Эндометриоз был описан более 100 лет назад как «эндометриоподобная ткань» вне матки. Вероятность развития заболевания будет самой высокой после наступления менархе, в основном у предрасположенных женщин, и затем будет снижаться и становиться низкой через 30 лет [1, 2]. Таким образом, возраст становится важным фактором в эпидемиологии эндометриоза.
Клинически поверхностный тазовый эндометриоз ассоциирован с умеренной болью, эндометриомы – с выраженной болью и глубокий инфильтративный эндометриоз – с ярко выраженной болью. Однако некоторые из женщин с этими заболеваниями (около 50, 25 и 5% соответственно) не испытывают боли. Эндометриоз связан с бесплодием, но неясно, вызывает ли эндометриоз непосредственно бесплодие, за исключением случаев эндометриом с выраженным спаечным процессом [1].
Для объяснения эндометриоза существует множество теорий. Понимание патогенеза любого заболевания помогает найти ключ к лечению. Несмотря на широкое признание, ограничения теории имплантации с самого начала были оспорены теорией метаплазии. Метаплазия возникла как старая гистологическая концепция, описывающая, что гистологический аспект зрелой клетки может измениться на гистологический аспект другой зрелой клетки. Гораздо позже эта теория расширилась до разработки стволовых клеток, которая не «уничтожает», а наоборот, объединяет все теории [1]. В патогенезе эндометриоза с точки зрения роли стволовых клеток можно объяснить многое, в том числе особенности лечения.
Сложности верификации эндометриоза
Подход доказательной медицины к эндометриозу требует особого рассмотрения. Без адекватной животной модели и продолжающихся дебатов о патофизиологии остается неясным, является ли эндометриоз одним или несколькими заболеваниями. Рандомизированное клиническое исследование (РКИ) трудно организовать, когда медикаментозная терапия не может быть ослеплена, поскольку распознается пациентом (например, при нарушении менструального цикла), а обширная хирургия слишком вариабельна для имеющихся данных [3]. Трудно стандартизировать основанное на опыте клиническое суждение, когда типы данных нельзя сравнивать. Неясно, как сбалансировать такие данные, как эффективность лечения, с тяжестью и частотой побочных эффектов. Более того, они не всегда являются независимыми переменными, например, когда обе зависят от хирурга [3].
Трудности с эпидемиологией эндометриоза иллюстрируются недавним предложением переопределить эндометриоз как «симптоматический», исключая тех, кто не подвергался лапароскопии [4]. Даже при кистозном эндометриозе яичников точность визуализации редко превышает 90%, а исключить рак яичников трудно, особенно у пожилых женщин. С другой стороны, такой подход подразумевает исключение терапии эндометриоза ex juvantibus в отсутствие лапароскопии. Поэтому в самом определении эндометриоза, по последним рекомендациям ESHRE, отсутствует понятие «верифицированный лапароскопически» [5].
Лапароскопия проводится только женщинам с болями или бесплодием. У отдельных женщин трудно установить причинно-следственную связь между эндометриозом и болью или бесплодием, поскольку только половина поверхностных поражений болезненны, учитывая также многие другие причины тазовых болей или бесплодия. Медикаментозная терапия обладает важным эффектом плацебо, но не может быть ослеплена, поскольку пациентка распознает активную терапию, особенно при воздействии на менструацию. Неясно, имеют ли женщины с «доказанным эндометриозом» в качестве критерия для включения в испытания все еще эндометриоз, поскольку у большинства женщин была проведена лапароскопия с хирургическим удалением эндометриоза. При кистозном эндометриозе яичников результаты операции, повреждение яичников и частота рецидивов зависят от хирурга [6, 7].
Глубоко инфильтративный эндометриоз может проявляться разнообразными симптомами, а хирургическое удаление таких очагов зачастую связано с техническими проблемами в виде доступа к очагу и чревато осложнениями. Диагностика глубоко инфильтративного эндометриоза в значительной степени зависит от квалификации и опыта специалиста ультразвуковой диагностики, а также квалификации и опыта врача-гинеколога, который может синтезировать картину заболевания из жалоб пациентки, анамнеза, клинических исследований и данных ультразвукового обследования, данные которых иногда могут противоречить друг другу. Таким образом, медицина остается искусством опытного профессионала, который переводит прогностические значения возраста, симптомов, обследований, изображений, анамнеза и возможных других сопутствующих заболеваний в решение [8].
