Магнезиальная терапия (МТ), проводимая матери по поводу преэклампсии и эклампсии, безусловно, оказывает влияние на организм новорожденного, но насколько значимо это влияние и каковы его последствия? Физиологическое воздействие до определенной степени может никак не проявляться клинически. В то же время явный клинический эффект может быть следствием наличия у матери преэклампсии или других акушерских проблем, а не результатом применения МТ. С целью более детального выяснения этой проблемы мы поставили следующие вопросы:
• Каков физиологический эффект, оказываемый на организм новорожденного МТ, проведенной матери по поводу преэклампсии (степень тяжести преэклампсии не уточнялась)?
• Каков клинический эффект, оказываемый на организм новорожденного МТ, проведенной матери по поводу преэклампсии?
• С какой силой и при каких условиях МТ оказывает влияние на клиническое состояние новорожденного и его физиологические показатели?
• Какова степень взаимосвязи между клиническими исходами и физиологическими сдвигами в организме новорожденного, являющимися результатом применения МТ у матери, страдающей преэклампсией?
• Зависит ли степень взаимосвязи между клиническими и физиологическими исходами у новорожденного от предшествующего состояния матери и особенностей протекания беременности?
Целью исследования стали определение, систематизация и изучение эффектов, оказываемых на новорожденного МТ, проводимой матери по поводу преэклампсии.
Материали методы исследования
Для получения ответов на поставленные вопросы был проведен ряд аналитических исследований, которые включали выполненный нами мета-анализ [1] и систематические обзоры, посвященные поставленным проблемам. Проведение мета-анализа затруднялось разнородностью выборок, представленных в публикациях. Эта проблема касалась как популяции матерей, так и популяции новорожденных. Значительные различия также затрагивали практически все этапы исследования, начиная от дизайна и заканчивая целями и конечными точками исследования. Группа контроля в различных проспективных работах также подбиралась по самым разным критериям. Так, в одних исследованиях группа контроля набиралась произвольно из здоровых беременных женщин, в других каждый случай преэклампсии из группы исследования имел в группе контроля соответствующий случай неосложненной беременности с тем же сроком гестации или с тем же возрастом матери [2]. Имелись группы контроля, набираемые из новорожденных с тем же гестационным возрастом или весом при рождении. Все небольшие работы по дизайну были проспективными, контролируемыми нерандомизированными исследованиями без сокрытия предмета исследования от наблюдателей и аналитиков. Их особенности представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристики проспективных нерандомизированных исследований.
Объединение данных также затрудняло существенное различие временных точек, в которых проводился забор крови для исследования как у матерей, так и у новорожденных. Кроме того, методика проведения МТ различалась как по нагрузочной, так и поддерживающей дозе, а также по продолжительности введения и по общему количеству вводимого вещества. Поскольку все эти параметры оказывают влияние на конечный результат, объединить эти выборки нельзя.
Несмотря на то что интеграция выборок по абсолютным значениям не могла быть проведена, мы посчитали возможным провести анализ направлений и значимости изменений интересующих нас показателей у матерей и новорожденных под влиянием МТ.
Результаты исследования
Изменение концентрации общего и ионизированного магния плазмы у новорожденных группы исследования
Сравнение с группой контроля
Гипермагниемия матери, обусловленная проведением МТ, неизбежно приводит к гипермагниемии плода и новорожденного [3, 4, 7, 9]. Средние значения уровня магния плазмы новорожденного сильно разнятся в исследованиях, но все они превосходят верхний порог нормы этого показателя и статистически значимо отличаются от средних значений этого показателя в группах контроля [4, 7].
Сравнение с матерями группы исследования
Все исследования подтверждают тот факт, что концентрация магния в плазме новорожденного изменяется параллельно изменению этого показателя у матери (табл. 2).
Коэффициент корреляции между концентрацией магния в крови матери и новорожденного (пупочная артерия и пупочная вена) в образцах, взятых при рождении ребенка, составляет 0,88 (p<0,001) и 0,64 (р<0,001) соответственно [5]. Таким образом, уровень магния в плазме матери является важнейшим фактором, определяющим концентрацию магния в крови новорожденного. Следует отметить, однако, что концентрация магния в крови новорожденных из группы исследования несколько ниже, чем концентрация магния в материнской плазме [4, 6, 9].
