Важное медико-социальное значение заболеваемости беременных женщин сахарным диабетом (СД) определяется высокой частотой неблагоприятных исходов беременности как для матери, так и для новорожденного. Распространенность гестационного сахарного диабета (ГСД) во всем мире неуклонно растет, и в общей популяции разных стран варьирует от 1 до 14%, составляя в среднем 7% [1, 2].
В 1993 г. R.S. Mazze предложил выделить 4 формы нарушения толерантности к глюкозе во время беременности. К первой относится СД 1-го типа и СД 2-го типа, имевшийся у женщины до зачатия, который классифицируется как прегестационный СД. Состояние женщин с гипергликемией, впервые определяемой во время беременности, классифицируется как ГСД (вторая форма). К третьей форме относится состояние женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), которым не был поставлен диагноз ГСД, поскольку данные скрининга и диагностических тестов оставались в верхних пределах нормы. Однако имелся большой риск неблагоприятных перинатальных исходов по сравнению с женщинами с нормогликемией. К четвертой форме относится состояние беременных с НТГ с развитием гипергликемии на фоне приема токолитических препаратов [3]. Нарушение углеводного обмена во время беременности вызывает долгосрочные последствия как для матери, так и для ребенка, включая повышенный риск развития манифестного диабета, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых осложнений. По данным различных авторов, у 20–50% беременных женщин, перенесших ГСД, он возникает при последующей беременности, а у 25–75% через 16–20 лет после родов развивается манифестный СД [4, 5].
У женщин с различными типами СД чаще встречается осложненное течение беременности и родов, что не может не сказываться на течении неонатального периода и состоянии новорожденного ребенка [6]. Пороки развития и мертворождение встречаются в 10–12% случаев у новорожденных женщин с различными типами СД. Известно, что предгестационный диабет матери уже в первом триместре беременности вызывает заметное снижение плацентарной васкуляризации, что ведет к таким негативным последствиям для плода, как фето-плацентарная недостаточность [7]. СД нередко осложняется артериальной гипертензией, индуцированной беременностью, и вследствие этого отмечается повышенный риск преэклампсии и эклампсии, которые встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин, не страдающих СД. Тяжелые гестозы отмечаются почти у 50% беременных с СД, с чем также связан высокий риск преждевременных родов – 24% по сравнению с 6% в популяции. Высокая частота таких осложнений беременности, как фето-плацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия плода повышает риск оперативных вмешательств у женщин с СД [8, 9].
У плода примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза, еще половину – аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 60–80% от концентрации глюкозы в плазме матери (беременной женщины) [10]. Гиперинсулинизм плода, обусловленный диабетом матери, связан с макросомией и высоким уровнем врожденных травм и операций кесарева сечения, неонатальной гипогликемией, респираторным дистресс-синдром и, вследствие внутриутробного программирования, развитием осложнений метаболического синдрома в детском или подростковом возрасте [11].
Как при прегестационом, так и при гестационном СД часто формируется морфофункциональный синдром плода – диабетическая фетопатия (ДФ), который включает характерные признаки (пастозность, гипертрихоз, багрово-синюшная окраска кожных покровов, одутловатое полнокровное лицо (кушингоидный облик) за счет увеличенного отложения жира, преимущественно в верхней части тела (лицо, плечевой пояс)). Имеют место нарушение постнатальной адаптации, клинические симптомы гипогликемии, гипокальциемии, гипомагниемии, синдром дыхательных расстройств, кардиомегалия, гепато- и спленомегалия, врожденные пороки. ДФ проявляется комплексом фенотипических признаков, развившихся внутриутробно у плода в процессе гестации, и есть основания полагать, что они появляются с начальных сроков беременности, когда происходит закладка органов и систем под влиянием гормональной стимуляции (недостаток инсулина, повышенная функция надпочечников, изменение функции щитовидной железы) и метаболизма (гипергликемия, гипопротеинемия, гипертриглицеридемия и др.) [12]. Подавляющее большинство детей, родившихся у матерей с СД 1-го типа, больны ДФ (96%); 85% родившихся у матерей с СД 2-го типа имеют признаки ДФ, а при ГСД такие признаки отмечены у 49% новорожденных.
Даже если ребенок рождается без тяжелой ДФ, высокий уровень глюкозы у матери во время беременности является фактором риска развития различных патологических состояний в будущем.
