Адекватное содержание магния является критическим фактором для нормального гомеостаза клеток и организма в целом. Суточная потребность в магнии для взрослых составляет 400 мг/сут., реальное же его поступление в организм с пищей среди российского населения – в 2 раза ниже [1].
Распространенность дефицита магния (ДМ) в популяции составляет 15% с более высокой частотой среди женщин – 30%. Субоптимальные уровни магния в крови (гипомагнемия) выявляются у 34% населения [2].
В 2015 году были опубликованы результаты наблюдательного исследования профиля пациенток с гормонально-зависимыми состояниями MAGYN-1, выполненного под руководством академика РАН В.Н. Серова в 21 городе 7 регионов РФ, в котором приняли участие 9168 пациенток. Установлен дефицит магния у 72% женщин постменопаузального возраста, у 79% – на фоне менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и у 82% – страдающих остеопорозом. Наиболее выраженный ДМ был среди пациенток, применяющих МГТ (46,4±15,9 балла по опроснику MDQ), и у женщин с остеопорозом (48,6±12,7 балла) [3].
A. Jurczak с соавт. отметили, что уровни магния в крови выше у женщин, применяющих МГТ, по сравнению с теми, кто МГТ не использовал [4]. Другими авторами установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем эстрогенов и содержанием магния в крови у женщин в период менопаузы [5], что подтверждается данными, свидетельствующими о том, что женщины старше 50 лет в постменопаузе имели значительно более высокие значения магния в сыворотке, чем женщины в пременопаузе [6]. Влияние добавок магния к рациону женщин перименопаузального возраста не изучалось.
В связи с этим в России было предпринято новое исследование, получившее название MAGYN-2, для более углубленного изучения влияния лекарственного препарата Магне В6 форте на состояние женщин с гормонально-зависимыми состояниями, результаты которого приводятся ниже.
Цель исследования: оценить распространенность дефицита магния и особенности клинической симптоматики у женщин с климактерическим синдромом (КС) и определить эффективность препарата магне В6 форте в повышении качества жизни пациенток.
Материал и методы исследования
Исследование проведено в 2016 году в 20 городах 6 российских регионов. В качестве исследователей выступили акушеры-гинекологи 238 медицинских амбулаторно-поликлинических организаций.
Проведено популяционное исследование (I этап) и простое проспективное когортное неконтролируемое клиническое исследование (II этап).
3808 женщин с КС были разделены на две равные группы: I – пациентки с КС (n=1904), не получающие МГТ, и II – пациентки с КС (n=1904), получающие МГТ.
Критерии включения: возраст от 31 до 60 лет; соответствие диагноза МКБ-10: N95.1 – Менопауза и климактерическое состояние у женщины.
Критерии исключения: беременность и лактация; анемия; тяжелые соматические заболевания в стадии обострения; текущий прием или прием за один месяц до включения в исследование препаратов магния, антигипертензивной, антиаритмической, антацидной или психотропной терапии, которая могла повлиять на интерпретацию результатов; почечная недостаточность; индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Возраст пациенток был 31–60 лет и в I группе в среднем составил 51,1±4,9, во II – 50,1±5,1 года (р<0,001). В перименопаузе находились 10,3 и 9,0% (р<0,001), в постменопаузе – 21,6 и 21,7% (р<0,001), хирургическая менопауза была у 10,1 и 12,7% пациенток соответственно (р<0,05).
Для лечения симптомов КС пациентки I группы получали: фитоэстрогены – 36,2% (690/1904), седативные средства – 16,9% (322/1904), витаминно-минеральные комплексы – 15,3% (291/1904).
Основными видами МГТ во II группе были комбинация эстрогена с прогестагеном – 83,1% (1582/1904), монотерапия эстрогенами – 10,8% (1574/1904), монотерапия прогестагенами или (анти) андрогенами – 1,4% (27/1904), тканеселективными регуляторами (STEAR) и селективными модуляторами прогестероновых рецепторов (SPRMs) – 4,8% (90/1904). Средняя продолжительность МГТ до исследования составила 2,3±1,8 года.
