Самая драматичная «перестройка» женского организма происходит за два года до менопаузы и в первые два года постменопаузы, когда резко повышается концентрация ФСГ и снижается уровень эстрогенов, образуя своеобразные «ножницы». Именно в этот период наиболее вероятно появляются менопаузальные симптомы, усиливается потеря минеральной плотности костной ткани (МПК), коллагена в коже и других соединительнотканных структурах, изменяются состав тела и пропорции фигуры. Однако продолжительность переходного периода четко не определена, у отдельных женщин он может начинаться задолго до менопаузы [1] и сопровождаться снижением качества жизни и общего благополучия из-за вышеуказанных симптомов и признаков. Многие женщины не связывают их с приближающейся менопаузой или считают закономерными, не обращаясь за помощью. В переходный период, помимо лечения менопаузальных симптомов, врачу приходится решать три важные проблемы: обеспечение надежной контрацепции, лечение и профилактика маточных кровотечений и выявление латентных факторов риска будущих хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые (ССЗ). Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным методом лечения менопаузальных симптомов, однако выбор оптимального времени для ее начала и особенно переход с комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на препараты для ЗГТ нередко представляет трудную задачу для практического врача.
Роль гормональных контрацептивов в переходный период
Контрацепция. Согласно установкам документа «Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции ВОЗ, 4-е издание, 2009 г.» [2], возраст женщины не может служить единственным противопоказанием для использования доступных контрацептивных методов. В отсутствие классических менопаузальных симптомов контрацепция должна продолжаться в течение двух лет после последней менструации, особенно у женщин моложе 50 лет. Однако многие женщины самостоятельно или по совету лечащего врача преждевременно прекращают применять КОК: в 35–39 лет их принимают 21% женщин, в 40–44 года – 11%, а между 45 и 50 годами – только 4%. Они ошибочно полагают, что нарушение менструального цикла свидетельствует о потере фертильности и отсутствии потребности в дальнейшей контрацепции [3]. Некоторые пациентки боятся применять КОК после 35 лет, опасаясь увеличения веса, рака молочной железы, тромбоэмболии и др., хотя здоровые некурящие женщины могут безопасно использовать современные низкодозированные препараты до 50–55 лет при правильной оценке баланса пользы и рисков такой терапии.
Неконтрацептивные эффекты КОК. Не владея информацией о многих дополнительных преимуществах КОК, в переходный период женщины не только лишают себя надежной защиты от нежелательной беременности, появления вазомоторных симптомов и маточных кровотечений, но и профилактического воздействия этих препаратов в отношении некоторых нарушений и серьезных заболеваний (табл. 1).
Изменения настроения/вазомоторные симптомы. В переходный период нередко ухудшается психоэмоциональное состояние женщин, появляются первые вазомоторные симптомы и нарушение сна вследствие не только снижения, но и колебаний уровня эстрогенов. Все КОК способны эффективно купировать даже тяжелые приливы [5], однако некоторые режимы терапии могут иметь преимущества. Комбинация 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП) в режиме 24/4 обеспечивает меньшие гормональные колебания по сравнению с традиционным режимом приема 21/7, поэтому этот препарат является эффективной терапией эмоциональных и физических симптомов предменструального дисфорического расстройства [6]. Комбинированный препарат, характеризующийся динамическим режимом дозирования эстрадиола валерата (Э2В) и прогестагена диеногеста (ДНГ), также позволяет сохранить относительно стабильный уровень эстрогенов, что подтверждается снижением проявлений менструальной мигрени (не путать с истинной мигренью с аурой) при использовании комбинации Э2В/ДНГ [7]. Наличие натурального эстрогена в составе этого препарата является важным преимуществом для женщин старшего возраста.
