Современные представления о гиперактивном мочевом пузыре у женщин. Стратегия выбора лекарственной терапии

Ромих В.В., Захарченко А.В., Кукушкина Л.Ю., Пантелеев В.В., Ромих Ф.Д.

Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) является одним из важнейших клинических состояний в функциональной урологии детского и взрослого возраста и «социально значимым заболеванием». Около 18 млн взрослого населения нашей страны предположительно имеют симптомы ГМП. Традиционным средством лечения ГМП считаются селективные антагонисты мускариновых рецепторов. Некоторые механизмы, приводящие к ургентности, не подавляются блокадой мускариновых рецепторов. Новым направлением фармакотерапии ГМП является воздействие на β3-адренорецепторы, находящиеся в уротелии и субуротелии мочевого пузыря. После многолетних исследований появилось инновационное и не имеющее аналогов лекарственное средство мирабегрон, которое представляет собой β3-адреномиметик, воздействующий на рецепторы гладкомышечных волокон. Мирабегрон имеет прямое влияние на уротелий мочевого пузыря.
Заключение. По некоторым показателям эффективность мирабегрона превышает эффективность холинолитиков, а клинический эффект может наблюдаться даже в группе больных с неудовлетворительными результатами предшествующего лечения. Таким образом, препарат мирабегрон можно считать приоритетным средством фармакотерапии ГМП.

Ключевые слова

гиперактивный мочевой пузырь
императивное недержание мочи
фармакотерапия
ургентность
уродинамическое исследование
недержание мочи
симптомы нижних мочевых путей

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является одним из основных синдромов в структуре заболеваний, проявляющихся так называемыми симптомами нижних мочевых путей (СНМП). Симптомокомплекс ГМП является одним из важнейших клинических состояний в функциональной урологии детского и взрослого возраста. Не является исключением и урогинекология, где отмечается рост обращаемости женщин с симптомами ургентного учащенного мочеиспускания. Синдром включает два обязательных симптома – ургентность и поллакиурию, а также один факультативный симптом – ургентное недержание мочи как «неспособность удержать императивный позыв» [1–3]. Согласно рекомендациям ICS, термин «гиперактивный мочевой пузырь» может использоваться «при доказанном отсутствии инфекции или другого явного патологического состояния». ГМП является нарушением фазы накопления, являющейся самой длительной в цикле работы мочевого пузыря. Его симптомы резко нарушают качество жизни пациентов, снижают социальную активность, вызывают нарушение жизнедеятельности в целом, приводят к депрессиям. В связи с нарушениями сна вследствие необходимости посещать туалет в ночное время пациенты отмечают усталость, отсутствие концентрации, снижение внимания, что у части из них приводит к травматизации. Таким образом, ГМП приобрел социальную значимость и может считаться «социально значимым заболеванием». В современной медицине ГМП обратил на себя внимание не только урологов, гинекологов и педиатров. В оказании медицинской помощи пациентам с ГМП участвуют неврологи, реабилитологи, терапевты.

Интерес к проблеме ГМП связан и с совершенствованием подходов и методов диагностики, особенно с расширением «ассортимента» средств, прежде всего – консервативного лечения. Основным видом консервативного лечения является фармакотерапия. Активный поиск эффективного и безопасного метода медикаментозного лечения ГМП ведется с 70-х гг. прошлого века: применялись трициклические антидепреcсанты, неселективные, а затем и селективные антагонисты мускариновых рецепторов. Инновацией лекарственной терапии стало появление препарата мирабегрон – агониста β3-адренорецепторов, оказывающего прямое симпатическое действие на фазу накопления. Огромный потенциал мирабегрона, основа которого – высокая эффективность и безопасность, позволил считать, что его появление способно совершить «революцию» в лечении ГМП [4].