Изучались индекс массы тела, АД, проводилось гинекологическое исследование, осмотр и пальпация молочных желез. Симптомы КС оценивались на основании субъективных жалоб [7]. Распространенность ДМ оценивали по уровню магния в сыворотке крови (≤0,8 ммоль/л – недостаточность) и/или по стандартизированному опроснику для выявления дефицита магния MDQ (более 30 баллов – наличие клинически выраженного ДМ) [8]. Качество жизни изучалось по опроснику WHOQOL-BREF [9].
В зависимости от выявленного на I этапе ДМ, среди пациенток обеих групп были выделены подгруппы – без ДМ и с наличием ДМ.
На II этапе проводилось лечение пациенток подгрупп с ДМ препаратом, содержащим магния цитрат 618,43 мг (соответствует 100 мг Mg2+) и пиридоксина гидрохлорид 10 мг (магне В6 форте) по 3–4 табл/сут., разделенные на 2–3 приема, во время еды в течение 4 недель.
Собирались спонтанные сообщения о нежелательных реакциях и сведения о соблюдении режима приема препарата магне В6 форте.
При статистической обработке результатов использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. В ходе статистического анализа проверялась гипотеза о нормальности распределения данных (критерий Шапиро–Уилка). В случае, если данные каждой выборки были распределены нормально, проводилось сравнение на равенство дисперсий (критерий Левена). Если оба условия выполнялись, то использовался t-критерий Стьюдента, если нет – его непараметрическая альтернатива (критерий Вилкоксона–Манна–Уитни). Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия χ2 и точного двустороннего критерия Фишера.
Результаты исследования
Распределение пациенток по возрастным группам представлено в табл. 1. Большинство из них находились в возрасте старше 51 года. Обследованные женщины имели избыточную массу тела – ИМТ составлял 27,4±4,6 кг/м2 и 26,6±5,4 кг/м2 (р>0,01) соответственно.
Особенностей становления и характера менструаций не выявлено, они были регулярными у 95,2 и 92,3% (р>0,001) женщин I и II групп без статистической разницы с пациентками с ДМ – 95,8 и 93,2% (р>0,001).
У 90,9 и 89,7% (р>0,001) женщин I и II групп были беременности (в среднем 2,3 беременности на одну женщину). У 99,5 и 89,6% (р>0,001) из них беременности закончились родами, у 30,3 и 24,5% (р>0,001) – самопроизвольными выкидышами, у 59,7 и 58,4% (р>0,001) – артифициальными абортами соответственно.
Наиболее частыми заболеваниями в анамнезе были: остеохондроз (в I группе 25,9%, во II – 25,6%, р>0,001), варикозное расширение вен (17,9 и 10,9%, р>0,05), артериальная гипертензия (17,2 и 12,2%, р>0,05). Остальные заболевания встречались менее 12% случаев.
Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями были: миома матки (18,4 и 18,7% соответственно, р>0,001), диффузная форма ФКМ (15,9 и 15,7%, р>0,001), заболевания шейки матки и вульвы (10,7 и 10,3%, р>0,001). Остальные заболевания встречались менее 10% случаев.
Согласно акушерскому анамнезу наиболее распространена была угроза выкидыша –14,9 и 14,2% соответственно (р>0,001).
Распространенность дефицита магния в среднем составила 60%, и в I группе она определена у 63,9% (1216/1904) женщин, во II – у 55,0% (1048/1904) (р>0,05). Однако средний показатель степени тяжести ДМ в исследуемых группах по уровню магния в крови был близок к нормальному – в группе пациенток с КС, не принимавших МГТ, составил 0,78±0,18 ммоль/л, у принимавших – 0,8±0,15 ммоль/л (р>0,001).
В исследуемых подгруппах с ДМ степень тяжести по уровню магния в крови в группе пациенток с КС, не принимавших МГТ, составила 0,668±0,086 ммоль/л, у принимавших – 0,672±0,085 ммоль/л (р>0,001).