Поддержание минеральной плотности костной ткани. После 40 лет начинается связанная с возрастом потеря МПК (на 1% ежегодно), и КОК могут оказать профилактическое воздействие на этот процесс [8]. Хотя систематический обзор имеющихся данных не обнаружил четкого значимого влияния КОК на риск переломов в последующем [9], по-видимому, их защитный эффект зависит от возраста женщины на момент начала лечения и длительности приема [10].
Контроль цикла/профилактика и лечение маточных кровотечений. Обильные менструальные кровотечения (ОМК) – распространенная проблема у женщин в переходный период. КОК способствуют уменьшению ежемесячной кровопотери, увеличению концентрации гемоглобина и рекомендуются в качестве терапии первой линии во многих руководствах для практических врачей [11, 12].
Комбинация Е2В/ДНГ позволяет надежно решать проблему контроля цикла и демонстрирует более высокую эффективность в отношении ОМК по сравнению с плацебо [13], транексамовой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами [14], а также другими КОК [15]. Препарат получил одобрение в США, Европе и России для лечения кровотечений, не связанных с органическими заболеваниями матки, у женщин, нуждающихся в контрацепции.
В большинстве стран Европы, включая Россию, в США и Канаде внутриматочная система, содержащая левоноргестрел (ВМС-ЛНГ), одобрена для лечения маточных кровотечений, поскольку приводит к сокращению кровопотери более чем на 90% к 12-му месяцу лечения и характеризуется высокой приемлемостью [11, 12]. Результаты систематического обзора и метаанализа позволяют приравнять эффективность ВМС-ЛНГ при лечении маточных кровотечений к таковой аблации эндометрия [16], а улучшение гематологических параметров и качества жизни сопоставимы с результатами гистерэктомии [17].
Сексуальная функция. Существует устоявшееся мнение, что КОК, особенно с антиандрогенными прогестинами, могут оказывать негативное влияние на сексуальную функцию предрасположенных к таким нарушениям женщин. Это связано с уменьшением андрогенного влияния за счет антигонадотропного эффекта/снижения образования андрогенов в яичниках на фоне КОК, а также повышения концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и снижения содержания биодоступного тестостерона под влиянием эстрогенного компонента. Поэтому многие врачи назначают КОК с «андрогенными» прогестагенами, например с ЛНГ, если женщина предъявляет жалобы на сексуальную дисфункцию или если она развивается на фоне других препаратов.
Результаты исследования STABLE [18], в котором сравнивалось влияние комбинации Е2В/ДНГ с динамическим режимом дозирования и комбинации ЭЭ/ЛНГ в монофазном режиме у женщин со снижением либидо при приеме других КОК, опровергают это мнение. Препарат, включающий антиандрогенный прогестаген ДНГ в сочетании с Е2В, не уступал комбинации ЭЭ/ЛНГ по всем показателям Индекса женской сексуальной функции (Female Sexual Function Index (FSFI) [18]. Ранее при назначении Е2В/ДНГ в течение 6 циклов было продемонстрировано улучшение таких показателей, как желание, возбуждение, оргазм, удовольствие и сексуальная активность, а также снижение выраженности диспареунии [19].
Эти эффекты комбинации Е2В/ДНГ, по-видимому, связаны с благоприятным воздействием натурального эстрогена на локальном уровне, а также с отсутствием существенного влияния ДНГ и более «слабого» (по сравнению с ЭЭ) Е2В на уровень ГСПС. Не следует забывать, что общее воздействие КОК на сексуальную функцию отражает эффекты обоих компонентов препарата на уровень ГСПС и содержание свободного тестостерона. Остаточные андрогенные свойства прогестагенов представляют особую важность у женщин старшей возрастной группы, поскольку могут нивелировать благоприятное влияние эстрогенного компонента КОК и способствовать ухудшению важных факторов риска ССЗ (снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, повышение инсулинорезистентности (ИР), нарушение толерантности к глюкозе) [20].
