Наличие онкологического заболевания у беременных женщин несет серьезную угрозу здоровью пациентки и ее плоду. По многолетним наблюдениям рак осложняет одну из тысячи беременностей [1–3]. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты диагностики опухолевых заболеваний среди беременных пациенток.
Среди онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются: рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы, рак щитовидной железы, меланома и лейкозы [1, 2, 4].
Выбор программы лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями зависит от нозологической группы, стадии и агрессивности заболевания. Так, к основным схемам лечения при раке молочной железы относятся: AC (доксорубицин и циклофосфамид) и ЕС (эпирубицин и доксорубицин) [5]. При лимфомах лечение проводится либо в виде монохимиотерапи (винбластин), либо по схемам: CHOP (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) [6].
Лечение и ведение беременности женщин с онкологическими заболеваниями сопровождается клинической дилеммой: с одной стороны необходимо минимизировать потенциально неблагоприятное воздействие противоопухолевого лечения на плод, с другой – сохранить здоровье матери.
При лечении беременных женщин со злокачественными заболеваниями необходимо учесть:
- Влияние физиологических изменений, происходящих в организме беременной пациентки, на фармакокинетику и фармакодинамику химиотерапевтических агентов и, следовательно, на эффективность химиотерапии и выраженность побочных эффектов терапии.
- Возможность трансплацентарной передачи цитотоксической химиотерапии плоду.
- Влияние химиотерапии на органогенез и физиологию всех систем организма плода как внутриутробно, так и впоследствии на протяжении всей жизни.
Как известно [7–9], в организме пациентки в период гестации наблюдается: увеличение на 50% объема плазмы крови (начиная с 6–8-й недели беременности), увеличение жировой массы и образование амниотической жидкости. Эти обстоятельства приводят к увеличению объема распределения и уменьшению пиковой концентрации препаратов.
С увеличением срока беременности наблюдается повышение активности почечных транспортеров (в частности органических катионов и Р-гликопротеинов) [8], вследствие чего происходит повышение почечного клиренса лекарств (от 20 до 65%). В итоге уменьшается период полувыведения лекарственных средств [10].
Многие противоопухолевые препараты являются пролекарствами – их активное действующее вещество после трансформации в печени преобразуется в активный метаболит. Во время беременности наблюдается увеличение печеночной гемодинамики с нарастанием биодоступности лекарственных препаратов. В работе N. Isoherranen и соавт. [10] показано, что в период гестации повышается активность ферментов в системе цитохрома Р450 в печени (в частности фермента CYP3A4), которые участвуют в метаболизме ряда химиотерапевтических средств. С увеличением активности ферментов происходит более интенсивное превращение пролекарства в активный метаболит. Активность печеночного метаболизма напрямую влияет на эффективность терапии. Таким образом, биотрансформация лекарства в организме беременных пациенток происходит быстрее, чем у небеременных.
Следует отметить, что чрезмерное превышение концентрации активного метаболита в крови увеличивает риск возникновения токсических эффектов. Напротив, при снижении активности ферментов пролекарство медленно трансформируется в активный метаболит, эффективность терапии снижается, лекарство выводится в неизмененном виде, терапевтические концентрации препарата в крови не достигают целевых значений.
Ключевым вопросом при лечении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями является вопрос оптимизации доз химиопрепаратов. В развитых странах в практике лечения различных заболеваний активно используется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). ТЛМ позволяет определить концентрацию препаратов в биологических пробах организма и для каждого пациента индивидуально подобрать дозы лекарственных средств, позволяющие эффективно воздействовать на мишень и минимизировать побочные явления терапии [11]. ТЛМ в основном используется для наблюдения за лекарствами, имеющими узкий терапевтический диапазон, и лекарствами с выраженной нестабильностью фармакокинетики.
Противоопухолевая терапия обычно включает в себя применение сложных химиотерапевтических препаратов. Наиболее перспективным методом для проведения ТЛМ беременных с онкологическими заболеваниями является хромато-масс-спектрометрия. Хромато-масс-спектрометрия позволяет в отсутствии полной тест-системы химиопрепарата, валидировав методику измерения для каждой молекулы препарата на чистой субстанции, определить концентрацию лекарства в биологической пробе [12].
В современной медицинской научной литературе имеется лишь несколько работ, посвященных изучению фармакокинетики противоопухолевых препаратов у беременных пациенток.
В недавней работе van Hasselt и соавт. [13] обнаружили в плазме беременных и небеременных женщин значительную разницу концентраций нескольких химиотерапевтических препаратов. Было выявлено, что во время беременности происходит 1,32-кратное увеличение объема распределения для доксорубицина, двукратное – для эпирубицина, 1,37-кратное – для доцетаксела и более чем четырехкратное – для паклитаксела. Авторы отметили, что для достижения тех же концентраций химиопрепаратов в плазме крови у беременных женщин, что и у небеременных, следует увеличивать дозы препаратов. Такое увеличение дозы может быть значительным: для доксорубицина на 5,5%, для эпирубицина – на 8,0%, для доцетаксела – на 16,9% и почти на 40% – для паклитаксела. На основе этих данных van Hasselt и соавт. сделали вывод, что снижение дозы химиопрепаратов во время беременности не должно быть априори. Концепция изменения доз химиопрепаратов во время беременности с учетом физиологических изменений, происходящих в организме пациентки, является новой. Она подразумевает необходимость увеличения дозы химиопрепаратов для лечения онкологического заболевания беременных женщин. При этом сами авторы отметили, что предложенные оптимизированные дозы химиопрепаратов могут быть рассмотрены только после проведения дополнительных исследований.