ДМ в I группе был подтвержден результатами опроса по MDQ – средний балл составил 43,6±12,9, при этом умеренный дефицит был у 45% пациенток, тяжелый – у 14%. Во II группе оценка составила 44,0±12,4 балла (р>0,001), умеренный ДМ был у 41% (р>0,001), тяжелый – у 9% (р>0,001).
Наиболее распространенными симптомами КС были вегето-сосудистые (40,6% – в I и 28,9% – во II, р<0,001) и психоневротические (26,2 и 17,5% соответственно, р<0,001), остальные были представлены метаболическими и трофическими нарушениями (7,3 и 4,8% соответственно, р<0,001). То есть клинические проявления КС у пациенток, принимавших МГТ, имели место в 1,5 раза реже по сравнению с теми, кто не принимал МГТ. Все симптомы КС наблюдались у пациенток, которые были отнесены в подгруппы с ДМ, по сравнению с женщинами без ДМ, с одинаковой частотой (рис. 1).
В зависимости от степени тяжести анализ распределения преобладающих симптомов КС в I группе показал, что 1210/1904 (63,6%) были легкими, 456/1904 (23,9%) – умеренными и 32/1904 (1,7%) – тяжелыми, у остальных отсутствовали. Во II группе симптомы были чаще представлены легкой степенью тяжести (851/1904; 44,7%) либо отсутствовали.
Оценивая частоту симптомов КС в группах, можно отметить, что применение препаратов МГТ способствует снижению распространенности таких из них, как раздражительность (27,3% – в I и 21,6% – во II, р<0,001), нервозность (22,5 и 17,3%, р<0,001), расстройство сна (31,7 и 21,8%, р<0,001), частые головные боли (19,5 и 13,9%, р<0,001) соответственно.
Распространенность жалоб, обусловленных ДМ, представлена на рис. 2 и 3. Наиболее распространенными симптомами ДМ (первые пять ранговых мест) в I и II группах были: (I) быстрая утомляемость (38,2 и 32,3%, р>0,001), (II) расстройства сна (36,4 и 27,8%, р>0,001), (III) раздражительность (35,5 и 29,1%, р>0,001), (IV) нервозность (34,1 и 28,0%, р>0,001), (V) тревожность (22,6 и 16,1% соответственно, р>0,001).
Обращает внимание, что все изученные симптомы встречались значительно чаще в подгруппе пациенток с ДМ. При этом разница в частоте таких симптомов, как раздражительность, онемение и спазмы конечностей, ощущение комка в горле, парестезии, быстрая утомляемость и частые головные боли, была достоверно статистически значимой по сравнению с женщинами без ДМ (р<0,001).
Распространенность симптомов ДМ представлена в табл. 2 и 3.
Оценка клинической эффективности препарата магне В6 форте у женщин с ДМ в динамике по результатам опроса показала значительное снижение частоты ДМ после 4 недель лечения (табл. 4 и 5).
Степень тяжести всех исследуемых симптомов ДМ снизилась после 4 недель приема магне В6 форте (табл. 6 и 7).
Анализ данных таблиц показал, что тяжесть таких симптомов, как приливы, чрезмерное потоотделение, тахикардия, судороги в нижних конечностях и ощущение комка в горле уменьшилась более чем в 2–3 раза, а шум в ушах, чувство удушья – более чем в 3 раза в обеих группах.
Динамика качества жизни пациенток после лечения препаратом магне В6 форте представлена в табл. 8 и 9.
Изменения в оценках через 4 недели лечения по сравнению с исходным уровнем были статистически значимыми по всем сферам в обеих группах.
Субъективная оценка врачами эффективности и переносимости магне В6 форте дала следующие результаты: очень хорошая – 42,2%, хорошая – 43,7%, умеренная – 11%. Переносимость магне B6 форте 47,5% врачей оценили как очень хорошую, 42,5% – как хорошую, 3% – как умеренную.
Во время исследования случаев нежелательных явлений зарегистрировано не было. Соблюдали назначения врача в отношении режима приема препарата 91,4% пациенток. Преждевременное прекращение приема магне B6 форте не отмечалось.