КОК и кардиометаболические риски. В ходе крупного проспективного мультинационального, исследования Study of Women Across the Nation (SWAN) [21] было показано, что уровень биодоступного тестостерона являлся более значимым прогностическим фактором накопления висцерального жира в переходный период, чем концентрация эстрадиола, и сопоставимым по важности с содержанием ГСПС.
Высокоселективный и метаболически нейтральный прогестаген четвертого поколения ДНГ по своему антиандрогенному влиянию уступает только ципротерону ацетату [22]. В опубликованном в 2013 г. исследовании было показано, что назначение комбинации Е2В/ДНГ уже в течение трех месяцев приводит к нормализации нарушений углеводного обмена по данным перорального глюкозотолерантного теста и индекса HOMA-IR у женщин с ИР и избыточной массой тела, хотя и не влияет на величину индекса массы тела (ИМТ) [23].
Тем не менее, эстрогенсодержащие контрацептивы следует применять с большой осторожностью у женщин в возрасте >40 лет, имеющих дополнительные сердечно-сосудистые факторы риска. Выбор контрацептивного средства должен быть строго индивидуальным и проводиться с учетом не только возраста женщины, величины ИМТ или неблагоприятной наследственности по тромбофилическим мутациям, но и наличия других факторов риска тромбозов (курение, не компенсированный диабет, неконтролируемая гипертензия, мигрени с аурой и др.) [2]. В таких случаях лучше остановиться на препаратах, включающих только прогестагены, например ВМС-ЛНГ, при возникновении приливов можно добавить парентеральные формы натуральных эстрогенов в непрерывном режиме, что предоставит женщине очень удобный метод контрацепции, встроенной в режим ЗГТ.
Таким образом, обеспечение оптимальной контрацепции с помощью правильно подобранных препаратов − это одновременное решение большинства специфических проблем женщин в переходный период. Однако неизбежно встает вопрос о сроках прекращения контрацепции и возможного назначения препаратов для ЗГТ, если для этого имеются показания.
Дилемма: когда и как переключиться с КОК на ЗГТ?
Многие эксперты в своей клинической практике придерживаются следующих рекомендаций: после подтверждения стабильной ановуляции контрацепцию необходимо продолжить в течение одного года у женщин в возрасте >50 лет или двух лет у более молодых женщин [24, 25]. Наличие ановуляции можно предположить в случае продолжительной аменореи и определенного дважды с промежутком в 6–8 недель уровня ФСГ в сыворотке ≥30 МЕ/л, хотя этот маркер не является надежным. В табл. 2 представлены возможные сроки прекращения использования различных методов контрацепции в зависимости от возраста женщины.
Появление менопаузальных симптомов (например, легких приливов) во время 7-дневного перерыва в приеме КОК может служить клиническим признаком менопаузы, однако врач, как правило, сталкивается с дилеммой – прекращать ли прием КОК и на какое время для оценки гормонального статуса, поскольку большинство женщин крайне отрицательно относятся к такому перерыву. Примерно 50% женщин в возрасте 52 лет еще не достигли менопаузы и только после 55 лет большинство из них минует этот «порог», поэтому существует другой подход − продолжить прием низкодозированных КОК до 55 лет и затем «спокойно» переключиться на ЗГТ [25]. Однако такой подход приемлем только у здоровых некурящих женщин, которые хорошо переносят КОК, не настроены делать перерывы в лечении, строго следуют рекомендациям и регулярно посещают врача для оценки баланса пользы/риска такой терапии.
Безопасность перехода от КОК к ЗГТ
Определенное беспокойство у ряда врачей вызывает возможность кумуляции рисков КОК и ЗГТ. Однако многие эксперты справедливо полагают, что если женщина длительное время получала гормональные контрацептивы, она более спокойно может переключиться на ЗГТ. Общеизвестно, что риск тромботических осложнений повышается, как правило, на 1–2-м году гормональной терапии вследствие проявления скрытых форм генетических тромбофилических мутаций (например, фактора V Лейдена), а затем он снижается [26].
