Преждевременные роды регистрируются в развитых странах в 5–7% случаев [1], имеют различную этиологию [2] и представляют серьезную медицинскую, психосоциальную и экономическую проблему. С 2012 года Россия перешла на новые критерии, когда порогом для родов стали 22 недели беременности [3]. Задача акушеров-гинекологов состоит в обеспечении пролонгирования беременности до доношенного срока, то есть до срочных родов. Терапевтические мероприятия, проводимые во второй половине беременности в связи с развитием поздних осложнений (угрожающие преждевременные роды, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, преэклампсия) не всегда успешны. В арсенале используемых лекарственных препаратов нет средств, прицельно влияющих на фетоплацентарную систему, тем более изолированно на метаболизм плода. Экспертами уже на рубеже столетий было сформулировано одно из ведущих направлений современного акушерства: усилия по преодолению поздних осложнений беременности должны быть переориентированы на ранние сроки беременности и даже на предгравидарный период.
Одним из важнейших компонентов комплексной предгравидарной подготовки пациенток с осложненным репродуктивным анамнезом является восстановление полноценного двухфазного менструального цикла. Гармоничность циклических процессов, происходящих в менструальном цикле, определяется полноценностью гонадотропной стимуляции, нормальным стероидогенезом в яичниках, адекватной рецепцией эндометрия к половым стероидам, правильным взаимодействием периферического и центрального звеньев (обратной афферентацией). Регулярность менструального цикла не является безусловным свидетельством его полноценности и залогом успешной реализации репродуктивной функции: у 46,6% женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле регистрируется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ); в 10–15% случаев определяется ановуляция [4].
Причины неполноценности лютеиновой фазы цикла разнообразны: недостаточность импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, неадекватность фолликулогенеза вследствие нарушения импульсного выброса фолликулостимулирующего гормона; недостаточно высокий пик концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в преовуляторный период; недостаточная поддержка функционирования желтого тела тонической прерывистой секрецией ЛГ в лютеиновую фазу менструального цикла. НЛФ и ановуляция могут быть интегративным проявлением иных эндокринопатий: гиперандрогении различного генеза, гиперпролактинемии, неадекватной продукции тиреоидных гормонов. Данные эндокринные дисфункции приводят к нарушению функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в целом, требуют выявления и обязательной коррекции на предгравидарном этапе. Возможным проявлением НЛФ (отдельным или в комплексе с гиполютеинизмом) может быть недостаточность рецепторного аппарата эндометрия. Конечным итогом дисбаланса взаимодействия центральных и периферических уровней регуляции менструального цикла является неадекватная фазовая трансформация эндометрия: от неполноценных секреторных преобразований до атрофических и гиперпластических процессов в эндометрии.
Абсолютно достоверных методов констатации НЛФ в настоящее время не описано [5]. Роль базальной температуры не имеет надлежащей доказательной базы. Диагностика НЛФ в определенной степени условна и является результатом комплексной оценки циклических процессов в яичниках и эндометрии при динамических ультразвуковых исследованиях, определения уровня прогестерона в крови на 20–22-й дни менструального цикла, то есть в дни его максимальной продукции, изучения гистологических характеристик эндометрия (пайпель-биопсия) в среднюю фазу секреции. В настоящее время предпринимаются многочисленные попытки оценить биохимические, морфологические или молекулярные маркеры рецептивности эндометрия, важные для процессов имплантации. Однако четких рекомендаций по исследованию маркеров рецептивности эндометрия для клинической практики пока не разработано.
Главный подход к лечению НЛФ – коррекция любой причины, лежащей в основе ее развития. Если такая причина не выявлена, лечение следует признать эмпирическим и основанным на ограниченных достоверных данных. При постановке диагноза НЛФ цель лечения – обеспечение адекватной секреторной трансформации эндометрия, улучшение его рецептивности, поддержка имплантации плодного яйца и развития беременности на ранних сроках. Эти стратегии включают назначение прогестерона, прогестерона и эстрогена, хорионического гонадотропина в лютеиновую фазу или индукцию овуляции кломифеном или гонадотропинами [6].
