Этиология
Бесплодие является пандемией современного мира, требующей тщательного изучения. По последним данным, около 8–12% супружеских пар репродуктивного возраста страдают бесплодием. Казалось бы, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) с каждым годом совершенствуются, однако как в зарубежных странах, так и в России эффективность оставляет желать лучшего и не превышает 40% [1]. Этиология бесплодия носит многофакторный характер. По статистическим данным, в 39% случаев бесплодие связано с женским фактором, в 20% – с мужским, также в последние годы растет тенденция к сочетанным факторам – в 26% случаев, и, к сожалению, у 15% бесплодных пар не удается установить причину инфертильности [2]. Поэтому важно изучение каждого фактора для дальнейшего повышения эффективности. Так, например, «тонкий» эндометрий в программах ВРТ снижает вероятность наступления беременности в 9,1 раза [3]. Нужно отметить, что частой причиной бесплодия является маточный фактор, включающий и «тонкий» эндометрий, который имеет сложный малоизученный патогенез, приводящий к рефрактерным гинекологическим заболеваниям и неблагоприятным исходам беременности [4]. Поэтому для достижения положительных результатов, которые приведут к наступлению беременности, необходимы не только эмбрион «хорошего» качества, но и рецептивный эндометрий достаточной толщины [3]. Впервые о «тонком» эндометрии упомянул Gonen Y. в 1989 г., описав эндометрий толщиной <8 мм к концу пролиферативной фазы менструального цикла [5]. По литературным данным, эндометрий с максимальной толщиной ≤7 мм на УЗИ описывается как «тонкий», в сочетании с нормальной полостью матки увеличивающий риск невынашивания беременности [6]. В 2016 г. Краснопольская К.В. и соавт. объяснили, что есть понятие «тонкого» эндометрия, когда толщина составляет <8 мм к моменту завершения естественной или искусственной фолликулярной фазы. Однако стоит отметить, что отсутствие достаточного развития эндометрия в пролиферативную фазу цикла без гипоэстрогении относят к проявлениям резистентности к эстрогенной стимуляции [2].
Эндометрий – уникальная высокорегенеративная ткань, которая подвергается изменениям под действием гормонов во время менструального цикла. Реакция ткани эндометрия на половые стероидные гормоны зависит от состояния местного микроокружения, которое создается стромальными, эпителиальными, эндотелиальными и иммунными клетками в эндометрии [7]. Изменения функционального слоя эндометрия начинаются с ее роста под действием эстрогена и достигают максимума перед пиковым выбросом лютеинизирующего гормона. Дальнейшие структурные изменения эндометриального паттерна происходят под действием прогестерона, отвечающего за секреторную трансформацию [2].
Наиболее частыми причинами возникновения «тонкого» эндометрия являются острые или хронические инфекции, которые могут привести к поражению базального слоя эндометрия, что нарушает архитектонику строения и снижает регенераторную способность. В дальнейшем на фоне данных изменений, приводящих к рецепторным нарушениям эндометрия, увеличивается количество неудачных имплантаций. Хирургические манипуляции в полости матки являются факторами риска неправильной регенерации, которые приводят к формированию внутриматочных синехий (синдром Ашермана) [8]. Радзинский В.Е. и соавт. (2021) обнаружили, что одними из причин неудач имплантации являются нарушения адгезивных и рецептивных свойств эндометрия. Одним из таких маркеров является гликопротеин MUC1, который отвечает за адгезивную функцию. MUC1 обладает антиадгезивными свойствами, так как имеет длинный эктодомен, который способствует ингибированию нидации бластоцисты в эндометрий. Было доказано, что резко сниженная экспрессия MUC1 влияет на местный иммунный ответ в период «окна имплантации», тем самым нарушая прикрепление бластоцисты. Со стороны эмбриона также отмечено положительное влияние MUC1: иммуномодулирующее действие защищает бластоцисты во время имплантации. По другим исследованиям, маркер рецептивности HOXA-10, участвующий в регуляции транскрипции, который принадлежит к подсемейству генов гомеобокса, играл важную роль в онтогенезе во время эмбрионального развития, а именно в развитии и дифференцировке всех слоев матки. Под действием эстрогена и прогестерона в период «окна имплантации» в железистых и стромальных структурах эндометрия активируется экспрессия HOXA10 [2]. «Окно имплантации» представляет собой ограниченный промежуток времени, когда компетентность бластоцисты накладывается на рецептивное состояние матки. Если эта координация не соответствует фазе, имплантация терпит неудачу или становится дефектной. По литературным данным, вероятность наступления беременности в естественном зачатии очень низкая и составляет около 30%, считается, что в 75% случаев связана с неудачей имплантаций [9].
Диагностика
Ультразвуковое исследование является идеальным неинвазивным методом оценки эндометрия [10]. Было выявлено, что эндометрий следует измерять в сагиттальной плоскости с пустым мочевым пузырем, в самой толстой эхогенной плоскости одного базального слоя, через эндометриальный канал к другому интерфейсу базального слоя с помощью трансвагинального датчика, поскольку трансвагинальный датчик имеет более высокую частоту (≥5–8 МГц) ультразвуковых волн по сравнению с трансабдоминальным, что приводит к лучшему разрешению и визуализации [11].
