.e11. https://dx.doi.org/10.1016/j.jogc.2019.08.004.
  3. Zakhari A., Edwards D., Ryu M., Matelski J.J., Bougie O., Murji A. Dienogest and the risk of endometriosis recurrence following surgery: a systematic review and meta-analysis. J. Minim. Invasive Gynecol. 2020; 27(7): 1503-10.https://dx.doi.org/10.1016/j.jmig.2020.05.007.
  4. Zakhari A., Delpero E., McKeown S., Tomlinson G., Bougie O., Murji A. Endometriosis recurrence following post-operative hormonal suppression: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2021; 27(1): 96-107. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmaa033.
  5. Bozdag G. Recurrence of endometriosis: risk factors, mechanisms and biomarkers. Womens Health (London). 2015; 11(5): 693-9.https://dx.doi.org/10.2217/whe.15.56.
  6. Busacca M., Chiaffarino F., Candiani M., Vignali M., Bertulessi C., Oggioni G., Parazzini F. Determinants of long-term clinically detected recurrence rates of deep, ovarian, and pelvic endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195(2): 426-32. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2006.01.078.
  7. Biacchiardi C.P., Piane L.D., Camanni M., Deltetto F., Delpiano E.M. et al. Laparoscopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve even if performed by experienced surgeons. Reprod. Biomed. Online. 2011; 23(6): 740-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2011.07.014.
  8. Джобава Э.М., Мандрыкина Ж.А., Логинова К.Б., Доброхотова Ю.Э. Дисменорея. Этиопатогенез, дифференциальная диагностика и терапия в практике современного акушера-гинеколога. РМЖ. Мать и дитя. 2012; 1: 28-34. 
  9. Борисова А.В., Козаченко А.В., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Кононихин А.С., Стародубцева Н.Л., Коган Е.А., Адамян Л.В. Факторы риска развития рецидива наружного генитального эндометриоза после оперативного лечения: проспективное когортное исследование. Медицинский совет. 2018; 7: 32-8. 
  10. Makieva S., Giacomini E., Ottolina J., Sanchez A.M., Papaleo E., Viganò P. Inside the endometrial cell signaling subway: Mind the Gap(s). Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(9): 2477. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19092477.
  11. Hirai H., Maru Y., Hagiwara K., Nishida J., Takaku F. A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene. Science. 1987; 238(4834): 1717-20. https://dx.doi.org/10.1126/science.2825356.
  12. Wada H., Yamamoto H., Kim C., Uemura M., Akita H., Tomimaru Y. et al. Association between ephrin-A1 mRNA expression and poor prognosis after hepatectomy to treat hepatocellular carcinoma. Int. J. Oncol. 2014; 45(3): 1051-8. https://dx.doi.org/10.3892/ijo.2014.2519.
  13. Yamamoto H., Tei M., Uemura M., Takemasa I., Uemura Y., Murata K. et al. Ephrin-A1 mRNA is associated with poor prognosis of colorectal cancer. In.t J. Oncol. 2013; 42(2): 549-55. https://dx.doi.org/10.3892/ijo.2012.1750.
  14. Davis S., Gale N.W., Aldrich T.H., Maisonpierre P.C., Lhotak V., Pawson T. et al. Ligands for EPH-related receptor tyrosinekinases that require membrane or clustering for activity. Science. 1994; 266(5186): 816-9.https://dx.doi.org/10.1126/science.7973638.
  15. Pasquale E.B. Eph receptors and ephrins in cancer: bidirectional signalling and beyond. Nat. Rev. Cancer. 2010; 10(3): 165-80. https://dx.doi.org/10.1038/nrc2806.
  16. Муфтайдинова Ш.К., Чупринин В.Д., Файзуллина Н.М., Буралкина Н.А.,Щеголев А.И., Файзуллин Л.З., Оводенко Д.Л., Асатурова А.В., Серов В.Н. Экспрессия рецептора тирозинкиназы (epha2) в эндометрии у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2020; 3: 110-4. 
  17. Кулаков В.И., Григорян К.В., Гаспаров А.С., Камилова Д.П., Стыгар Д.А. Восстановление репродуктивной функции у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием после комплексного лечения. Проблемы репродукции. 1999; 2: 59-61.
  18. Цицкарева Д.З., Ярмолинская М.И., Сельков С.А. Эффективность цитокинотерапии в комбинированном лечении больных с глубоким инфильтративным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65(спецвыпуск): 66-8. 
