Важнейший и принципиальный этап в лечении бесплодия – разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) используются в программах ВРТ с конца 90-х годов ХХ в.
Первое поколение антГнРГ было синтезировано в начале 70-х годов ХХ в. Столь длительный срок
внедрения этих препаратов в клиническую практику объяснялся тем, что первые антГнРГ отличались крайне высокой липофильностью, а синтезированные позже молекулы вызывали выраженные
аллергические реакции из-за активации высвобождения гистамина. Существующие на сегодняшний день и использующиеся в программах ВРТ антГнРГ были разработаны лишь в начале 90-х годов ХХ в., а испытания, необходимые для регистрации этих препаратов для использования в клинической практике, завершились лишь к 1998 г. [1, 2].
Антагонисты ГнРГ не способны стимулировать секрецию ЛГ и ФСГ и не влияют на синтез гонадотропинов. Они имеют более сложную структуру по сравнению с агонистами и модифицированы
не только в 6-м и 10-м, но и в 1, 2, 3 и 8-м положениях молекулы гонадолиберина. Эта модификация носит разнообразный характер – от удаления гистидина в положении 2 до замены L-изомеров
на D-изомеры аминокислот.
Механизм действия антагонистов гонадолиберина обусловлен обратимым конкурентным связыванием с рецепторами этого гормона. Истощения резервных запасов ЛГ и ФСГ в гонадотрофах гипофиза не происходит. Эффект антГнРГ быстро обратим и зависит от дозы [3, 4].
Механизм действия антГнРГ противоположен действию агонистов ГнРГ. После введения препараты антГнРГ конкурентно блокируют рецепторы в гипофизе. Продолжительность действия препарата также зависит от вводимой дозы. Активации рецепторов при этом не происходит, а следовательно, не возникает нежелательный эффект, проявляющийся в виде фазы активации, обычно наблюдаемый при использовании агонистов ГнРГ. Кроме того, не происходит десенситизации гипофиза, то есть количество рецепторов ГнРГ не снижается. Благодаря такому механизму действия препараты антГнРГ контролируют секрецию гонадотропинов. После введения антГнРГ концентрация лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови снижается в течение нескольких часов, причем секреция ФСГ снижается в меньшей степени, чем секреция ЛГ. В условиях отсутствия
предварительной стимуляции угнетение секреторной функции гипофиза происходит в течение
нескольких часов после введения препарата и поддерживается благодаря продолжению такого
лечения.
С момента появления антГнРГ в распоряжении клиницистов этой группе препаратов начало
уделяться большое внимание. В настоящее время не вызывает сомнения, что преимуществами протокола с антГнРГ являются меньшая стоимость лечения ввиду меньшей потребности в гонадотропинах, необходимых для контролируемой стимуляции функции яичников, а также меньшая продолжительность программы и большее удобство для пациенток. Кроме того, протоколы с антГнРГ
предоставляют уникальные возможности для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников
(СГЯ), когда в качестве триггера овуляции вводится не хорионический гонадотропин человека
(ХГЧ), а агонисты ГнРГ, что сводит к минимуму риск развития данного тяжелого осложнения [2, 5].
Все эти преимущества объясняют причину все более широкого распространения протоколов с
антГнРГ в клинической практике.
Одной из основных причин неудачных попыток индукции овуляции в программах ВРТ является спонтанная пиковая секреция ЛГ, которая приводит к непрогнозируемой преждевременной
овуляции. Это основное мнение, объясняющие снижение частоты наступления беременности в
программах ЭКО с антГнРГ, клиническим проявлением которой является повышение концентрации прогестерона в сыворотке крови в день введения ХГЧ более 1,5–1,6 нг/мл.