Опыт использования прогестагенов на этапе предгравидарной подготовки отражен в специальных публикациях уже несколько десятилетий назад. Продемонстрирована эффективность влияния на эндометрий (с точки зрения обеспечения секреторных изменений) дидрогестерона в обычных терапевтических дозировках 20–30 мг в день и микронизированного прогестерона [7]. Для решения задач репродукции очень важно, что ни прогестерон, ни дидрогестерон в обычных терапевтических дозировках не обладают антигонадотропным эффектом, то есть не препятствуют гипоталамо-гипофизарно-яичниковым взаимоотношениям и не блокируют овуляцию. Необходимо отметить, что применение дидрогестерона не ограничивает контроль уровня эндогенного прогестерона в крови как одного из маркеров овуляции. В случае использования микронизированного прогестерона определение прогестерона в крови с целью оценки овуляции и активности продукции прогестерона желтым телом яичника не имеет практического смысла, так как из-за абсолютной идентичности молекул результат определения прогестерона в крови включает и эндогенный, и экзогенно поступивший прогестерон.
В настоящий момент доказана эффективность использования прогестагенов на предгравидарном этапе у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом. Данные последних двух Кохрановских отчетов (2011 и 2012 гг.) по применению прогестагенов для поддержки лютеиновой фазы в циклах лечения бесплодия (циклы стимуляции овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)) представляют анализ 69 клинических исследований, в которых участвовали 16 327 женщин. Результаты обзора отражают значительную эффективность применения прогестерона для поддержания лютеиновой фазы, при этом отмечается «превосходство дидрогестерона над микронизированным прогестероном» (уровень доказательности 1А) [8, 9]. Вероятно, у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом, к которым относятся и женщины с невынашиванием беременности, более значимое влияние на эндометрий связано с более сильным взаимодействием дидрогестрона с прогестероновыми рецепторами.
Крайне важны эффекты прогестерона для успешного развития беременности, причем с ее самых ранних сроков. Только на фоне полноценной секреторной трансформации эндометрия в дни «окна имплантации» (18–24-й дни менструального цикла) многочисленные факторы рецептивности эндометрия при взаимодействии с бластоцистой обеспечивают успех имплантации плодного яйца (при синхронизирующей роли прогестерона). Дальнейшие процессы плацентации связаны с децидуальной перестройкой концевых отделов маточных сосудов. С 20–21-го дня после оплодотворения начинаются процессы аутохтонного ангиогенеза в строме мезенхимальных ворсин, а с 4 недель после оплодотворения – процессы интенсивной инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артериол и артерий decidua basalis. В сроке беременности 6–8 недель уже происходят важнейшие процессы децидаульной перестройки маточных сосудов в маточно-плацентарные, связанные с так называемой «первой волной» инвазивной активности элементов цитотрофобласта. Нарушение первого пика эндоваскулярной миграции цитотрофобласта может приводить к задержке начала становления маточно-плацентарного кровообращения с образованием участков ишемии в области плацентарного ложа, что может привести к гибели эмбриона [10]. В случае пролонгирования беременности неадекватность первого этапа плацентарной перестройки маточных сосудов является базисом для формирования первичной плацентарной недостаточности и, соответственно, повышает риск поздних осложнений беременности. «Вторая волна» эндоваскулярной инвазии цитотрофобласта отмечается в клинический срок 18–20 недель беременности (16–18 недель после оплодотворения). Происходит продвижение элементов цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий, что обеспечивает преобразование спиральных маточных артерий на протяжении всей своей длины, то есть в их децидуальных (что было ранее) и в миометральных сегментах [11]. В конечном итоге, в эндометриально-миометральных отделах стенка спиральных маточных артерий становится лишенной гладкомышечного компонента, концевые отделы маточных сосудов превращаются в «соединительнотканную трубку», широким раструбом открывающуюся в межворсинчатое пространство плаценты. В измененных отделах спиральных маточных артерий периферическое сопротивление минимально, что важно для эффективности маточно-плацентарного кровообращения. Данные превращения обеспечивают достаточный приток оксигенированной материнской крови в плаценту, а также отсутствие влияния сосудосуживающих импульсов на стенку измененных («плацентарных») отделов спиральных маточных артерий. Фактором, который становится ведущим с точки зрения влияния на просвет данных отделов артериол и артерий, является тонус матки. В результате недостаточности второй волны инвазии трофобласта происходит неполное преобразование спиральных артерий, что считается одним из основных механизмов редукции маточно-плацентарного кровообращения с развитием гипоплазии плаценты, плацентарной недостаточности и гипотрофии плода. Снижение объемной скорости кровотока приводит к ишемии, в условиях которой происходит активация перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов, высвобождению из активных нейтрофилов эластазы, что вызывает повреждение эндотелия. В эндотелии происходит снижение синтеза простациклина и оксида азота (эндотелиального фактора релаксации), являющихся цитопротекторами и вазодилятаторами. Одновременно с этим происходит повышенное выделение тканевого тромбопластина, повышается адгезия тромбоцитов, а также синтез тромбоцитарного тромбоксана А2 и эндотелина, обладающих вазоконстрикторным действием [11]. Подобные изменения приводят к увеличению риска развития во второй половине беременности преэклампсии и преждевременных родов.