Обсуждение
Биологическая роль магния в организме многогранна, поскольку он является важнейшим элементом многих биохимических процессов, таких как стабилизация ДНК в процессах митоза и мейоза, активизация более 300 ферментов, участие в процессах нервно-мышечной возбудимости и терморегуляции, участие в углеводном, белковом и липидном обмене [10].
Клинические проявления ДМ затрагивают практически все органы и системы – возникают нарушения сердечного ритма, свертывающей системы крови, увеличение уровня холестерина, головные боли, раздражительность и депрессия, бронхоспазм, нарушается функция иммунной системы, прогрессируют остеопороз и мочекаменная болезнь [11–16].
В последние годы установлено, что симптомы КС схожи с симптомами ДМ: приливы и ночная потливость, чувство давления в голове и теле, мышечные и суставные боли, головные боли, головокружения и обморочные состояния, затруднения дыхания, парестезии и потеря чувствительности в стопах и в кистях рук. Все это обосновывает необходимость магниевой дотации в этом периоде жизни женщины [12, 17, 18].
По мнению B. López-González [19], важно контролировать состояние питания и поступление магния в организм у женщин в постменопаузе, чтобы предотвратить пищевые изменения и возможные клинические и хронические дегенеративные заболевания, связанные с дефицитом магния и с менопаузой. Однако для коррекции ДМ недостаточно лишь диетических мероприятий.
Для уверенной коррекции магниевого статуса важен вопрос выбора не только соли магния, но и конкретного лекарственного препарата с учетом его лекарственной формы, состава вспомогательных веществ, и, как следствие, его фармакокинетического профиля. Назначая препарат, во внимание следует принимать накопленный пострегистрационный опыт клинического применения и терапевтическую эффективность препарата согласно наблюдательным исследованиям, проведенным в условиях реальной клинической практики. Так, можно отметить, что препараты магне В6 и магне В6 форте совокупно были изучены в 50 пострегистрационных исследованиях и наблюдательных программах с участием более 9000 субъектов, из них 22 исследования в области акушерства и гинекологии. Преимущества выбора цитрата магния для внутреннего приема с целью восполнения его недостаточности по сравнению с другими солями обусловлены его высокой растворимостью и биоусваиваемостью, доставкой магния внутрь клеток (при этом цитрат полностью утилизируется в цикле Кребса), нормализацией рН крови, мочи, суставной жидкости [20].
Самые низкие уровни магния обнаружены у женщин с тяжелыми симптомами КС, что обусловлено не только дефицитом эстрогенов, но и нарушением баланса магния и микроэлементов [21]. Аналогичные выводы были сделаны H. Park и соавт. [22], которые показали уменьшение частоты приливов у женщин, не использовавших МГТ и принимавших препараты магния в течение 4 недель, на 41,4%, при этом показатель выраженности приливов был снижен на 50,4%. Эти результаты согласуются с работой J. Herrada и соавт. [23] и данными, полученными в настоящем исследовании.
Работа по изучению бессонницы показала, что по сравнению с группой плацебо добавление магния приводит к статистически значимому увеличению времени сна, его эффективности, концентрации сывороточного мелатонина, кортизола, а также к снижению показателя по шкале ISI [24].
Анализ множественных сравнений показал, что женщины с депрессией имеют значительно более низкие уровни магния, чем женщины без депрессивных симптомов и что магний может помочь предотвратить развитие депрессии или уменьшить ее проявления [24, 25].
МГТ оказывает благоприятное действие на уровни магния в крови у женщин, способствуя его поддержанию на более высоком уровне [26].
Заключение
Таким образом, отмечается высокая распространенность ДМ у пациенток с КС (60%). Особенностями клинического течения КС у женщин с ДМ является более высокая частота симптомов по сравнению с женщинами с достаточным уровнем магния. Клиническая эффективность магне B6 форте подтверждается повышением уровня магния в сыворотке крови (с 0,67±0,09 до 0,80±0,25 ммоль/л, р<0,001) и нормализацией оценки по данным MDQ (43,4±11,9 до 24,0±14,9 балла, р<0,001).
Препарат магне В6 форте демонстрирует высокий уровень безопасности и переносимости в течение 4 недель лечения, а также высокую комплаентность (91,4%).