По мнению P. Koninckx, распространенной ошибкой является исключение диагноза эндометриоза на основании результатов исследований визуальной диагностики (УЗИ, МРТ), которые не выявили структурных изменений матки, придатков и других органов малого таза, что вполне возможно на ранних стадиях заболевания. Другая проблема заключается в том, что диагностической лапароскопии избегают, ее откладывают, особенно у молодых женщин, поскольку тяжесть эндометриоза трудно предсказать, а хирургическое вмешательство может оказаться неожиданно трудным [8].
Еще одной проблемой является широко распространенное убеждение, что ранняя операция рискует потребовать повторной, с большим количеством спаек и нарушением фертильности [8]. Учитывая, что многие малозаметные поражения носят преходящий характер и периодически возникают у большинства женщин [9] после ретроградной менструации, неудивительно, что раннее хирургическое лечение связано с высокой частотой повторных операций [10].
Обоснование лечения эндометриоза
Лечение должно основываться на доказательствах, но клиническая оценка может варьироваться в зависимости от понимания патофизиологии [11, 12].
Медикаментозная терапия предлагается для купирования боли, предотвращения новых поражений или рецидивов, назначается в качестве самостоятельного лечения либо как второй этап после хирургии [5, 7, 13, 14]. Только 24% женщин в настоящее время в России принимают гормональную терапию при эндометриозе из числа тех, кому она показана [15]. Крайне важно своевременно поставить диагноз и назначить правильное лечение; проинформировать женщину о том, что эндометриоз – хроническое заболевание, которое требует длительной терапии и наблюдения в динамике; объяснить пациентке возможные осложнения вследствие операции, отсутствия лечения после операции либо самостоятельной отмены назначенных препаратов, и т.д. Информирование пациентки о возможных побочных явлениях гормональной терапии и пути решения этих проблем позволит снизить риск преждевременной отмены препаратов и последующих рецидивов эндометриоза.
Необходимо делать выбор оперативного лечения в нужное время и в полном объеме, желательно однократно в течение жизни. Кроме того, крайне важны выбор препарата для послеоперационной терапии, ее достаточная длительность с точки зрения предупреждения рецидивов эндометриоза [7, 13, 14, 16].
Особенности отдельных форм эндометриоза
Эндометриомы яичников
Поражения эндометриоза вызывают воспалительную реакцию и фиброз, которые можно сравнить с абсцессом или «траншейной войной», ограничивая, но не искореняя болезнь. Фиброз вокруг болезни принадлежит самому организму. Эндометриоз может инфильтрировать поверхностно этот фиброз, как показано для кистозного эндометриоза яичников, с инфильтрацией капсулы, ограниченной 1 или 2 мм. Эта концепция предполагает, что фиброз не нужно удалять, как предполагалось много лет назад на основании клинических наблюдений, что «ободок фиброза может остаться во время операции». При кистозном эндометриозе яичников поверхностная деструкция кажется логичной при условии, что может быть достигнута деструкция всей поверхности. Алкоголизация привлекательна [17], но ее эффективность пока недостаточно продемонстрирована. При глубоком эндометриозе предлагается иссечение по границе поражений.
Показания к хирургическому лечению кистозного эндометриоза яичников менее 3 см в диаметре, особенно у подростков и если единственной жалобой является бесплодие, остаются спорными. Можно утверждать, что дилемма заключается в ранней операции с риском повторного вмешательства по поводу рецидивов по сравнению с отсроченной операцией с ростом кисты и большим повреждением яичников и более сложной операцией и большим повреждением яичников [18].
Когда единственной проблемой является бесплодие, результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) одинаковы у женщин с небольшим кистозным эндометриозом яичников и без него [10].