Прогестагеновая поддержка в ранние сроки беременности минимизирует процессы неадекватной плацентации и риск поздних осложнений беременности. Так, пилотное исследование по определению влияния дидрогестерона в первом триместре беременности на частоту гестационной гипертензии у 116 первобеременных после ВРТ (основная группа) продемонстрировало 7-кратное снижение данного осложнения беременности по сравнению с группой без гестагенов (группа сравнения – 116 здоровых первобеременных женщин); также в основной группе частота дистресс-синдрома у плода была в 4 раза ниже [12].
Важнейшая роль прогестероновых эффектов связана с продукцией прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), обеспечивающего иммунологическую толерантность материнского организма по отношению к плодному яйцу, являющемуся семиаллотрансплантантом. PIBF стимулирует выработку ассиметричных антител, Th2 лимфоцитарный ответ и снижает активность естественных киллеров в децидуализированном эндометрии. Достаточная продукция PIBF необходима и для адекватного функционирования запорного аппарата матки (истмико-цервикального отдела). Ремоделирование соединительной ткани – это иммунологически опосредованный процесс, который зависит от соотношения Th1/Th2-цитокинов. При преобладании Th2-цитокинов биомеханические свойства тканей шейки матки сохраняются, и при состоянии «покоя» миометрия (также важнейший эффект прогестерона) не происходит досрочного укорочения и дилатации цервикального канала. В присутствии Th1-цитокинов происходит повышенная продукция матриксных металлопротеиназ, которые способствуют преждевременному «размягчению» соединительной ткани шейки матки [13, 14]. Безусловно, неблагоприятную роль в развитии досрочных изменений тканей истмико-цервикального отдела матки (при которых возможно и преждевременное излитие околоплодных вод) могут вносить инфекционный и дисбиотический процессы. Протеолитические ферменты микроорганизмов влияют на целостность плодных оболочек; под действием фосфолипаз бактерий на мембраны клеток окружающих тканей усиливается высвобождение арахидоновой кислоты и синтез простагландинов, что приводит к досрочной дезорганизации соединительной ткани в истмико-цервикальном отделе матки и влияет на тонус тела матки, повышение которого способствует дополнительным структурным изменениям запорного аппарата матки [15]. Данные факты предопределяют необходимость оценки и коррекции микробиоценоза влагалища еще на предгравидарном этапе и, конечно, во время беременности (наряду с адекватной прогестагеновой терапией).
У женщин с симптомами угрожающего и начавшегося выкидыша концентрация PIBF в крови снижена более чем в 2 раза по сравнению с благополучным протеканием беременности [16]. Один из современных систематических обзоров отражает менее благоприятные исходы у женщин с симптомами угрозы прерывания беременности в ранних сроках: отмечены значимо большая частота преждевременного излития околоплодных вод (в 1,8 раза), двукратное увеличение частоты преждевременных родов, учащение внутриутробной задержки развития плода на 52%, более чем в 2 раза выше частота перинатальной смертности, рождение детей с низкой массой тела на 83% чаще [17]. Уровень PIBF в крови снижен и в поздних сроках беременности у женщин, у которых произошли преждевременные роды, в то время как при физиологическом течении беременности продукция PIBF нарастает до доношенного срока беременности [18]. В настоящий момент определение концентрации PIBF не является рутинным и прогностическим обследованием беременных. Однако понимание значения PIBF для пролонгирования беременности определяет необходимость использования гестагенов с момента диагностирования беременности (с целью дополнительного воздействия на прогестероновые рецепторы) у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом, а при возникновении симптоматики, свидетельствующей о возможной потере беременности, – независимо от данных акушерского анамнеза.