Популяционные данные о распространенности гиперактивного мочевого пузыря. Изучение влияния на качество жизни

При изучении распространенности ГМП в различных популяциях акцент традиционно ставился на самой тяжелой группе пациентов с ГМП – пациентах с императивным/ургентным недержанием мочи. Эту форму ГМП условно называют «мокрым» ГМП. Доля «мокрого» ГМП составляет около 1/3 всех пациентов, имеющих данный синдром (33%) [5]. Крупномасштабное исследование распространенности ГМП в Европе было проведено в 2000–2001 гг. [6]. Сбор данных проводился методами прямого опроса и телефонного интервьюирования. В исследование были включены более 16 000 мужчин и женщин старше 40 лет. Исследователи изучали не только распространенность ГМП (наличие или отсутствие симптомов), но и выраженность каждого из них. В результате общая распространенность ГМП в выбранной популяции составила 16,6%, учащенное мочеиспускание как ведущий симптом отмечалось у 85%, ургентность – у 54%, ургентное недержание мочи – у 36% опрошенных. Распространенность симптомов поллакиурии и ургентности у мужчин и женщин была схожей, ургентное недержание мочи значительно чаще наблюдалось у женщин. Одним из выводов исследования стал неоспоримый факт возрастания распространенности симптомов ГМП с возрастом.

В 2009 г. опубликовано исследование, получившее название EpiLUTS, в котором проанализировано влияние основных СНМП на качество жизни, возникновение тревоги и депрессии. Опрос проводился по сети Интернет, в нем приняли участие 30 000 жителей США, Великобритании и Швеции (14 139 мужчин и 15 861 женщин) [7]. Исследование показало, что на качество жизни симптомы накопления влияли значительно больше, чем симптомы опорожнения и постмикционные симптомы. Данный вывод относился как к «мужской», так и к «женской» группам. Основными предикторами возникновения тревоги для женщин и мужчин оказались ноктурия (ночная поллакиурия) и ургентность [8]. В возникновении депрессии у женщин ведущую роль играли симптомы ослабления струи и ургентность, у мужчин на первом месте оказался симптом учащенного мочеиспускания (поллакиурия).

В России для определения распространенности ГМП обычно пользуются методом экстраполяции, то есть распространением полученных выводов на другой объект. Таким образом, предположив, что в России распространенность ГМП среди взрослых, так же как в Европе и США, может составлять около 16–17%, и учитывая данные Росстата о численности взрослого населения РФ (109,5 млн человек на 2020 г.), можно сделать вывод, что около 18 млн взрослого населения нашей страны предположительно имеют симптомы ГМП. Это еще раз подчеркивает социальную значимость заболевания.

Клиническая картина и патогенез гиперактивного мочевого пузыря

Специалисты привыкли к термину «ургентность» как «ключевому» в понимании клинического смысла ГМП. Именно «ургентность» является отправной точкой других симптомов ГМП. Симптомы поллакиурии и ургентного недержания мочи являются вторичными, патогенетически обусловленными «ургентностью». Понимание симптоматики ГМП именно через «ургентность» оправдано. Это подтверждают данные уродинамических (УД) исследований, при которых регистрируется детрузорная гиперактивность, во время которой появляются ощущения внезапного, трудно сдерживаемого позыва. Вследствие этого снижается функциональная емкость мочевого пузыря, сокращаются промежутки между мочеиспусканиями («intervoids»), учащается ритм мочеиспусканий. Это состояние называют поллакиурией, являющейся вторым облигатным симптомом ГМП. При выраженной ургентности может возникать ургентное недержание мочи – третий факультативный симптом ГМП [9–11].

Понимание «ургентности» как «ключа» к открытию двери ГМП помогает врачам различных специальностей определять и распознавать ГМП у пациентов, не путать его с другими заболеваниями, в том числе воспалительного характера. Но в сегодняшней парадигме на первый план выходит понимание «неспецифичности» синдрома. ГМП в «чистом» виде является редким клиническим наблюдением. Часто клиническая картина ГМП сочетается с другими заболеваниями и функциональными нарушениями, протекает на их фоне или является их последствием. Поэтому сегодня специалисты экспертного уровня акцентированы именно на «неспецифичности» ГМП, понимая, что данный симптомокомплекс может возникать в результате целого ряда потенциальных патофизиологических причин, основная из которых – нарушение нейромышечного взаимодействия. Существующие основные современные теории этиопатогенеза ГМП (нейрогенная, миогенная и уротелиальная) учитывают задействованность нервных волокон в патогенетической реализации ГМП.