Впервые феномен преждевременной лютеинизации был описан в начале 90-х годов ХХ в. в протоколах с агонистами ГнРГ [1]. Позднее в литературе [6–8] появились первые сообщения об обратной зависимости между концентрацией прогестерона в день введения ХГЧ и частотой наступления
беременности в программе ЭКО, что послужило толчком к более детальному изучению этого
феномена. До недавнего времени отсутствовала общепринятая точка зрения относительно частоты и патогенеза преждевременной лютеинизации фолликулов в программе ЭКО, а также клинической значимости данного состояния. Причиной этого была крайняя разнородность существующих
данных: в проведенных исследованиях использовались разные пороговые концентрации прогестерона, превышение которых трактовалось как преждевременная лютеинизация (от 0,8 до 2,0 нг/мл);
некоторые авторы в качестве маркера преждевременной лютеинизации использовали определенное соотношение концентрации прогестерона и эстрадиола, в исследования включались разнообразные и плохо сопоставимые между собой группы больных, применялись разные протоколы стимуляции функции яичников [9]. Цель использования антГнРГ в программах ЭКО – профилактика преждевременного пика эндогенного ЛГ, который может привести к преждевременной лютеинизации фолликулов, остановке созревания фолликулов и асинхронному созреванию ооцитов [4, 10].
Лекарственными препаратами, способными эффективно предотвратить спонтанные пики ЛГ,
является группа соединений – структурных аналогов гонадолиберина. По механизму действия
они могут быть условно подразделены на:
– функциональные агонисты ГнРГ;
– функциональные антагонисты ГнРГ.
Впервые в 1971 г. в Сан-Франциско А. Shally и соавт. была установлена химическая структура ГнРГ, который является гипоталамическим декапептидом, состоящим из 10 аминокислот с L‑глицином в шестой позиции, который имеет короткое время полураспада, быстро инактивируется и распадается под воздействием энзимов и обладает низким сродством к рецепторам ГнРГ [11]. По своей химической структуре все антГнРГ могут быть условно подразделены на:
– линейные:
• второе поколение (Nal-Glu)
• третье поколение (цетрореликс, ганиреликс, азалин В, азалин С)
– циклические.
Первое поколение линейных антГнРГ не нашло широкого применения из-за высокой гистаминосвобождающей активности в тех дозах, которые способны предупреждать появление спо
танных пиков ЛГ. Третье поколение антГнРГ при низком анафилактогенном потенциале имеет
высокую степень подавления пиковой секреции ЛГ [4, 12, 13].
Главное преимущество антагонистов ГнРГ — большая простота и скорость подавления уровня
ЛГ по сравнению с агонистами. АнтГнРГ действуют уже через несколько часов после введения,
благодаря чему они могут назначаться тогда, когда существует действительный риск преждевремен‑
ного пика эндогенного ЛГ.
Эта группа препаратов не вызывает предварительной «фазы активации» секреции гонадотропинов и половых стероидных гормонов. С клинической точки зрения протоколы с антГнРГ удобны тем, что не вызывают появления в яичниках кист, легче переносятся пациентками (отсутствуют симптомы медикаментозной псевдоменопаузы), требуют меньших доз гонадотропинов и менее продолжительной стимуляции функции яичников [1]. АнтГнРГ вызывают снижение уровня ЛГ, а следовательно, не возникает паразитарный пик ЛГ и, как следствие, не возникает преждевременная овуляция. После прекращения введения антГнРГ функция гипофиза восстанавливается в течение нескольких дней [10].
Появление в начале 90-х годов современных лекарственных средств, позволяющих эффективно предотвратить спонтанную пиковую секрецию ЛГ в протоколах стимуляции суперовуляции,
стало этапом, означающим внедрение новых протоколов индукции суперовуляции.
По данным различных авторов, частота преждевременной лютеинизации в циклах с антагонистами ГнРГ варьирует от 13 до 71% [10]. Наблюдения Papanikolau и соавт. свидетельствуют, что даже
небольшой подъем концентрации прогестерона выше этого пограничного уровня оказывает крайне неблагоприятное влияние на процесс имплантации эмбрионов хорошего качества при их переносе в полость матки, что естественным образом сказывается на частоте наступления беременности [14]. Преждевременные пики ЛГ, сопровождающиеся лютеинизацией или атрезией фолликулов, отрицательно влияют на качество ооцитов и эмбрионов, их способность к оплодотворению и дальнейшему развитию. Невозможность своевременного прогнозирования преждевременных
пиков ЛГ ведет к отсутствию «управляемости» лекарственной стимуляцией суперовуляции. Все
это повлекло за собой необходимость соответствующей профилактики этого явления [12].