Если речь идет только о сильной тазовой боли, выбор между иссечением и поверхностным удалением неясен, однако используется поверхностное разрушение, когда кисты меньше 2 см, и иссечение, когда размер кисты составляет от 3 до 6 см [10].
Данные одного из последних постмаркетинговых обсервационных исследований показали, что у большинства (75%) женщин, получавших дидрогестерон, прием препарата предотвращал увеличение объема эндометриоидной кисты яичника. Он также статистически значимо улучшал общие показатели дисменореи, снижал силу боли при дисменорее и хорошо переносился. Эти результаты говорят о том, что препарат может быть подходящим вариантом длительного лечения у пациенток с эндометриоидными кистами с наличием симптомов, включая тех, кому ранее проводилось хирургическое вмешательство [19].
Глубокий инфильтративный эндометриоз (ГИЭ)
Поскольку очаги эндометриоза могут возникать из клеток эндометрия, из целомических фибробластов или эпителия и даже из клеток костного мозга, клетки эндометриоза могут вернуться в нормальный эндометрий или даже в нормальный целомический эпителий/мезотелий, когда движущие силы, вызывающие эпигенетические изменения, исчезнут. Это может объяснить, почему микроскопический эндометриоз до сих пор не был связан с какой-либо клинической патологией и почему нерадикальное удаление глубокого эндометриоза, явно неполное, не связано с более высоким риском рецидива, чем резекция толстой кишки [20]. Эти наблюдения предполагают, что некоторые гистологически эндометриоподобные клетки с только обратимыми эпигенетическими изменениями могут вернуться к норме, например, после удаления глубокого эндометриоидного узла [21].
Ограниченная резекция выгодно заменяет большую резекцию кишечника в связи с меньшим повреждением васкуляризации. Пока рано обсуждать преимущества и недостатки ограниченной резекции кишки по сравнению с еще более консервативным подходом. Также трудно сравнивать результаты наложения швов с результатами клиновидной резекции циркулярным степлером, поскольку качество наложения швов зависит от хирурга [10].
Рецепторы прогестерона экспрессируются не только в эктопической слизистой оболочке, но и в гладкомышечных волокнах эндометриоидных узелков, инфильтрирующих толстую кишку. Соответственно, следует ожидать воздействия на два из трех компонентов этих глубоких поражений. Кроме того, противовоспалительные свойства гестагенов [22] могут воздействовать на долгосрочное ремоделирование фиброза. Однако значительное влияние медикаментозной терапии на часто преобладающий фиброзный компонент кажется маловероятным. В целом узлы могут со временем уменьшаться в объеме, но фиброзное рубцевание и, следовательно, ангуляция и стриктура не исчезают.
По мнению B. Amro et al., все женщины нуждаются в профилактике рецидивов после операции. Хотя еще не доказано, но логично предположить, что уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения ретроградной менструации или изменение микробиома перитонеума и верхних отделов половых путей уменьшит риск возникновения эндометриоза. И то, и другое может быть достигнуто с помощью постоянного приема гестагенов или оральной контрацепции [1]. R. Casper подверг сомнению роль комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в лечении эндометриоза, основываясь на гипотезе, что из-за сверхфизиологического содержания эстрогена эти комбинации могут неадекватно подавлять поражения и облегчать симптомы [23]. Кроме того, результаты небольшого РКИ показали потенциально вредную роль даже небольших количеств природного эстрогена [24]. Стимулирующее действие эстрогенов на эктопический эндометрий, как правило, эффективно нейтрализуется гестагенами при использовании КОК. Тем не менее до тех пор, пока этот вопрос не будет окончательно решен, назначение монотерапии гестагенами для минимизации риска прогрессирования эндометриоидных поражений представляется более разумным при лечении женщин с эндометриозом, в том числе кишечника [13, 25–27].
Медикаментозная терапия никогда не должна предлагаться в качестве альтернативы хирургическому вмешательству при эндометриозе кишечника у пациентов с 1) тяжелыми субокклюзионными симптомами кишечника, 2) стенозом мочеточника с гидроуретеронефрозом, 3) объемными образованиями придатков >5 см или с подозрением на них при УЗИ и 4) текущим желанием беременности.