Сравнение направления различий между матеря ми и новорожденными группы исследования с груп пой контроля
Данные двух работ [4, 6] позволили провести более детальное исследование взаимозависимости между концентрациями магния плазмы матери и новорожденного. С этой целью было рассчитано отношение средних значений этих концентраций в группе исследования и группе контроля. В группе контроля значения этого соотношения превышали 1, то есть уровень магния в плазме новорожденного был выше, чем значение того же показателя плазмы у матери, тогда как в группе исследования это соотношение было меньше 1, то есть концентрация магния у новорожденного была меньше таковой у матери (табл. 3).
В одной работе указанное соотношение превышает 1 в группе исследования (1,09), так же как и в группе контроля [3]. Кроме того, в другой работе [8] отмечается, что в контрольной группе в крови плода концентрация общего магния была значительно ниже по сравнению с концентрацией в плазме матери, что также противоречит находкам в других исследованиях. Конкретных значений концентраций магния в данной работе не приводится.
Изменение концентрации магния в крови ново рожденных во времени
В исследованиях отмечено, что величина этого показателя после рождения неуклонно снижается и у большинства детей достигает нормальных значений к концу вторых [8] – третьих [3] суток жизни (рисунок). Однако скорость снижения уровня магния в значительной степени определяется гестационным возрастом ребенка и его клиническим состоянием [3].
На это указывают достаточно высокие значения коэффициента корреляции между концентрацией магния плазмы экспонированных новорожден- ных через 48 и 72 ч жизни и их гестационным возрастом, которые составляют -0,679 (р<0,05) и -0,528 (р<0,05) соответственно [3]. Эти значения коэффициента корреляции указывают на то, что чем меньше гестационный возраст новорожденного, тем медленнее снижается у него уровень магния плазмы и соответственно дольше сохраняется гипермагниемия, вызванная МТ, проведенной матери до родов. В то же время динамика корреляционной связи во времени позволяет предположить, что гестационный возраст является существенным фактором в определении уровня магния плазмы лишь в первые несколько суток жизни, причем значимость его снижается по мере отдаления от момента рождения.
Фракция ионизированного магния в образцах крови новорожденных и матерей
Лишь одно исследование из выборки было посвящено вопросу сравнения фракции ионизированного магния плазмы у новорожденных и матерей, получавших МТ [8]. К сожалению, в этой работе приведено мало данных и факты, в основном, изложены в выводах авторов статьи. Они заключаются в следующем:
• средние значения фракции ионизированного магния в крови матерей в группе с преэклампсией и группе контроля статистически достоверно не различались до начала терапии сульфатом магния;
• при рождении ребенка средние значения абсолютного уровня как общего, так и ионизированного магния плазмы матерей были значительно выше в группе лечения, чем в группе контроля. При этом средние значения фракции ионизированного магния у матерей были существенно меньше в группе лечения, чем в группе контроля;
• такие же результаты были зарегистрированы при сравнении группы исследования и группы контроля у новорожденных;
• в группе контроля у новорожденных и матерей средние значения фракции ионизированного магния статистически достоверно не различались;
• в группе исследования среднее значение фракции ионизированного магния у новорожденных было выше, чем таковое у матерей.
Изменение концентрации общего и ионизированного кальция плазмы у новорожденных группы исследования
Различие с группой контроля
Сравнение уровня кальция плазмы у новорожденных группы исследования и контроля не позволило выявить даже тенденции, поскольку данные по этому вопросу, представленные в исследованиях, очень малочисленны и противоречивы.
Сравнение с матерями группы исследования
Уровень общего и ионизированного кальция в крови новорожденного был несколько выше, чем таковой в крови матери (табл. 4 и 5).
В среднем это превышение на фоне МТ составляло 30% уровня соответствующего показателя матерей, то есть уровень кальция в крови новорожденного снижался в меньшей степени, чем уровень кальция плазмы матери.
Сравнение направления различий между матерями и новорожденными группы исследования с группой контроля
Сравнение отношения среднего уровня кальция в группе исследования и группе контроля указывает на однонаправленность изменения концентрации кальция (общего и ионизированного) у новорожденных и матерей: в обеих группах уровень кальция у новорожденных выше, чем таковой у матерей (табл. 6 и 7). Однако в группе контроля, где уровень кальция в плазме матери находится в пределах нормы, концентрация кальция у новорожденных выше таковой у матерей в среднем лишь на 15%, тогда как в группе исследования, где уровень кальция в крови матери снижен, концентрация кальция у новорожденного превышает концентрацию в крови матери в среднем на 30%. Это может свидетельствовать о модулирующей функции плаценты в регуляции уровня не только магния, но и кальция у новорожденных, которые подверглись воздействию МТ, проведенной их матерям в связи с преэклампсией.
