Сравнительный анализ эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от триггера овуляции

Ипен С.М., Павлович С.В., Мишиева Н.Г., Абубакиров А.Н., Мартазанова Б.А.

1ИПО ГБОУ ВПО Первый московский государственный университет им. И.М. Сеченова Минздрава России 2ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Оценить влияние типа триггера овуляции на клинические и эмбриологические индикаторы эффективности программ ЭКО/ИКСИ у пациенток с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции. Материал и методы. В исследование были включены 250 пациенток, которые были разделены на 2 группы с учетом введенного триггера овуляции. I группу составили 125 пациенток, получивших в качестве триггера овуляции хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), II – 125 пациенток, получивших агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ). Поддержку лютеиновой фазы в I и II группах проводили микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день. Во II группе дополнительно для поддержки лютеиновой фазы однократно в день трансвагинальной пункции яичников (ТВП) вводили ХГЧ в дозе 1500 МЕ и эстрадиола валерат (прогинова, 4 мг/сут.) со следующего дня после ТВП. Результаты. Были выявлены статистически значимые различия по частоте развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой степени при сравнении I и II группы (p<0,02). В группе с заменой триггера на а-ГнРГ СГЯ легкой степени развился у 9 пациенток (6,5%), в группе с ХГЧ – у 22 (16,9%). Статистически значимых различий при сравнении частоты СГЯ средней степени тяжести в исследуемых группах не выявили: в I группе 5,4% (n=7), во II – 4,3% (n=6). У 2 пациенток в I группе развился СГЯ тяжелой степени, что потребовало госпитализации пациенток для проведения стационарного лечения. Не было зарегистрировано ни одного случая развития тяжелого СГЯ в группе с применением а-ГнРГ. Замена триггера овуляции не влияла значимо на число полученных фолликулов и ооцитов у пациенток обеих групп. При этом, число зрелых МII клеток было достоверно выше у пациенток во II группе. Частота наступления клинической беременности, самопроизвольного прерывания беременности и частота родов статистически значимо не различались между группами. Заключение. Использование а-ГнРГ в качестве триггера овуляции в протоколах с антагонистом ГнРГ дает возможность добиться частоты наступления беременности при модификации лютеиновой фазы с аналогичной частотой, как при назначении ХГЧ. При этом частота развития СГЯ средней и тяжелой степени сводится к минимуму.

Ключевые слова

агонист гонадотропин-рилизинг гормона
ВРТ
замена триггера овуляции
синдром гиперстимуляции яичников
частота наступления беременности

На современном этапе развития репродуктивной медицины эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) может достигать 30–40%. Однако в ряде случаев использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) сопровождается тяжелыми осложнениями, наиболее опасным из которых является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Тяжелые формы СГЯ характеризуются риском развития тромбозов, полифункциональными нарушениями, что может стать причиной летального исхода [1–3].

Поиск технологий ВРТ, наиболее сбалансированных с точки зрения эффективности стимуляции овуляции и минимального уровня риска СГЯ и низкой частоты многоплодной беременности, остается в фокусе внимания исследователей. Применение протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) для контролируемой стимуляции функции яичников позволяет значительно снизить риск СГЯ как за счет более щадящей стимуляции, так и прежде всего за счет возможности использования в качестве триггера овуляции агонистов ГнРГ (а-ГнРГ) [4–6]. Ранее нами был представлен анализ современного состояния научных исследований по использованию а-ГнРГ в качестве триггера овуляции [7]. M. Youssef с соавт., проанализировав результаты 11 контролируемых исследований, пришли к выводу, что использование а-ГнРГ в качестве триггера овуляции позволяет практически исключить риск СГЯ, однако клиническое его применение в «свежих» циклах приводило к значительному снижению частоты наступления беременности в результате недостаточности лютеиновой фазы [8]. В работах P. Humaidan с соавт. [9, 10] и B.S. Shapiro с соавт. [11] было показано, что за счет модифицированного ведения лютеиновой фазы с использованием а-ГнРГ в качестве триггера овуляции удается получить частоту наступления беременности, сравнимую с таковой при использовании классического триггера овуляции, избегая возникновения СГЯ.