Клинически ГМП является проявлением неполноценной, прерванной фазы накопления мочевого пузыря. Императивный позыв к мочеиспусканию возникает вследствие двигательной мышечной активности детрузора (собственной или вследствие нарушения нейромышечной передачи) [12]. В целом симптомы ГМП – это проявление дефекта контроля на том или ином уровне, начиная с центральных структур нервной системы, заканчивая непосредственно рецепторами детрузора и уротелия мочевого пузыря. Эфферентные и афферентные нервные волокна и многочисленные нейротрансмиттеры играют важнейшую роль в контроле фаз работы мочевого пузыря и сфинктерного аппарата. Ацетилхолин контролирует двигательную активность мочевого пузыря в результате взаимодействия с мускариновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Повышенная чувствительность к ацетилхолину может обусловливать сокращение мочевого пузыря и императивную симптоматику. Избирательное блокирующее действие на М-холинорецепторы мочевого пузыря (М2 и М3 подтипы) лежит в основе лечения ГМП. Афферентная активность также реализуется через β3-адренорецепторы, находящиеся в уротелии и субуротелии мочевого пузыря. Использование данного вида рецепторов как мишени медикаментозного воздействия является новым направлением фармакотерапии ГМП [13, 14].

Диагностика гиперактивного мочевого пузыря и факторы риска его возникновения

Первичная диагностика ГМП основана на оценке жалоб и сборе анамнеза, причем самым тщательным образом. Принимаются во внимание анамнез детства, наличие дисфункций нижних мочевых путей в детском возрасте, наличие неврологических заболеваний и их последствий, травм, операций на головном, спинном мозге и органах таза, наличие врожденных аномалий развития, учитываются состояние позвоночника, наличие болевых синдромов и т.д. На первых этапах обследования пациенток с ГМП необходимо определить наличие факторов риска, к которым относятся: возраст, курение, употребление большого количества кофеинсодержащих продуктов, ожирение (метаболический синдром), мочевая инфекция, гормональный дисбаланс.

При опросе определяются спектр симптомов ГМП, их выраженность и влияние на качество жизни, включая социальную и эмоциональную сферы.

Для упрощения сбора и оценки данных часто применяют опросники и шкалы. Наиболее популярным является The Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q) – ГМП-опросник, предложенный Coyne K., Hunt T., Revicki D.A. в 2002 г. Он состоит из 8 вопросов по оценке симптомов и 25 вопросов по качеству жизни. Чаще применяется его сокращенная версия из 6 и 13 вопросов соответственно (OAB-q SF) (таблица).

186-1.jpg (123 KB)

Дневник регистрации мочеиспусканий как инструмент первичной оценки и динамического наблюдения является обязательным элементом обследования. Алгоритм диагностики также предполагает выполнение определенного комплекса обследований, направленных на поиск «факторов исключения ГМП»: острого воспаления, опухоли, травмы и т.п.

Инвазивное комбинированное УД-исследование, согласно клиническим рекомендациям по недержанию мочи, рекомендуется выполнять только в отдельных сложных случаях, в том числе перед оперативным лечением [15–20].

Ургентность de novo как один из клинических вариантов гиперактивного мочевого пузыря

Ургентность de novo является состоянием, характеризующимся впервые возникшими симптомами ургентности после инвазивного лечения стрессового недержания мочи. Такая ургентность сопровождается учащенным мочеиспусканием, в некоторых случаях императивным недержанием мочи, что полностью укладывается в клиническое определение ГМП и, по сути, является ГМП de novo. Развитие симптомов ГМП de novo после «слинговых» операций и введения парауретральных объемообразующих субстанций обусловлено несколькими возможными причинами: автономной денервацией, реакцией на искусственно созданную обструкцию, анатомическим изменением везико-уретрального угла, повышением чувствительности, манифестацией уже имевшейся, но клинически не проявлявшей себя гиперактивности.