Тщательный сбор семейного и личного анамнеза помогает в выявлении имеющихся факторов риска, кроме того, абсолютный риск этих осложнений у здоровых некурящих женщин с нормальным ИМТ крайне низок. Польза ЗГТ у женщин в пери- и ранней постменопаузе с менопаузальными симптомами, как правило, перевешивает незначительное повышение риска тромбозов.
ЗГТ в перименопаузе и в ранней постменопаузе
ЗГТ – эффективное обеспечение качества жизни. ЗГТ является наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов [27, 28], снижает приливы на 80–90%, что значительно превышает эффекты плацебо и большинства негормональных средств. Результаты Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) [29] показали, что начатая в ранней постменопаузе ЗГТ является безопасной, снижает менопаузальные симптомы, депрессию, улучшает сексуальную функцию и некоторые познавательные параметры в отличие от результатов, полученных у женщин в поздней постменопаузе в ходе исследования Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS). Согласно последнему руководству Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) по вульвагинальной атрофии (ВВА), эти симптомы могут значительно нарушать качество жизни и сексуальную функцию женщин, однако только четверть из них получает адекватную помощь [30]. Выбор лечения в каждом конкретном случае определяется тяжестью симптомов, безопасностью и эффективностью терапии, а также предпочтениями самой женщины. При наличии только симптомов ВВА могут быть вполне эффективны вагинальные смазки и увлажняющие кремы, однако в случае неэффективности этих средств следует назначить локальные эстрогены, а при сочетании ВВА с другими менопаузальными симптомами системная ЗГТ остается методом первого выбора. Сходные с KEEPS данные в отношении улучшения когнитивной функции, настроения, общего самочувствия и уменьшения выраженности вазомоторных симптомов получены в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) у женщин в ранней постменопаузе (возраст 49–55 лет) на фоне комбинации 1 мг эстрадиола (Е2)/2 мг ДРСП [31]. Менопаузальные симптомы изучались с помощью общепринятого надежного опросника MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire), позволяющего оценить 4 группы симптомов (вазомоторные, психосоциальные, физические и сексуальные). К 26-й неделе лечения отмечено статистически значимое улучшение общего показателя MENQOL (P=0,04) и показателя сексуальной функции (P=0,007), скорректированных в зависимости от возраста женщин, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо. Результаты этого РКИ еще раз опровергают необходимость использования прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами при наличии у женщин сексуальных проблем, несмотря на возможные негативные кардиометаболические последствия [32].
ЗГТ и кардиометаболические риски. Наибольший интерес представляют результаты трех исследований с различным дизайном, выполненные у женщин в ранней постменопаузе, в двух из которых использовался циклический, а в одном – непрерывный режим терапии, а также различные эстрогены/прогестагены и пути их введения.
Целью вышеупомянутого четырехлетнего рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования KEEPS стало изучение влияния пероральных конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в низкой дозе (0,45 мг/день) и парентерального эстрогена (пластырь климара 50 мкг/день), которые назначались в комбинации с микронизированным прогестероном в дозе 200 мг в течение 12 дней каждого месяца у здоровых женщин (n=727) в возрасте 42–58 лет (средний возраст 52 года), продолжительность постменопаузы на момент рандомизации составляла не более 3 лет [29]. В течение 48 месяцев лечения любым из вышеуказанных режимов гормональной терапии не было выявлено значимых воздействий на атерогенез по данным ультразвукового исследования толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии по сравнению с плацебо, обнаружена статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в коронарных артериях.