  19. Somigliana E., Vigano' P., Parazzini F., Stoppelli S., Giambattista E.,Vercellini P. Association between endometriosis and cancer: a comprehensive review and a critical analysis of clinical and epidemiological evidence. Gynecol. Oncol. 2006; 101(2): 331-41. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2005.11.033.
  20. Charafe-Jauffret E., Tarpin C., Bardou V.J., Bertucci F., Ginestier C.,Braud A.C. et al. Immunophenotypic analysis of inflammatory breast cancers: identification of an 'inflammatory signature'. J. Pathol. 2004; 202(3): 265-73.https://dx.doi.org/10.1002/path.1515.
  21. Goetz T.G., Mamillapalli R., Taylor H.S. Low body mass index in endometriosis is promoted by hepatic metabolic gene dysregulation in mice. Biol. Reprod. 2016; 95(6): 115. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.116.142877.
  22. Rowlands I.J., Hockey R., Abbott J.A., Montgomery G.W., Mishra G.D. Body mass index and the diagnosis of endometriosis: findings from a national data linkage cohort study. Obes. Res. Clin. Pract. 2022; 16(3): 235-41.https://dx.doi.org/10.1016/j.orcp.2022.04.002.
  23. Vannuccini S., Clemenza S., Rossi M., Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: the endocrine background. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2022; 23(3): 333-5. https://dx.doi.org/10.1007/s11154-021-09666-w.
  24. Porta R.P., Sangiuliano C., Cavalli A., Marques Pereira L.C.H., Masciullo L., Piacenti I. et al. Effects of breastfeeding on endometriosis-related pain: a prospective observational study. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18(20): 10602. https://dx.doi.org/10.3390/ijerph182010602.
  25. Liu X., Yuan L., Shen F., Zhu Z., Jiang H., Guo S.W. Patterns of and risk factors for recurrence in women with ovarian endometriomas. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1411-20. https://dx.doi.org/10.1097/01.AOG.0000265215.87717.8b.
  26. Fedele L., Bianchi S., Zanconato G., Bergamini V., Berlanda N., Carmignani L. Long-term follow-up after conservative surgery for bladder endometriosis. Fertil. Steril. 2005; 83(6): 1729-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.12.047.
  27. Carmona F., Martínez-Zamora M.A., Rabanal A., Martinez-Roman S., Balasch J. Ovarian cystectomy versus laser vaporization in the treatment of ovarian endometriomas: a randomized clinical trial with a five-year follow-up. Fertil. Steril. 2011; 96(1): 251-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.068.
  28. Tandoi I., Somigliana E., Riparini J., Ronzoni S., Vigano' P., Candiani M. High rate of endometriosis recurrence in young women. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2011; 24(6): 376-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpag.2011.06.012.
  29. Gucciardo E., Sugiyama N., Lehti K. Eph - and ephrin - dependent mechanisms in tumor and stem cell dynamics. Cell. Mol. Life Sci. 2014; 71(19): 3685-710. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-014-1633-0.
  30. Wu Y., Du Z., Mou J., Qiu X., Chen J., Cai S. et al. The functions of EphA1 receptor tyrosine kinase in several tumors. Curr. Med. Chem. 2022; 30(20): 2340-53. https://dx.doi.org/10.2174/0929867329666220820125638.
  31. Fujii H., Tatsumi K., Kosaka K., Yoshioka S., Fujiwara H., Fujii S. Eph–ephrin a system regulates murine blastocyst attachment and spreading. Dev. Dyn. 2006; 235(12): 3250-8. https://dx.doi.org/10.1002/dvdy.20977.
  32. Ieguchi K., Maru Y. Roles of EphA1/A2 and ephrin-A1 in cancer. Cancer Sci. 2019; 110(3): 841-8. https://dx.doi.org/10.1111/cas.13942.
  33. Kajiyama H., Suzuki S., Yoshihara M., Tamauchi S., Yoshikawa N., Niimi K. et al. Endometriosis and cancer. Free Radic. Biol. Med. 2019; 133: 186-92.https://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.015.

Поступила 17.05.2023

Принята в печать 21.07.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Сенина Дарья Николаевна, аспирант хирургического отделения, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Минздрава России, 119992, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(904)189-30-63, seninadasha1995@gmail.com
Чупрынин Владимир Дмитриевич, к.м.н., руководитель хирургического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, v_chuprynin@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Асатурова Александра Вячеславовна, д.м.н., руководитель 1-го патологоанатомического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, a.asaturova@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Чурсин Вячеслав Владимирович, врач хирургического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, v_chursin@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Буралкина Наталья Александровна, д.м.н., с.н.с. хирургического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(926)405-62-83, natalyaburalkina@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.