Важную роль в механизме защиты плода от воздействия химиотерапевтических препаратов играет плацента. Между кровотоком матери и плода во время беременности образуется связь, и плацента создает барьер для защиты плода от ксенобиотиков материнской крови. Исследование трансплацентарного барьера является важным аспектом в изучении влияния цитостатиков на плод. Препараты с высокой растворимостью в липидах, с низкой молекулярной массой и низкой способностью комплексообразования с белками плазмы имеют более высокий плацентарный перенос [1].
Существует этические трудности, связанные с выполнением исследований противоопухолевых препаратов в плаценте беременных женщин. По этой причине большинство исследований плаценты достигнуты в экспериментах на животных. Во многих случаях плацента ингибирует или уменьшает прохождение препаратов с помощью различных механизмов [14–16]. Исследования на животных свидетельствуют о важности плацентарных транспортеров в качестве защитных механизмов. Однако о регуляции их экспрессии в плаценте человека известно мало [15]. Так, например, р-гликопротеин, имеющийся в значительном количестве в плаценте человека, может ослабить трансплацентарный перенос таксанов [1]. Значительное число известных транспортеров (ATP-binding cassette (ABC) transporters: ABCB1/P-glycoprotein (P-gp)/MDR1, ABCC1-3/MRP1-3 and ABCG2/breast cancer resistance protein (BCRP)) было найдено в плаценте человека [15].
Трансплацентарная передача химиотерапевтических агентов влияет на распределение этих препаратов в крови плода. В последних работах Van Calsteren и соавт. [16–18] измеряли трансплацентарный перенос препаратов в крови бабуина. Они обнаружили значительное изменение концентрации химиотерапевтических препаратов при прохождении трансплацентарного барьера. Низкий процент трансплацентарной передачи имеют антрациклины и таксаны, и поэтому они сконцентрированы в кровотоке матери. Концентрация антрациклинов и концентрация таксанов в крови плода составляют соответственно менее 10% и менее 2% от величины значений концентрации препаратов в крови матери [17, 19]. Гораздо больше переносятся через плаценту препараты на основе платины. Концентрация препаратов на основе платины в крови плода составляет 55% от величины значений концентрации препаратов в крови матери [20].
Ряд работ современных специалистов посвящен изучению воздействия химиопрепаратов на непосредственные и отдаленные результаты здоровья детей, рожденных у матерей, получавших противоопухолевую терапию во время беременности [21–23].
Химиотерапевтические препараты, как известно, вызывают хромосомные разрывы, генные мутации, анеуплоидии и нарушения цикла клеток. Применение их в течение первых 10 дней после зачатия (оплодотворения/имплантации) приведет к явлению «все или ничего». В период органогенеза цитотоксические лекарственные средства оказывают тератогенный эффект. Частота пороков развития при лечении в первом триместре беременности только одним препаратом составляет 7–17%, с увеличением до 25% при комбинации цитостатиков [3]. По мнению специалистов, использование химиопрепаратов целесообразно не раньше 14 недель беременности [22–24]. Проведение химиотерапии во втором и третьем триместре относительно безопасно. Однако такая беременность относится к группе высокого риска по внутриутробной задержке развития плода, антенатальной гибели плода, преждевременному разрыву плодных оболочек и преждевременным родам [25]. Это влечет за собой потребность в регулярном мониторинге за состоянием здоровья плода.
Многие авторы [21, 23, 25] отмечают, что применение химиопрепаратов непосредственно перед родами может изменить функционирование кроветворных органов плода и вызвать тромбогеморрагические и септические осложнения у новорожденных. Для того чтобы избежать гематологических осложнений во время родов, исследователи рекомендуют отказаться от проведения химиотерапии за 3 недели до запланированной даты родоразрешения.
Среди специалистов нет единого мнения о критериях выбора срока родоразрешения. Ряд специалистов считает, что пациентка должна быть родоразрешена досрочно. Свое решение они объясняют необходимостью проведения адекватного лечения онкологического заболевания [26].