Цель исследования: оценить влияние типа триггера овуляции на клинические и эмбриологические индикаторы эффективности программ ЭКО/ИКСИ у пациенток с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 250 женщин в возрасте от 21 до 39 лет, которым проводили циклы ЭКО/ИКСИ в 1-м гинекологическом отделении ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России. Для стимуляции яичников использовали протокол с ант-ГнРГ. Использовались препараты рекомбинантного ФСГ (фоллитропин-α и β) и/или очищенного человеческого менопаузального гонадотропина со 2–3-го дня менструального цикла в дозах 112,5–300 МЕ, подобранных индивидуально в зависимости от овариального резерва и предполагающих получение до 15 ооцитов. Ант-ГнРГ (цетрореликс в дозе 0,25 мг) назначали по гибкой схеме: с момента достижения лидирующими фолликулами диаметра 14–15 мм до дня введения триггера овуляции. Триггер овуляции вводился по достижении по меньшей мере 3 фолликулами диаметра 17–18 мм. В качестве триггера овуляции были использованы либо препараты хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (прегнил) в дозе 10 000 МЕ, либо а-ГнРГ (трипторелин 0,2 мг) однократно. Трансвагинальная пункция фолликулов (ТВП) производилась через 36–37 часов после введения триггера овуляции под внутривенной анестезией с использованием игл 19G (Swemed, Sweden). В случае использования в качестве триггера а-ГнРГ для поддержания нормальной функции желтых тел однократно в день ТВП вводился ХГЧ в дозе 1 500 МЕ. Поддержка посттрансферного периода проводилась с использованием микронизированного прогестерона (утрожестан) в дозе 600 мг интравагинально, в случае применения в качестве триггера овуляции а-ГнРГ – в сочетании с эстрадиола валератом (прогинова, 4 мг/сут.) со следующего дня после ТВП. Беременность устанавливалась путем определения β-субъединицы ХГЧ на 14-й день после ТВП. Оплодотворение ооцитов и культивирование эмбрионов до 3–5 суток проводилось с использованием последовательных сред компании Origio (Denmark). ИКСИ производилось при наличии соответствующих показаний.

Пациентки были разделены на 2 группы с учетом введенного триггера овуляции: I группу составили 125 пациенток, получивших в качестве триггера овуляции ХГЧ, II – 125 пациенток, получивших а-ГнРГ.

Результаты исследования оценивались по следующим показателям: частота наступления клинической беременности; кумулятивная частота наступления беременности, частота имплантации, эмбриологическим показателям, а также частота СГЯ. Факт клинической беременности устанавливался по данным ультразвукового исследования (наличие плодного яйца, с/б+) через 2–3 недели после положительного β-ХГЧ. В группах рассчитывались средние: число полученных ооцитов; доля зрелых ооцитов; частота оплодотворения. Качество развития эмбрионов оценивались по: частоте бластуляции; доле эмбрионов высокого качества; средней скорости их деления.

Статистическую обработку данных производили общепринятыми методами вариационной статистики. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего (М±m). Значимость наблюдаемых отклонений оценивали с помощью t-критерия Стьюдента с использованием пакета статистического анализа StatSoftStatistica 10.0 и IBMSPSS Statistics, версия 22.

Статистически значимыми считали отличия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

По демографическим показателям исследуемые группы не различались. Средний возраст женщин в I группе составил – 31,5±3,6 года, во II группе – 30,7±3,7 года (р>0,05). Средние показатели индекса массы тела в обеих группах составили 22,6±3,3 и 22,2±2,9 соответственно (р>0,05). Пациентки в исследуемых группах были сопоставимы по параметрам овариального резерва (уровень ФСГ 6,4±2,03 и 6,5±2,14 МЕ/л, АМГ 3,89±2,36 и 3,92±1,96 нг/мл, число антральных фолликулов 13,79±3,86 и 14,27±2,87 в I и II группах соответственно, р>0,05). Не имелось статистически значимых различий между I и II группами по продолжительности стимуляции (табл. 1).

Среднее число полученных ооцитов в I и II группе составило 12,1±3,5 и 12,7±3,4 соответственно (p>0,05). Выявлена статистически значимая разница между группами по среднему количеству зрелых (MII) ооцитов – 9,6±3,4 и 10,4±3,5 (p=0,037) соответственно. Следующие параметры эмбриогенеза были сопоставимы в обеих группах: средняя частота оплодотворения – 80 и 79%, средняя частота дробления зиготы – 97,5 и 96,6%, частота образования бластоцист – 55,38 и 58,69% соответственно. Количество эмбрионов высокого качества на 3-и сутки составило 6,05±3,04 и 6,4±3,12, p>0,05.Частота имплантации эмбрионов была выше во II группе (33,75%) в сравнении с I группой (25,62%). Исходя из полученных нами данных, можно сделать вывод, что замена триггера овуляции на а-ГнРГ не оказывает негативного влияния на эмбриологический этап программы ЭКО, что согласуется с данными Acevedo (2006) и Imbar (2012) [12, 13].

В I и II группах частота наступления беременности на перенос составила 48,78 и 48,71% соответственно. Клинические беременности в I группе регистрировались у 41,46%, во II группе у 42,73% пациенток. Частота прерывания беременности в группе с а-ГнРГ (20%) в сравнении с группой с ХГЧ (17%) достоверно не различались. Частота многоплодной беременности составила 9,8 и 12%, частота родов 28,45 и 28,20% в I и II группах соответственно. Как и в исследованиях P. Humaidan [9, 10], в нашей работе не выявлено статистической разницы в эффективности программ ЭКО; это свидетельствует о том, что при модифицированной поддержке лютеиновой фазы замена триггера овуляции не снижает частоту наступления беременности в циклах ЭКО.