Целью открытого РКИ Danish Study [33] стало изучение сердечно-сосудистых исходов у здоровых женщин (n=1006) в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые были рандомизированы на две группы: первая группа (n=502) получала трехфазный препарат, содержащий эстрадиол в комбинации с норэтистерона ацетатом, или 2 мг эстрадиола в случае гистерэктомии в анамнезе, а вторая контрольная группа (n=504) не получала лечения. Лечение продолжалось в течение примерно 11 лет, после чего участницы продолжали наблюдаться в общей сложности не менее 16 лет. Через 10 лет лечения в группе женщин, получавших ЗГТ, отмечено снижение общей смертности на 43% (относительный риск (ОР) 0,57, 95% 0,30–1,08; P=0,084) и сердечно-сосудистых событий на 52% (ОР 0,48, 95% ДИ 0,26–0,87; P=0,015), при этом не было выявлено повышения частоты каких либо форм рака (ОР 0,92, 0,58–1,45; P=0,71), в том числе рака молочной железы (ОР 0,58, 0,27–1,27; P=0,17). Важно отметить, что после 16 лет наблюдения эти важные благоприятные результаты воздействия ЗГТ сохранялись.
Крупномасштабное контролируемое, проспективное исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) было проведено в 7 европейских странах (>30 000 участниц и >100 000 женщин-лет наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинации 1 мг Е2/2 мг ДРСП с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима ЗГТ (нкЗГТ) [34]. На фоне комбинации Е2/ДРСП обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий: скорректированный ОР для артериальной тромбоэмболии составил 0,5 (95% ДИ: 0,3–0,8); для острого инфаркта миокарда – 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,2); для ишемического инсульта – 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,0); p<0,05) по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ, при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии.
Результаты этих важных исследований подтверждают правомочность временной гипотезы эффективности и безопасности ЗГТ (монотерапии Е2 и комбинированного режима) в отношении ССЗ и согласуются с данными опубликованных ранее метаанализов, свидетельствующих о снижении риска ишемической болезни сердца и общей смертности у молодых женщин, своевременно начавших ЗГТ в пери- и ранней постменопаузе, в отличие от женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе [35, 36].
Индивидуализация ЗГТ
В настоящее время разработаны препараты, эффекты которых выходят за рамки традиционной ЗГТ, хотя они, как и другие средства этого класса, должны назначаться строго по показаниям. Многие современные прогестагены, в том числе производные прогестерона, не противодействуют благоприятному влиянию эстрогенов на кардиометаболические параметры, но только ДРСП благодаря своему комплексному антиминералокортикоидному и антиандрогенному влиянию потенцирует и дополняет их, что приобретает особую значимость у женщин в постменопаузе.
Артериальная гипертензия. О снижении уровня артериального давления (АД) у пациенток с артериальной гипертензией на фоне комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг хорошо известно [37, 38]. Анализ данных участниц исследования EURAS-HRT с предгипертензией/гипертензией показал, что пропорция женщин, которым не потребовалась антигипертензивная терапия, была значимо выше на фоне комбинации Е2/ ДРСП по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ [34]. ДРСП не влияет на нормальный уровень АД, но при этом позволяет нивелировать предгипертензию, которая в течение долгого времени может оставаться не диагностированной и представлять существенную опасность для здоровья женщин [39].
Атерогенез. Благодаря блокированию эффектов альдостерона на рецепторном уровне ДРСП потенцирует благоприятное воздействие эстрогенного компонента на функцию эндотелия, способствуя усилению активности оксида азота и вазодилатации. Помимо прочего, сохранение гомеостаза натрия/калия под влиянием ДРСП служит профилактикой провоспалительных изменений в эндотелии [40], в то время как его антиандрогенные свойства противодействуют характерным для постменопаузы атерогенным изменениям профиля липидов и глюкозо-инсулинового обмена [41, 42].