Изменение уровня общего и ионизированного кальция у новорожденных группы исследования и группы контроля было представлено лишь в одной работе [3] и только в виде графика, поэтому провести анализ динамики этих показателей не представлялось возможным.
Изменение концентрации паратгормона у новорожденных группы исследования
Рассмотренные нами исследования содержали крайне мало данных, касающихся изменения концентрации паратгормона у новорожденных под воздействием МТ, проводимой матерям. Значения концентрации паратгормона в плазме новорожденного указаны лишь в работе G.A. McGuinness и соавт. [3] (табл. 8).
Паратгормон не проникает через плаценту, то есть в образцах крови, взятых у новорожденного, имеет место паратгормон, выработанный собственно организмом ребенка. В работе G.A. McGuinness и соавт. [3] отмечается, что процент новорожденных, у которых в первые часы жизни можно было измерить концентрацию паратгормона в плазме, был меньше в группе исследования (то есть среди подвергшихся воздействию МТ), чем в группе контроля (табл. 9).
Результаты этого исследования указывают на то, что в группе исследования неонатальная паратиреоидная функция была подавлена гипермагниемией. Попытка исследовать изменение концентрации кальцитонина в плазме матери и новорожденного была предпринята только в одной из рассмотренных публикаций [4], поэтому за недостатком информации этот вопрос в нашей работе не рассматривался.
В ряде рассмотренных работ исследуется концентрация некоторых электролитов, микроэлементов и альбумина в материнской и фетальной плазме, а также ее динамика в процессе применения МТ, в ходе родов и в послеродовом периоде. Однако все эти измерения очень малочисленны и проведены в разные фазы исследования, поэтому опираться на них в формулировке каких-то выводов или даже предположений не представляется возможным.
Обсуждение
Суммируя изложенные в работах результаты и выводы авторов исследований, можно предположить следующее:
1. Использование МТ у беременных с преэклампсией в родах приводит к гипермагниемии плода и новорожденного [3–5, 9].
2. Концентрация магния крови у недоношенных новорожденных и новорожденных с асфиксией при родах выше, чем у доношенных и здоровых младенцев. Это различие может объясняться нарушенной функцией почек, которая встречается в раннем неонатальном периоде у больных и недоношенных детей, а также снижением ренальной емкости, обусловленной перинатальной асфиксией [3, 8].
3. Гипермагниемия у недоношенных детей и новорожденных с асфиксией может быть ассоциирована со снижением мышечного тонуса [3].
4. Значения кальция и ионизированного кальция крови выше нормы у новорожденных с гипермагниемией, что может быть обусловлено выходом кальция из костной ткани в кровь [3]. Доношенные новорожденные и плоды, матери которых получали МТ, не отличаются значимо от контроля ни по уровню общего кальция плазмы, ни по уровню ионизированного кальция плазмы [7].
5. Высокая концентрация магния (и возможно, кальция) крови плода и новорожденного может подавлять паратиреоидную функцию в неонатальный период [3, 4].
6. Плацента, очевидно, имеет защитную функцию, заключающуюся в регуляции концентрации магния и кальция у плода на фоне измененного материнского гомеостаза [4, 7–9].
7. Даже при наличии уровня магния плазмы, превышающего физиологические значения, организм предпринимает попытки регулировать биоактивную ионизированную фракцию магния [9].
8. В результате исследования не было обнаружено ассоциативной связи между неблагоприятными исходами новорожденных и общей дозой магния, продолжительностью МТ, уровнем магния в плазме матери до рождения ребенка и уровнем магния в плазме плода [9].
Заключение
Проведенный нами мета-анализ [1] и результаты данного систематизированного обзора позволяют утверждать, что МТ, проводимая матерям по поводу преэклампсии, не приводит к неблагоприятным физиологическим и клиническим последствиям среди доношенных здоровых новорожденных. Однако сочетание МТ с недоношенностью, задержкой внутриутробного развития или гипоксией/асфиксией плода и новорожденного может иметь неблагоприятные физиологические и клинические последствия и приводить к тяжелым осложнениям в раннем неонатальном периоде. Влияние МТ, проводимой матери по поводу преэклампсии, на неонатальные исходы в данной популяции новорожденных требует дальнейших исследований.