Учитывая качество имеющихся доказательств, представляется неясным, как следует консультировать бесплодных женщин с несубокклюзионным эндометриозом кишечника. При подтверждении результатов исследования C. Maignien et al. [28] сочетание хирургии первой линии и послеоперационных вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), вероятно, следует рассматривать с осторожностью, потому что дополнительная польза от процедур иссечения кишечника перед ВРТ может быть недостаточно велика, чтобы оправдать связанные с этим осложнения и повышенные затраты. Хирургия первой линии как единственная мера может быть предпочтительна у пациентов с сильными болевыми симптомами, без трубного фактора и с нормозооспермическим партнером. Преимущество профилактической хирургии для предотвращения акушерских осложнений, связанных с колоректальным эндометриозом, еще не доказано [29]. В конце концов, пациенты должны иметь возможность выбрать альтернативу, которая наиболее соответствует их предпочтениям и приоритетам, поскольку разные женщины могут демонстрировать различные пороги приемлемости для данного хирургического риска осложнений или различное психологическое отношение к концепциям ВРТ [30].
Рассматривается ли эндометриоз как одно или несколько различных заболеваний, ГИЭ поможет понять то, что около 50% типичных поражений безболезненны и ответ на медикаментозную терапию отсутствует или неадекватен в 10–40% случаев соответственно [25, 31]. Будущие испытания должны отразить это, и кажется логичным, что по крайней мере поверхностный, кистозный эндометриоз яичников и глубокий эндометриоз оцениваются и сообщаются отдельно как клинически разные состояния. Необходимо переоценить качество и ранжирование доказательств в отношении медикаментозной терапии эндометриоза. Кроме того, заключение должно измениться, если принять во внимание концентрацию перитонеальной жидкости и резистентность к прогестерону [31, 32] и если очаги эндометриоза больше не будут считаться однородной группой [33, 34], о чем свидетельствуют биохимическая гетерогенность [35] и некоторые глубокие поражения, которые продолжают расти во время медикаментозной терапии [25] или после менопаузы [36]. Помимо корректировки статистических выводов, необходимо определить многие аспекты, такие как «адекватное» обезболивание для продолжения лечения, эффект плацебо без ослепления или «женщин с подтвержденным эндометриозом» после лапароскопии с хирургическим лечением. Тем не менее, клиническое лечение поверхностного эндометриоза можно резюмировать следующим образом. Женщины с подтвержденным или подозреваемым эндометриозом и болью должны получать медикаментозную терапию. Однако следует контролировать возможный рост поражений во время терапии и, если обезболивание неадекватно, рассмотреть другие варианты лечения.
КОК при эндометриозе ранее широко использовались. Тем не менее, хотя есть некоторые доказательства того, что КОК могут быть эффективны для облегчения дисменореи, использование КОК не по прямому назначению при лечении эндометриоза в значительной степени основывается на данных неконтролируемых исследований [23, 37]. По-прежнему отсутствуют надежные клинические доказательства, подтверждающие эффективность КОК в облегчении симптомов эндометриоза, таких как боль [23, 26]. Кроме того, медицинские противопоказания ограничивают использование КОК в клинической практике [23]. Использование оральных контрацептивов указывает на связь между их применением в прошлом при тяжелой первичной дисменорее и хирургическим подтверждением эндометриоза, особенно ГИЭ [27]. КОК, содержащие эстроген (этинилэстрадиол или эстрадиол) и гестагенные компоненты, обладают не только дополнительными противопоказаниями, но и побочными эффектами по сравнению с препаратами, содержащими только гестаген [23].
Эксперты ESHRE рекомендуют врачам учитывать профили побочных эффектов гестагенов при назначении, чтобы адаптировать лечение к уменьшению симптомов и улучшению качества жизни пациенток [5].
При непрерывном приеме гестагенов возможны нерегулярные кровотечения в первые 3 месяца лечения, возникающие примерно у 20% пациенток. Аномальное маточное кровотечение может потребовать дальнейшего обследования с помощью трансвагинального ультразвукового исследования, физического и лабораторного обследования, включая регистрацию полового анамнеза и скрининг на инфекции, передающиеся половым путем, такие как Chlamydia trachomatis [38, 39].