Традиционные схемы применения антГнРГ для профилактики преждевременного пика эндогенного ЛГ в программах ВРТ классифицируются в зависимости от количества инъекций препарата (однодозовый с однократным введением формы пролонгированного действия и многодозовый с ежедневным введением дейли-формы антГнРГ вплоть до дня инъекции ХГЧ) и сроков начала его введения (фиксированный), при котором препарат начинает вводиться на определенный день гонадотропной стимуляции, независимо от диаметра фолликулов в яичниках, и гибкий, когда решающим фактором для назначения антГнРГ является достижение фолликулами в яичнике диаметра 14–15 мм). В настоящее время наиболее широкое распространение получила многодозовая схема введени антГнРГ. Это объясняется
тем, что периода действия депо-формы антГнРГ при однократной инъекции не всегда оказывается достаточно, чтобы препятствовать преждевременному пику ЛГ в течение всего завершающего
этапа стимуляции функции яичников, и не менее 10% пациенток приходится в течение нескольких
дней дополнительно вводить ежедневную форму антГнРГ, из-за чего удобство однократной инъекции исчезает. Кроме того, некоторые авторы [15] отметили, что формы замедленного высвобождения антГнРГ чрезмерно сильно подавляют продукцию эндогенного ЛГ, что может оказывать
неблагоприятное действие на качество получаемых ооцитов. Тем не менее с позиций доказательной медицины эффективность однодозового и многодозового протоколов с точки зрения частоты наступления беременности не различается [16].
Во время контролируемой стимуляции функции яичников уровень прогестерона резко увеличивается после введения ХГЧ, который применяется с целью триггера финального дозревания ооцитов. Подавляя релиз эндогенных гонадотропинов, введение агонистов ГнРГ и антагонистов предотвращает возникновение преждевременного пика ЛГ, и эти подходы теперь используются во время
стимуляции.
Несмотря на использование аналогов ГнРГ, повышение сывороточного уровня прогестерона за произвольно определенное пороговое значение имеет место в конце фолликулярной фазы
в циклах ЭКО, ИКСИ, ПЭ. Частота повышения уровня прогестерона различна, она достигает 35%
(5–35%) стимулированных циклов у лиц, получавших агонисты ГнРГ [6], и 38% (20–38%) циклов у
лиц, получавших антагонисты ГнРГ [9, 14].
Хотя рост прогестерона на день введения ХГЧ был назван «преждевременной» лютеинизацией, термин вводит в заблуждение, учитывая, что повышение уровня сывороточного прогестерона происходит в присутствии аналогов ГнРГ, то есть при низкой сывороточной концентрации ЛГ.
Возможно развитие лютеинизации и при вырабатывании клетками гранулезы чрезмерного количества прогестерона, а также вероятен повышенный уровень прогестерона при избыточном количестве фолликулов, каждый из которых вырабатывает нормальное количество прогестерона в соответствии с поздней фолликулярной фазой [16]. В подтверждение существуют данные, что никаких отношений между ЛГ и прогестероном в конце фолликулярной фазы нет, так как наблюдаемое увеличение прогестерона не сопровождалось увеличением ЛГ [17,18].
Авторы предположили в своем докладе, что увеличение уровня прогестерона может, напротив,
быть отражением зрелой клетки гранулезы в ответ на сильное воздействие ФСГ.
Вопрос о том, что присутствие этого повышенного сывороточного уровня прогестерона в день введения ХГЧ связано с частотой наступления беременности, и является предметом многочисленных дискуссий. Некоторые исследователи предполагают, что нет никакой связи между уровнем прогестерона и беременностью [1, 6, 14, 19], в то время как другие авторы демонстрируют, что
частота наступления беременности находится в обратной зависимости от сывороточного уровня
прогестерона на день введения ХГЧ [1, 7, 18].