Было выявлено статистически значимое различие по частоте развития СГЯ легкой степени (p<0,02): в I группе она составила 16/,9% (n=22), во II – 6,5% (n=9) соответственно. Статистически значимых различий при сравнении частоты СГЯ средней степени тяжести в исследуемых группах не было: в I группе – 5,4% (n=7), во II группе – 4,3% (n=6). У 2 пациенток в I группе развился СГЯ тяжелой степени, что потребовало госпитализации пациенток для проведения стационарного лечения. Не было зарегистрировано ни одного случая развития тяжелого СГЯ в группе с применением а-ГнРГ. По результатам нашего исследования было доказано, что частота развития СГЯ в группе пациентов с нормальным овариальным ответом снижается при введении а-ГнРГ, что свидетельствует об эффективности использования замены триггера овуляции в целях профилактики развития СГЯ.

Заключение

Использование а-ГнРГ для финального созревания яйцеклеток в настоящее время может быть хорошей альтернативой ХГЧ у пациенток с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции. Использование а-ГнРГ в качестве триггера овуляции в протоколах с ант-ГнРГ дает возможность добиться частоты наступления беременности при модификации лютеиновой фазы аналогичной таковой при назначении ХГЧ. При этом частота развития СГЯ средней и тяжелой степени сводится к минимуму.

Список литературы

1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil. Steril. 2016; Sep 24. pii: S0015-0282(16)62781-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.048.

2. Павлович С.В., Бурлев В.А. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников. Акушерство и гинекология. 2004; 2: 11-3.

3. Papanikolaou E.G., Tournaye H., Verpoest W., Camus M, Vernaeve V., VanSteirteghem A., Devroey P. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile. Hum. Reprod. 2005; 20(3): 636-41.

4. Engmann L., DiLuigi A., Schmidt D., Nulsen J., Maier D., Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil. Steril. 2008; 89(1): 84-91.

5. Itskovitz J., Boldes R., Levron J., Erlik Y., Kahana L., Brandes J.M. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil. Steril. 1991; 56(2): 213-20.

6. Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Грачева А.М., Богатырева Х.А., Ипен С.М., Лапина В.С., Абубакиров А.Н. Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения путем замены триггера овуляции. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 73-80.

7. Ипен С.М., Мишиева Н.Г., Мартазанова Б.А., Донцова Т.В., Павлович С.В. Выбор триггера овуляции для оптимизации программ экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы). Гинекология. 2016; 18(1): 84-7.

8. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Mochtar M.H., Griesinger G., Nagi Mohesen M. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2014; (10): CD008046. doi: 10.1002/14651858.CD008046.pub4.

9. Humaidan P. Luteal phase rescue in high-risk OHSS patients by GnRHa triggering in combination with low-dose HCG: a pilot study. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18(5): 630-4.

10. Humaidan P., EjdrupBredkjaer H., Westergaard L.G., Yding Andersen C. 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertil. Steril. 2010; 93(3): 847-54.

11. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aquirre M., Hudson C. Comparison of „triggers” using leuprolide ac­etate alone or in combination with low-dose human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2715-17.

12. Acevedo B., Gomez-Palomares J.L., Ricciarelli E., Hernández E.R. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1682-7.

13. Imbar T., Kol S., Lossos F., Bdolah Y., Hurwitz A., Haimov-Kochman R. Reproductive outcome of fresh or frozen-thawed embryo transfer is similar in high-risk patients for ovarian hyperstimulation syndrome using GnRH agonist for final oocyte maturation and intensive luteal support. Hum. Reprod. 2012; 27(3): 753-9.

Поступила 16.12.2017

Принята в печать 23.12.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Ипен Снеха Мари, аспирант ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Адрес: 119991, Россия, Москва ул. Большая Пироговская, д. 2-4. Телефон: 8 (926) 003-26-00. Е-mail: dr.snehaeapen@gmail.com
Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., доцент, ученый секретарь ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-20-88. E- st.pavlovich@mail.ru
Мишиева Нонна Годовна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: nondoc555@mail.ru
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. Е-mail: nondoc555@yahoo.com.
Мартазанова Белла Арсамаковна, м.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес:
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (967) 123-88-24. Е-mail: bellamart88@mail.ru.

Для цитирования: Ипен С.М., Павлович С.В., Мишиева Н.Г.,
Абубакиров А.Н., Мартазанова Б.А. Сравнительный анализ
эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий
в зависимости от триггера овуляции. Акушерство и гинекология. 2017; 6: 99-103.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.99-103

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.