Однако Amant и соавт. [21] установили, что недоношенные дети, рожденные в сроках <37 недель, могут иметь нарушения когнитивных функций. Авторы [24] изучили здоровье детей, рожденных у матерей, получавших противоопухолевое лечение время беременности. Состояние здоровья детей было проспективно оценено в возрасте 18 и 36 месяцев. Обследование сердечно-сосудистой системы проводилась в возрасте 36 месяцев. В основную группу были включены 129 детей, рожденных у матерей, имевших во время беременности онкологическое заболевание (средний возраст – 22 месяца; диапазон – от 14 до 42 месяцев). Во время беременности матери 96 (74,4%) детей получали химиотерапию (отдельно или в сочетании с другими способами лечения), матери 11 (8,5%) детей – лучевую терапию (отдельно или в комбинации), матери 13 (10,1%) детей – хирургическое лечение, матери 2 (1,6%) детей – другие виды лечения, а матери 14 (10,9%) детей не получали терапию. Контрольную группу составляли 125 детей, рожденных от здоровых матерей. От матерей с онкологическими заболеваниями родилось 28 детей (22.0%) с массой меньше 10-го процентиля, а в контрольной группе, соответственно 19 (15,2%) (p=0,16). Не было установлено существенных различий в здоровье детей обеих групп. Гестационный возраст при рождении коррелировал с когнитивными показателями в обеих исследуемых группах (P=0,08). Оценка состояния здоровья 47 детей в возрасте 36 месяцев показала, что деятельность сердечно-сосудистой системы соответствует возрасту [24].
Amant и соавт. отметили, что результаты их наблюдений не обязательно справедливы при всех видах рака и терапии. Они лишь позволяют утверждать, что наличие злокачественного заболевания не обязательно должно быть поводом к прекращению беременности из-за опасения негативного воздействия на плод противоопухолевого лечения [24].
Изучению здоровья детей, рожденных у матерей, получавших химиотерапию во время беременности, посвящена работа 2010 г. Van Calsteren и соавт. [27]. Авторы утверждают, что недоношенность более негативно сказывается на здоровье новорожденного ребенка, чем неблагоприятное воздействие на его организм химиотерапии в период нахождения в утробе матери. По их мнению, беременность пациенток с онкологическими заболеваниями необходимо пролонгировать к сроку доношенности плода. Следует подчеркнуть, что исследования Van Calsteren и соавт. были сосредоточены на относительно небольших группах населения и полагались на опрос родителей.
Электрокардиография 90 детей, подвергшихся воздействию антрациклинов во время нахождения в утробе матери, была изучена Aviles и соавт. [22].
Период наблюдения – от рождения до 29 лет. Авторы этой работы не обнаружили никаких доказательств сердечной патологии. По их мнению, отсутствие явной сердечной токсичности может быть объяснено низкой скоростью трансплацентарной передачи самих препаратов.
В работе Р.Г. Шмакова и соавт. [23] представлен анализ состояния здоровья 38 детей, рожденных у матерей с раком молочной железы. В первую группу вошли дети, матери которых получали противоопухолевое лечение во время беременности, а во вторую – дети, рожденные у матерей, не получавших химиотерапию. Большинство детей в обеих группах родились недоношенными. Наличие большого числа преждевременных родов было связано с необходимостью проведения пациенткам дальнейшего более агрессивного противоопухолевого лечения. Было установлено, что основные заболевания у недоношенных детей связаны с дыхательными нарушениями, требующими респираторной поддержки (у 50% детей 1-й группы, 56% – 2-й группы), и геморрагической болезнью (у 4,5% детей в 1-й группе). Пороки развития сердечно сосудистой системы в обеих группах не были обнаружены.
Авторы [23, 24] сделали вывод, что в основном заболеваемость новорожденных детей, родившихся у матерей, как получавших, так и не получавших противоопухолевое лечение во время беременности, обусловлена досрочным родоразрешением и, как следствие, морфофункциональной незрелостью недоношенного ребенка. Прямого же воздействия химиотерапии на заболеваемость новорожденных в данных исследованиях не установлено.
В 2016 г. Р.Г. Шмаков и соавт. [28] представили данные о наблюдении за состоянием здоровья 100 новорожденных, матери которых на момент беременности страдали онкологическими заболеваниями. Как и в предыдущей работе, наблюдение было организовано за двумя группами детей. В первой группе 40,6% детей родились недоношенными, во второй группе родились недоношенными 61,3% детей. Респираторные нарушения являлись основными осложнениями здоровья новорожденных в обеих группах. Тем самым авторы подтвердили предположение, что заболеваемость новорожденных напрямую связана с недоношенностью и, как следствие, с морфологической и функциональной незрелостью ребенка. Было высказано мнение о необходимости пролонгации беременности даже в случае необходимости проведения дополнительного курса химиотерапии.
Заключение
Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение двух основных проблем. Во-первых, в связи с описанными выше физиологическими изменениями, происходящими в организме беременной женщины, необходимо тщательно изучить вопрос об эффективности противоопухолевого лечения пациенток стандартными дозами химиотерапии. Во-вторых, необходимо более детально исследовать влияние химиотерапии на рост и развитие плода (то есть изучить непосредственные и отдаленные результаты здоровья ребенка). Такие исследования позволят скорректировать тактику ведения беременности у женщин с онкологическими заболеваниями и найти баланс между необходимостью проведения эффективного лечения онкологического заболевания и минимизации негативного воздействия химиопрепаратов на плод.