Мета-анализ показывает, что увеличение циркулирующего уровня прогестерона не коррелирует с
результатом цикла с точки зрения частоты наступления беременности [19]. Однако результаты противоречат друг другу из-за различных аналогов ГнРГ и различных пороговых уровней, которые
были использованы для определения «высокого» уровня прогестерона в сыворотке [16]. То есть,
большинство исследований, которые не смогли продемонстрировать связь между сывороточным
уровнем прогестерона и частотой наступления беременности, использовали пороговое значение
0,9 нг/мл, что в основном выбрано произвольно, не выполняя анализ тенденций для выявления
связи между уровнем прогестерона и беременностью [19, 20].
Еще один спорный момент данных исследований: в методологических анализах, используемых
для оценки определенной концентрации циркулирующего уровня прогестерона, наблюдаются
изменения, поскольку анализ прогестерона, как правило, предназначен для выявления значительного увеличения его уровня с целью подтверждения овуляции и, следовательно, оптимизирован для более высокого уровня прогестерона, чем требуется для выявления небольшого его повышения в конце фолликулярной фазы [19]. Будущие методы, следовательно, должны быть проверены и показать большую последовательность в соответствующем диапазоне концентраций прогестерона.
Результаты исследования Bosсh в 2010 г. на 4032 циклах ЭКО/ИКСИ-ПЭ показывают, что повышение содержания циркулирующего прогестерона в конце стимуляции суперовуляции приводит к низкой частоте наступления беременности, независимо от использования аналога ГнРГ. Использование анализа тенденции, сывороточного уровня прогестерона в 1,5 нг/мл в день введения ХГЧ было определено в качестве наиболее подходящего порога для определения вредных воздействий уровня прогестерона для исхода циклов ЭКО/ИКСИ-ПЭ при использовании микрочастиц фермента иммуноанализа AxSYM Системы (Abbott Cientifica SA, Мадрид, Испания). Представленные результаты отличаются от проведенного метаанализа, по результатам которого выдвинуто предположение, что повышение уровня прогестерона не коррелирует с клиническими исходами, то есть с наступлением беременности [19]. Тем не менее, значение этого мета-анализа может быть ограничено неоднородностью включения в исследования, например, произвольно определены пороговые значения сыворотки прогестерона с использованием различных анализов. Авторы показали, что порог прогестерона 1,5 нг/мл может быть применен ко всем видам стимуляции функции яичников. В отличие от исследования E.B. Johnston-MacAnanny и соавт. [7], они продемонстрировали модифицирующее влияние ответа яичников на связь между высотой прогестерона и вероятностью наступления беременности. Различия между этими исследованиями подчеркивают важность использования соответствующих методологических подходов. Следует также отметить, что выявленное пороговое значение уровня прогестерона в исследовании отражает специфику анализа, используемого для измерения сывороточного прогестерона. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для определения того же порогового уровня в 1,5 нг/мл.
Препараты антагонистов ГнРГ были специально созданы для применения в циклах стимуляции
яичников, особенно при использовании ВРТ. Они появились значительно позже агонистов ГнРГ.
В европейских странах клинические испытания антагонистов завершились в 2000 г. Российские
специалисты получили опыт применения антагонистов ГнРГ в 2002 г. [4].
На сегодняшний день проведение контролируемой стимуляции суперовуляции стало «золотым
стандартом» развития ВРТ. Появилось большое количество различных модификаций протоколов индукции овуляции, с использованием как агонистов (стандартный «длинный» протокол, «короткий» протокол, «супердлинный» протокол), так и антагонистов ГнРГ (фиксированный, модифицированный, «гибкий» протокол). Однако выбор наиболее оптимального протокола при той или иной гинекологической патологии остается предметом дискуссии и зависит от многих факторов. В литературе нет четко прописанных показаний для применения того или иного протокола [10, 21].