Методы лечения «тонкого» эндометрия и его влияние на ЭКО
Гормон роста как фактор, влияющий на толщину эндометрия
Соматотропный гормон (СТГ) – это одиночный полипептид, который состоит из 191 аминокислоты, вырабатывается клетками аденогипофиза, участвует в процессах стероидогенеза, гаметогенеза и овуляции [13]. Доказано, что экзогенный СТГ опосредованно, через рецепторы эстрадиола, способствует стимуляции пролиферации клеток эндометрия и активации децидуализации. Cui N. еt al. в своем исследовании сравнили эффективность экзогенного СТГ и эстрогена у женщин при подтверждении «тонкого» эндометрия. Было установлено, что частота наступления беременности у пациенток, использовавших СТГ, составила 42,5% по сравнению с 18,9% у пациенток с эстрогеновой терапией [12]. Shang Y. et al. (2022) в своем метаанализе изучили влияние СТГ на функцию эндометрия и репродуктивные результаты во время циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Было доказано, что введение СТГ ежедневно, от фолликулярной фазы предыдущего цикла до триггера ХГЧ с <5 МЕ/сут, приводило к утолщению эндометрия и большей вероятности забеременеть [13].
Однако в Кокрейновском обзоре (2021) были представлены неоднозначные результаты использования СТГ в протоколах ЭКО: адъювантное применение СТГ оказало неопределенное влияние на показатели рождаемости и среднее количество ооцитов. Поэтому данный метод лечения требует дальнейшего изучения [14].
Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор
Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (GCSF) играет важную роль в процессе имплантации эмбриона и прогрессирования беременности. GCSF является гликопротеином, влияющим на цитокины и факторы роста, которые воздействуют на процессы пролиферации и дифференцировки эндометриальных стромальных клеток. GCSF способствует стимуляции пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, тем самым увеличивая эффективность имплантации эмбриона. Однако в настоящее время использование GCSF в протоколах ВРТ носит сомнительный характер и не имеет доказательной базы, что в последующем потребует дальнейшего изучения [15].
В Кокрейновском обзоре 2020 г. оценивали эффективность и безопасность GCSF у женщин, перенесших ЭКО. Западные коллеги также получили неоднозначные результаты, однако имелась положительная динамика у субфертильных женщин с двумя или более неудачами ЭКО [16].
Влияние силденафила, тамоксифена и аспирина на толщину эндометрия
Силденафил – это мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5), который предотвращает распад цГМФ, тем самым усиливает эффект оксида азота на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Данный фактор приводит к улучшению маточного кровотока. Сочетание силденафила с эстрогенами вызывает эстроген-индуцированную пролиферацию эндометрия. Силденафил способствует значительному увеличению активности р53 и стимулирует ангиогенные реакции с повышенным уровнем VEGF, тем самым нормализуя рост клеток и индуцируя процесс ангиогенеза. Эти процессы необходимы для адекватного кровоснабжения эндометрия и последующей имплантации эмбриона [17, 18].
В 2020 г. в систематическом обзоре выявили влияние силденафила на толщину эндометрия. Было доказано, что силденафила цитрат у инфертильных женщин с «тонким» эндометрием способствует изменению толщины эндометрия, увеличению наступления частоты беременности. Это лечение является потенциальным терапевтическим вмешательством для «тонкого» эндометрия [19].
Hsieh Y.Y. et al. изучали влияние аспирина на толщину эндометрия у инфертильных женщин. Было выявлено, что более высокая частота беременности и лучший рисунок эндометрия были достигнуты у пациенток с «тонким» эндометрием после введения аспирина. Однако терапия аспирином не смогла значительно увеличить толщину эндометрия [20].
Тамоксифен – антиэстрогеновый препарат, который играет важную роль в терапии рака молочной железы, показал высокую эффективность в лечении «тонкого» эндометрия. Ke H. et al. доказали, что у пациенток наблюдались увеличение толщины эндометрия, а также высокий результат наступления клинической беременности с благополучным исходом в расчете на перенос эмбриона [21].
Vartanyan E. et al. в своем исследовании пришли к выводу, что использование эстрогенов у инфертильных женщин улучшает состояние эндометрия и увеличивает показатели беременности в случаях «тонкого» эндометрия в программах ЭКО [22].
В последние годы растет интерес к изучению влияния стволовых клеток на патологические процессы. Так, Azizi R. et al. в своем исследовании пришли к выводу, что у пациенток с синдромом Ашермана и «тонким» эндометрием при внедрении стволовых клеток в эндометрий уменьшается зона фиброза, улучшается стромально-железистый компонент эндометрия, стимулируется ангиогенез, увеличивается толщина эндометрия, повышается частота наступления беременности [23].
В литературе описаны методы коррекции «тонкого» эндометрия с использованием GCSF и плазмы, обогащенной тромбоцитами. Так, отечественные авторы пришли к заключению, что при внутриматочном введении GCSF у пациенток отмечались незначительное увеличение толщины эндометрия, наступление беременности и снижение частоты отмены переноса эмбриона [24].
Не менее высокую эффективность роста толщины эндометрия показал метод орошения аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и парацервикального подслизистого ее введения. Цыганкова О.Ю. и соавт. доказали в своем исследовании эффективность данного малоинвазивного метода, который является достаточно простым и безопасным. У 55% пациенток после орошения полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и ее парацервикального введения наступила беременность [25].
Заключение
Таким образом, «тонкий» эндометрий и связанные с ним факторы являются основной из причин неудач имплантации эмбриона, что, в свою очередь, снижает эффективность ВРТ. Большинство методов терапии «тонкого» эндометрия не до конца изучены и остаются спорными. До сих пор многие исследования являются противоречивыми, контраверсионными, что не дает прийти к единому мнению по поводу лечения «тонкого» эндометрия. Поэтому в современном мире многие исследования направлены на решение одной из главных задач – поиск путей влияния на «тонкий» эндометрий с целью улучшения результатов программ ВРТ.