У детей, рожденных женщинами с ГСД, чаще отмечаются такие симптомы, как гипогликемия, полицитемия и гипербилирубинеми, а также врожденные аномалии и родовые травмы, в то время как гипокальциемия, гипомагниемия значительно чаще встречаются у детей, матери которых страдают предгестационным СД. По данным G. Gopal (2014) смертность младенцев, рожденных у матерей с ГСД, была выше, чем смертность детей, матери которых болели СД 1-го и 2-го типа до наступления беременности [13]. Необходимо отметить, что в настоящее время нет единого мнения в отношении объективных критериев ДФ. При диагностике состояния плода у женщин с СД используются критерии ДФ, полученные при ультразвуковом исследовании [14].
Частота перинатальных осложнений зависит от тяжести и степени компенсации СД в течение беременности у матери. Высокая концентрация глюкозы в крови матери и трансплацентарное поступление к плоду вызывает гиперплазию В-клеток поджелудочной железы плода и гиперинсулинизм, способствует усилению гликогенеза, липогенеза, увеличению синтеза белков и тем самым приводит к ожирению, увеличению внутренних органов и общему увеличению массы тела и размеров плода. Ожирение матери, по-видимому, также играет важную роль в развитии избыточного поступления питательных веществ к плоду. Установлено, что у матерей, дети которых родились с большой для гестационного возраста массой тела, содержание общих липидов в крови, С-пептида, инсулина и гликозилированного гемоглобина было значительно выше, чем у матерей, дети которых родились с массой тела, соответствующей сроку гестации [15].
Увеличение числа адипоцитов сохраняется в течение жизни и, как следствие, является фактором высокого риска развития ожирения и СД 2-го типа у взрослых [16]. Интересным представляется тот факт, что кривая вероятности риска развития ожирения у взрослых в зависимости от массы тела при рождении имеет U-образный вид: в группу риска попадают дети как с избыточной массой тела, так и дети, малые к сроку гестации.
Результаты проспективного многоцентрового исследования, проведенного в Италии, установили, что избыточный вес и ожирение матери, ГСД следует считать независимыми факторами риска формирования макросомии новорожденного [17].
Очень важной является профилактика избыточного увеличения веса во время беременности, что может снизить риск избыточного роста и формирование макросомии плода у женщин с СД 1-го типа [18, 19].
Понимание необходимости контроля и мониторинга СД на протяжении всей беременности имеет большое значение в снижении влияния диабета матери на плод и новорожденного [20]. Проведенное в 2000–2006 гг. исследование влияния гипергликемии на формирование неблагоприятных исходов беременности (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes – HAPO Study) показало, что используемые ранее критерии диагностики ГСД требуют пересмотра. Частота неблагоприятных исходов беременности наблюдалась при уровнях глюкозы в крови ниже тех, что приняты в настоящее время в качестве критерия ГСД. В 2008 г. в г. Пасадене (США) Международной ассоциацией групп изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups – IADPSG) были предложены для обсуждения новые критерии диагностики ГСД, основанные на результатах исследования НАРО, включавшего более 23 тыс. беременных женщин [21, 22]. В течение 2010–2011 гг. ряд развитых стран, такие как США, Япония, Германия, Израиль и др., самостоятельно приняли эти новые критерии, руководствуясь результатами исследования НАРО и положениями ВОЗ/IDF [23, 24]. В 2012 г. эксперты Российской ассоциации эндокринологов и эксперты Российского общества акушеров-гинекологов приняли новые критерии диагностики ГСД и других нарушений углеводного обмена во время беременности, которые нашли свое отражение в документах Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» [25, 26].
У женщин, страдающих СД 1-го типа, контроль уровня глюкозы в крови и предупреждение избыточного веса должны быть рекомендованы еще при планировании беременности [27].
Своевременное выявление и лечение ГСД позволяет значительно улучшить исход матери и плода, и в настоящее время существует достаточно доказательных данных, свидетельствующих о положительном влиянии лечения ГСД на течение беременности и родов [28]. Однако следует отметить, что после изменения критериев постановки диагноза ГСД исследования состояния здоровья новорожденных детей, рожденных женщинами с СД, немногочислены. Представляется важным решение вопроса о том, позволили ли новые критерии снизить частоту неблагоприятных исходов беременностей, осложненных ГСД. По данным А.Н. Аксенова и соавт. (2015), своевременное выявление и удовлетворительная компенсация ГСД у беременных приводят к снижению частоты перинатального поражения центральной нервной системы у их новорожденных [29]. Несмотря на видимые в последние годы успехи в диагностике и лечении ГСД, остается открытым вопрос взаимосвязи тяжести синдрома ДФ и методов лечения диабета, а также уровня сахара в крови и длительности гипергликемии в течение беременности.