Перед началом лечения пациентки должны быть проинформированы о том, чего ожидать в отношении изменения характера кровотечения. Женщины должны быть уверены, что кровотечение при приеме гестагенов не является признаком недостаточной эффективности терапии или рецидивом заболевания. Кровотечения, возникающие при длительном лечении, обычно мажущие. Если сонографическая толщина эндометрия низкая, лечение может включать перерыв на 5–7 дней, чтобы обеспечить восстановление атрофии эндометрия, возможно краткосрочное применение 1 мг перорального или трансдермального эстрадиола (5–7 дней) [40].
Частота развития нежелательной лекарственной реакции, такой как «маточные кровотечения», у пациенток будет зависеть от режима терапии гестагенами [41, 42]. В этой связи по сравнению с другими гестагенами, рекомендованными для лечения эндометриоза (диеногест, норэтистерона ацетат), дидрогестерон обладает определенным преимуществом – возможностью использовать его в двух режимах (непрерывном и пролонгированном циклическом – с 5-го по 25-й дни менструального цикла) и в разных дозах (20–30 мг в день). Только дидрогестерон предоставляет врачам и пациенткам возможность избежать прорывных кровотечений за счет зарегистрированного пролонгированного циклического режима с 5-го по 25-й дни менструального цикла [41]. В масштабном многоцентровом исследовании по применению дидрогестерона у пациенток с эндометриозом ОРХИДЕЯ (2018–2020) не было отмечено ни одного случая маточного кровотечения в группе пролонгированного циклического режима 0/273 (0,0%) [41]. Более того, возможность варьировать зарегистрированными дозировками дидрогестерона (20–30 мг) в зависимости от потребностей врача и пациентки также снижает риск возникновения побочных явлений. Все это позволяет не только подобрать адекватную дозу и режим для купирования боли, ассоциированной с эндометриозом, но и избежать аномальных менструальных кровотечений. Максимальная персонализация терапии эндометриоза предотвращает преждевременную отмену назначенного лечения, а соответственно, и минимизирует риск возникновения рецидивов боли при эндометриозе [16, 41]. Сохранение аномального маточного кровотечения должно побудить к дальнейшим исследованиям для исключения другой патологии матки, помимо эндометриоза.
На сегодняшний день большинство пациенток желают сохранить менструацию на весь период лечения эндометриоза. Исследование ОРХИДЕЯ демонстрирует, что длительность менструального цикла статистически значимо не менялась во время терапии дидрогестероном как при непрерывном, так и при пролонгированном циклическом режиме [41]. Таким образом, благодаря дидрогестерону врач при лечении эндометриоза может учитывать пожелания большинства больных. Дидрогестерон достоверно эффективен и безопасен в двух схемах терапии в отношении уменьшения хронической тазовой боли и дисменореи, что в рамках исследования ОРХИДЕЯ привело к заметным улучшениям всех изученных параметров, связанных с качеством жизни и сексуальным благополучием [41]. Пациенткам с бесплодием на фоне эндометриоза, планирующим беременность, циклический режим приема дидрогестерона во вторую фазу менструального цикла позволил получить долгожданную возможность реализовать репродуктивные планы самостоятельно или с помощью ВРТ [16]. Что касается бесплодия, если самопроизвольное зачатие не происходит в течение 6 месяцев после операции, следует рекомендовать ВРТ [43].
Необходимо помнить, что отсутствие купирования или частичное снижение болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, может быть связано с синдромом раздраженного кишечника, поскольку распространенность последнего у женщин с эндометриозом в 5 раз выше, чем у женщин без эндометриоза [44].
Заключение
Понимание этиологии и патогенеза эндометриоза, своевременная постановка диагноза и назначение эффективной терапии с высоким профилем безопасности и возможностью индивидуального подхода к каждой пациентке с эндометриозом позволят нивелировать симптоматику, улучшить качество жизни и снизить риск рецидивов у женщин, страдающих данной патологией.