Снижение веса/перераспределение жира. Сочетанный анализ двух РКИ (n=333) [41] выявил хотя и небольшое, но статистически значимое снижение веса, составившее к 12-му месяцу 1,5 кг, по сравнению с плацебо (p<0,001). В третьем РКИ (n=1147) [43] женщины, получавшие комбинацию E2/ДРСП, удерживали или теряли вес, в то время как на фоне плацебо он продолжал повышаться (p<0,0125). Это нельзя объяснить только отсутствием задержки жидкости, которая хотя и может отмечаться на фоне других препаратов за счет влияния эстрогенного компонента на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но постепенно нивелируется. В ходе 2-летнего наблюдения за здоровыми женщинами в постменопаузе на фоне комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг отмечено не только статистически значимое снижение веса, но и соотношения центральной жировой массы/периферической жировой массы по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) по сравнению с исходными данными [44]. Одним из объяснений профилактики перераспределения жировой ткани является конкурирование ДРСП с альдостероном и глюкокортикоидами на уровне минералокортикоидных рецепторов в жировой ткани [45]. Получение такой информации может повысить приверженность женщин, опасающихся прибавки веса, к гормональной терапии в постменопаузе.
Метаболический синдром. Метаболический синдром (МС) наряду с эндотелиальной дисфункцией играет существенную роль в повышении сердечно-сосудистого риска в постменопаузе. В двух работах оценивалось влияние комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг на важнейшие кардиометаболические параметры у пациенток с МС по сравнению с женщинами без этих расстройств. В одном из них [46] после 6 месяцев лечения отмечено улучшение метаболических параметров в обеих группах женщин, однако только у пациенток с МС снижение уровня триглицеридов, общего холестерина и систолического АД было статистически значимым. В другом исследовании сравнивались эффекты использования в течение 6 месяцев двух комбинаций: E2 1 мг/2 мг ДРСП и E2 1 мг/дидрогестерон (ДГ) 5 мг у женщин в постменопаузе с МС (n=160) [47]. Исходно и спустя 6 месяцев лечения измерялись важнейшие антропометрические параметры, маркер воспаления интерлейкин-6 и метаболические показатели, включая колебания уровня глюкозы в крови в течение 48 ч (MAGE). К концу лечения в обеих группах женщин отмечено снижение уровня глюкозы натощак (p<0,05), однако только на фоне комбинации E2/ДРСП выявлено статистически значимое уменьшение окружности талии, уровня глюкозы после приема пищи, концентрации триглицеридов, показателя MAGE, индекса HOMА-IR и содержания в плазме интерлейкина-6 (p<0,05).
Перспективы ЗГТ
В ближайшее время ожидается поступление на российский рынок ультранизкодозированной комбинации 17b-эстрадиол 0,5 мг/ДРСП 0,25 мг, показавшей высокую эффективность для лечения умеренных/тяжелых приливов у женщин в постменопаузе [48]. Ультранизкодозированные препараты полностью отвечают современным стратегиям применения ЗГТ, поскольку демонстрируют сходную эффективность для лечения менопаузальных симптомов, профилактики остеопороза и сохранения качества жизни при минимизации побочных эффектов и рисков [28, 49]. В рекомендациях для практических врачей Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) отмечается: «Поскольку некоторые женщины в возрасте 65 лет и старше продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, ACOG не рекомендует рутинное прекращение терапии у таких женщин» [50].
Комбинация 17b-эстрадиол 0,5 мг/ДРСП 0,25 мг расширяет возможности оказания помощи тем женщинам, которые начали терапию в ранней постменопаузе, получали ее в течение нескольких лет и в настоящий момент нуждаются в титровании до минимально эффективной дозы гормонов, прежде чем прекратить лечение.
Заключение
Фазы репродуктивного старения женщины от позднего репродуктивного периода до ранней постменопаузы характеризуются снижением качества жизни из-за вазомоторных/эмоциональных симптомов, сексуальной дисфункции, нарушений менструального цикла/кровотечений и других проблем. Оценка врачом личного профиля кардиометаболических и других факторов риска в переходный период и назначение индивидуально подобранных КОК или препаратов для ЗГТ при наличии показаний могут помочь сохранить здоровье и существенно смягчить медицинское, экономическое и социальное бремя будущих хронических заболеваний.