Современная доказательная база эффективности прогестагеновой поддержки беременности (несмотря на многолетний опыт клинической практики) появилась недавно: в Кохрановском обзоре 2011 г. [19] проанализированы результаты 2 исследований (n=84) с интравагинальным введением прогестерона [20, 21] и 2 исследований (n=337) с применением дидрогестерона [22, 23]. Продемонстрировано достоверное снижение количества самопроизвольных прерываний беременности при применении прогестагенов по сравнению с плацебо (уровень доказательности 1А) и безопасность обоих препаратов для матери и плода. Более ранний Кохрановский обзор 2008 г. [24], куда были включены только исследования с применением интравагинального прогестерона, не представил достоверных данных, подтверждающих эффективность применения прогестагенов при угрожающем выкидыше.
Использование прогестагенов в комплексной терапии угрожающих родов продолжает изучаться. Получены данные о том, что введение прогестерона ассоциировалось со снижением риска преждевременных родов [25, 26]. Есть положительные результаты применения дидрогестерона у женщин с симптомами угрожающих преждевременных родов при повышении сократительной активности миометрия и структурных изменениях шейки матки [27]. У женщин, получавших дидрогестерон в комплексной терапии угрожающих преждевременных родов, в отличие от тех, кто не получал прогестагеновой поддержки, отмечено достоверное снижение числа преждевременных родов, повышение концентрации PIBF и Th2-цитокинов в крови, а также увеличение уровня прогестерона в крови за счет улучшения секреторной функции плаценты. Результаты приведенного выше, а также других исследований [28] пополняют доказательную базу, подтверждающую, что дидрогестерон может быть эффективным для предупреждения преждевременных родов в группе пациенток с высоким риском поздних осложнений беременности.
В настоящее время в инструкциях по применению ни у микронизрованного прогестерона, ни у дидрогестерона не указано такое показание, как «угрожающие преждевременные роды». В приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 ноября 2012 г. (зарегистрировано в Минюсте России 5 марта 2013 г. №27496) «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при преждевременных родах» [29] регламентирована возможность применения прогестерона по 400 мг в день и дидрогестерона по 40 мг в день в течение 3 дней (курсовая дозировка соответственно 1200 и 120 мг) в комплексной терапии угрожающих преждевременных родов для возможности профилактики дистресс-синдрома плода. В случае иных вариантов использования данных прогестагенов в поздних сроках беременности как компонента терапии угрожающих преждевременных родов необходимо, чтобы пациентки подписывали добровольное информированное согласие. При этом должны соблюдаться инструкции по применению препаратов в отношении максимально допустимых доз.
В настоящее время не представлено сравнительных исследований использования дидрогестерона и прогестерона для профилактики преждевременных родов. Кохрановский отчет 2013 г. отражает результаты применения препаратов прогестерона для предотвращения преждевременных родов у пациенток с высоким риском [30]. В отчете проанализировано 36 исследований, которые включали 8523 беременных, 12 515 детей. Пациентки использовали различные препараты прогестерона: 17-оксипрогестерона капронат, вагинальный прогестерон, оральный прогестерон. Показана эффективность всех перечисленных вариантов прогестерона у пациенток с преждевременными родами в анамнезе, с укороченной шейкой матки. Не показана эффективность терапии прогестероном при многоплодной беременности. Не отмечено разницы между путями введения и препаратами, кумулятивными дозами и временем начала терапии.
О достаточной эффективности различных путей введения прогестагенов свидетельствуют авторы, наблюдавшие за группами женщин репродуктивного возраста с симптомами начавшегося выкидыша, получавшими в качестве терапии микронизированный прогестерон интравагинально (n=22) и дидрогестерон (n=18) [31]. Исследователи оценивали скорость остановки кровотечения. На 4–6-й день лечения у 83,3% женщин, получавших дидрогестерон, и у 50% женщин, применявших микронизированный прогестерон, кровотечение было купировано (p=0,03). При этом уровень прогестерона в плазме крови на фоне терапии дидрогестероном не изменился, а на фоне терапии микронизированным прогестероном вырос почти в 3 раза.
Данные результаты позволяют сделать следующие заключения: 1) решение о начале и продолжении терапии прогестагенами базируется, прежде всего, на клинико-анамнестических данных; 2) уровень прогестерона в крови является очень спорным критерием для оценки эффективности лечения, назначения терапии прогестагенами и коррекции терапии; 3) основная цель использования прогестагенов – не компенсирование количественного «недостатка» прогестерона, концентрация которого может быть и в норме при явных клинических проявлениях прерывания беременности, а дополнительное воздействие на прогестероновые рецепторы для усиления биологических эффектов прогестерона.