Метаболические нарушения при макросомии могут не проявляться клинически в раннем неонатальном периоде, однако в дальнейшем приводят к нарушению роста и развития ребенка, крупного к сроку гестации [30].
Исследованиями I. Schushan-Eisen (2014) установлено, что у детей крупных к сроку гестации, отмечается снижение плотности костной ткани. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что снижение движений плода, которые наблюдаются при макросомии, могут быть причиной снижения плотности костной ткани [31]. Нет достаточного количества исследований, учитывающих особенности питания новорожденных и детей первого года жизни в зависимости от состава тела, а также нарушения метаболизма глюкозы, аминокислот и липидов, которые часто встречаются при ДФ [32].
Серьезной неонатологической проблемой является ведение новорожденных, родившихся у матерей с различными типами СД. Неадекватное вскармливание ребенка в очень ранние периоды жизни все чаще признается фактором, способствующим возникновению метаболических заболеваний в зрелом возрасте [33, 34].
Генетическая предрасположенность и пищевые привычки, безусловно, играют очень важную роль в развитии ожирения, однако увеличение количества людей с избыточным весом за относительно короткий промежуток времени в различных странах свидетельствует о том, что значимым фактором может быть метаболическое программирование на самых ранних сроках развития плода и новорожденного. Исследования M.S. Patel и соавт. (2009) показали, что изменение качества калорий, в частности увеличение потребления углеводов новорожденными крысятами в раннем послеродовом периоде, приводит к хронической гиперинсулинемии и ожирению во взрослом возрасте [35]. Эти данные имеют особую актуальность в контексте обоснования рекомендаций вскармливания новорожденных, родившихся у матерей, страдающих СД, в пользу увеличения доли грудного вскармливания и уменьшения использования в питании искусственных смесей [36]. Известно, что диабет и ожирение у матери программирует развитие у ребенка в дальнейшем хронических дегенеративных заболеваний, таких как ожирение, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и СД 2-го типа. Эти изменения, в основе которых лежат эпигенетические механизмы, могут быть причиной развития β-клеточной недостаточности поджелудочной железы ребенка, как это наблюдается при СД, и способствовать передаче от поколения к поколению [37–39]. Описан протективный эффект естественного вскармливания в отношении инфекционных заболеваний у новорожденных, матери которых страдают диабетом [40]. Сбалансированное нутритивное обеспечение, динамическая оценка трофического статуса, определение оптимальных объемов и темпов наращивания нутриентов у детей с макросомией не определены. Естественное вскармливание в течение первых 6 месяцев жизни рекомендовано ESPGHAN как профилактика развития инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний, однако в настоящее время нет программы консультирования, повышающего комплаентность рекомендациям по вскармливанию новорожденного у женщин с СД, как беременных, так и недавно ставших матерями. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить факторы, влияющие на начало грудного вскармливания и поддержание успешной продолжительной лактации у матерей, страдающих СД и избыточным весом [41].
Таким образом, раннее выявление ГСД и, следовательно, своевременная коррекция нарушений углеводного обмена способствуют оптимизации перинатальных исходов [42]. Преконцептуальные, фетальные и неонатальные факторы влияют на долгосрочный прогноз в отношении состояния здоровья детей, рожденных у матерей с СД, что подтверждает необходимость исследования сложных метаболических механизмов, ответственных за формирование ДФ и наблюдения этих детей не только в неонатальном периоде, но и в будущем. Одним из перспективных методов оценки метаболических нарушений является исследование метаболомического профиля, который отражает совокупность всех метаболитов, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме. Установлено, что метаболомический профиль при рождении доношенных новорожденных у матерей с ГСД отличается от профиля детей, родившихся у здоровых матерей, несмотря на отсутствие видимых клинических симптомов [43]. Метаболомический профиль ребенка может помочь точнее определить, насколько ГСД эффективно лечится и, возможно, стать предиктором развития метаболического синдрома. Эти знания могут оказать влияние на выбор тактики обследования и наблюдения детей первых месяцев жизни, а также на рекомендации, которые помогут снизить заболеваемость в будущем.