Прогестагены – это препараты системного действия. При пероральном введении происходит всасывание прогестагена из желудочно-кишечного тракта, и после первичного прохождения через печень неизмененное действующее вещество и метаболиты попадают в малый и большой круги кровообращения. При влагалищном введении прогестерона молекулы препарата через слизистую влагалища попадают в систему мощных венозных сплетений, окружающих влагалище, и затем – в системный кровоток [32]. Только после циркуляции в системном кровотоке введенные разными способами половые стероиды оказывают воздействие на стероидные рецепторы, концентрация которых наибольшая в гормонозависимых органах и тканях-мишенях.
Таким образом, в настоящий момент представлена существенная доказательная база эффективномго применения прогестагенов на предгравидарном этапе и при беременности для снижения рисков поздних осложнений беременности, в том числе преждевременных родов. На выбор прогестагена могут влиять различные факторы: медицинские аспекты, регламентирующие документы, личный опыт врача, даже предпочтения пациенток. В то же время существуют определенные акценты, которые позволяют практическому врачу обосновать выбор прогестагена и в соответствии с приведенными данными исследований, и на уровне эмпирических знаний. Так, у женщин, у которых снижена рецепция к прогестерону, наибольший эффект вероятно ожидать от прогестагена, максимально эффективно взаимодействующего с прогестероновыми рецепторами. Так как исследование рецепторов к прогестерону в эндометрии не является рутинной практикой, основное значение приобретают клинико-анамнестические данные. У женщин, у которых в анамнезе были травматические воздействия на эндометрий (инструментальные вмешательства в связи прерыванием беременности (артифициальный аборт, выскабливания полости матки в связи с самопроизвольным прерыванием беременности или при неразвивающейся беременности), диагностические выскабливания полости матки), более вероятно снижение рецепции к прогестерону. В таких случаях для обеспечения наиболее значимого клинического эффекта, реализующегося только после взаимодействия прогестагена с прогестероновыми рецепторами, целесообразно выбрать на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности дидрогестерон (в результате особенностей биосинтеза молекула дидрогестерона имеет в 1,5 раза большее сродство к прогестероновым рецепторам, чем молекула прогестерона) [33]. Для выбора прогестагена имеет значение наличие аутосенсибилизации к прогестерону. По данным зарубежных и российских исследований [34, 35] у женщин с потерями плода в анамнезе выявляется сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев. Причиной явились репродуктивные потери беременности и прием прогестерона в анамнезе. Прием препаратов прогестерона в анамнезе при выявлении аутосенсибилизации к прогестерону отмечался в 76,9% случаев. У женщин с сенсибилизацией к прогестерону наиболее частым осложнением была гипоплазия хориона, с последующей плацентарной недостаточностью. Поскольку исследование антител к прогестерону не является рутинной практикой, приведенные данные эмпирически используются в медицинской практике. У женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, получавших препараты прогестерона, аутосенсибилизация к прогестерону вероятна. В группу дополнительного риска входят пациентки с аутоиммунными заболеваниями: аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный оофорит, др. На основании таких клинико-анамнестических указаний целесообразно сделать выбор в пользу дидрогестерона. Молекулы дидрогестерона, являющегося ретропрогестероном, «не распознаются» антипрогестероновыми антителами. В этом случае вероятен больший эффект терапии. Наконец, дополнительным критерием выбора в пользу дидрогестерона, особенно у пациенток с выявленными или вероятными нарушениями углеводного обмена, является тот факт, что дидрогестерон не взаимодействует с другими стероидными рецепторами, кроме рецепторов прогестерона, что обусловливает метаболическую нейтральность дидрогестерона [36].
Заключение
Поздние осложнения беременности, в том числе преждевременные роды, – полиэтиологичная патология. При наличии риска преждевременных родов необходимо комплексное обследование женщин на предгравидарном этапе и коррекция выявленных нарушений, включая коррекцию эндокринопатий, обеспечение, в конечном итоге, полноценной секреторной трансформации эндометрия. Адекватная прогестагеновая терапия в ранние сроки беременности у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе значима для обеспечения достаточной продукции PIBF и снижения риска поздних осложнений беременности. У женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом для достижения адекватного клинического эффекта приоритетный выбор в пользу дидрогестерона обусловлен необходимостью более сильного взаимодействия препарата с прогестероновыми рецепторами и большой долей женщин с аутосенсибилизацией к молекулам прогестерона.