Не следует недооценивать значение ургентности de novo, как и частоту ее возникновения. В исследовании Holmgren С., опубликованном в 2007 г., проанализированы результаты хирургического лечения стрессового недержания мочи у 463 женщин, которым была выполнена операция имплантации позадилонной свободной синтетической петли TVT (Tension-free Vaginal Tape). Сроки наблюдения составили от 2 до 8 лет (в среднем 5,2 года). Исследователи получали информацию об имеющихся симптомах путем опроса с использованием специфических опросников (IIQ-7 и UDI-6). Ургентность de novo была выявлена у 67 (14,5%) женщин. Частота поллакиурии соответствовала частоте ургентности и не зависела от сроков после оперативного лечения. При сравнении групп с ургентностью de novo и без нее был определен ряд факторов риска, а именно: возраст (64,7 года в группе с ургентностью и 60,9 года в группе без нее; p=0,01), количество родов (2,6 и 2,3 соответственно; p=0,05), кесарево сечение в анамнезе (9,5 и 2,5% соответственно), рецидивирующая мочевая инфекция в анамнезе (29,7 и 18,8% соответственно). Уровень беспокойства при ургентности de novo был высоким и соответствовал таковому при неэффективности хирургического лечения/сохраняющемся стрессовом недержании мочи [21].

В проспективном исследовании Lleberia-Juanós J. (2011) изучалась популяция из 366 женщин (средний возраст 59,5 года), перенесших процедуры TVT и TOT (Trans Obturator Tape) по поводу стрессового недержания мочи. Результаты оценивались через 1, 6, 12 и 36 месяцев после операции. Ургентность de novo через 6 месяцев отмечена у 13,4%, через 12 месяцев – у 19,3%, через 36 месяцев – у 22,1% женщин. При практически одинаковой высокой эффективности в отношении ликвидации стрессового недержания мочи (общая эффективность 87,3%) в группе пациенток, перенесших процедуру TVT, ургентность de novo встречалась несколько чаще, чем в группе перенесших TOT [22].

Современный подход к определению тактики лечения симптомов de novo у женщин полностью соответствует стандартной тактике ведения пациенток с ГМП, дополненной обязательным выполнением комплексного уродинамического исследования (КУДИ), так как данную клиническую ситуацию принято считать послеоперационным осложнением.

Общие принципы лечения гиперактивного мочевого пузыря

ГМП, как и большинство функциональных нарушений, в женской урологии принято лечить консервативно. В случае отсутствия эффекта консервативного лечения применяют малоинвазивные методики, самой распространенной из которых является ботулинотерапия [23]. Консервативная терапия представлена двумя направлениями – немедикаментозным и медикаментозным лечением. Основными компонентами консервативной немедикаментозной терапии являются поведенческая терапия (отработка питьевого режима, принудительный ритм мочеиспусканий, диета, изменение образа жизни, отказ от «вредных привычек» и т.д.), различные виды тренировок мочевого пузыря и мышц тазового дна, в том числе по методу биологической обратной связи (БОС), физиолечение [24]. Клинические рекомендации предлагают консервативную немедикаментозную терапию как «терапию первой линии» [25].

Для проведения физиолечения, особенно БОС-терапии, необходимы активное участие и мотивированность пациентки, а также доступность необходимого оборудования. Это накладывает существенные ограничения и не позволяет широко применять данные методики лечения. «Вторая линия терапии» – консервативное медикаментозное лечение. Этот метод доступен, не требует частого посещения клиники/специалиста, имеет высокую приверженность со стороны пациентов. Для лечения ГМП разработаны различные средства медикаментозного воздействия, которые широко применяются. Поэтому фармакотерапия была и остается основным методом консервативного лечения ГМП.

Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря и оценка факторов ее безопасности

Попытки лечения симптомов поллакиурии и ургентности предпринимались еще до формирования клинического представления о ГМП как синдроме. Часто наличие симптомов ГМП связывали с воспалительным процессом/инфекцией и использовали противовоспалительные и антибактериальные средства для его лечения. Ложное представление о ГМП как о воспалении приводило к необоснованному назначению антибиотиков. В 2010 г. британские исследователи изучили варианты лечения ГМП с применением антибактериальных и антимускариновых средств. Исследователи пришли к выводу, что антибактериальные средства могут быть назначены только узкой группе пациентов с симптомами ГМП, которые имеют пиурию при микроскопии мочи на фоне отрицательного посева [26]. В рекомендации ведущих урологических ассоциаций по ГМП и недержанию мочи антибактериальные и противовоспалительные средства на данный момент не входят.

Следующим этапом лекарственной терапии ГМП стало применение трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина), которые традиционно применялись при нарушениях функции нижних мочевых путей и энурезе у детей [27, 28]. Использование препаратов данной группы основано на их эффектах: подавлении непроизвольных сокращений детрузора, повышении уретрального сопротивления. При наличии недержания мочи эти эффекты полезны, в противоположность лечению «сухого» ГМП. Даже у женщин эффект снижения выраженности ургентности может сопровождаться нарушением опорожнения из-за дополнительного влияния на сфинктерный аппарат мочевого пузыря. Возникновение задержки мочеиспускания в данном случае приводит к абсолютной необходимости отмены препарата. В связи с этим антидепрессанты для лечения ГМП у взрослых применяются крайне редко [29, 30].

Назначение эстрогенов женщинам, страдающим ГМП, рассматривается как дополнительная терапия. Показано, что комбинация холинолитиков и эстрогенового крема снижает частоту мочеиспусканий, но не влияет на выраженность ургентности и ургентного недержания мочи – симптомов, которые доставляют пациенткам максимальное беспокойство [31, 32]. Системная эстрогеновая терапия в лечении ГМП не используется, так как имеет ряд известных рисков.

Селективные антагонисты мускариновых рецепторов (холинолитики) считаются традиционным средством лечения ГМП. Действие холинолитиков заключается в подавлении непроизвольных детрузорных сокращений и внутрипузырного давления, что клинически проявляется снижением ургентности и поллакиурии. Препараты «работают» через парасимпатическое звено иннервации нижних мочевых путей и выполняют свою клиническую задачу путем «отодвигания» опорожнения на более поздние сроки накопления. Увеличение функциональной емкости мочевого пузыря и снижение императивности результируются комфортным, спокойным, неимперативным наполнением, ликвидацией поллакиурии и улучшением качества жизни пациенток.

Некоторые механизмы, приводящие к ургентности, не подавляются блокадой мускариновых рецепторов, поэтому холинолитики не всегда эффективны при ГМП. С другой стороны, прием антимускариновых препаратов может сопровождаться возникновением специфических побочных эффектов, связанных с воздействием на рецепторы данного типа в других органах. Сухость во рту, возникающая у пациентов при приеме холинолитиков, обусловлена блокадой рецепторов слюнных желез, запоры – воздействием на соответствующие рецепторы кишечника, повышение внутриглазного давления – блокадой рецепторов радужки глаза. Отказ от продолжения приема или недостаточная приверженность лечению, особенно при длительном применении, отмечены многими исследователями [33, 34]. Еще одной причиной «осторожного» отношения к холинолитикам послужили данные исследований по полипрагмазии, а именно о кумуляции эффектов различных препаратов, принимаемых пациентом [35].

Это прежде всего касается препаратов с антихолинергической (АХЕ) нагрузкой и возникающим кумулятивным эффектом при одновременном приеме нескольких средств, обладающих АХЕ-потенциалом. Речь идет о любых препаратах, препятствующих действию ацетилхолина на соответствующие рецепторы. В большинстве случаев применение одного лекарственного средства с АХЕ-активностью безопасно, хотя во всех случаях специалисты с настороженностью относятся к назначаемой терапии и внимательны в отношении возможных побочных реакций. При сочетании нескольких препаратов с АХЕ-активностью уровень побочных реакций может стать критически значимым. Наиболее часто негативное влияние оказывается на центральную нервную систему и когнитивные функции. Пациенты старшего возраста крайне восприимчивы к когнитивным АХЕ-эффектам. У пожилых пациентов, как правило, меняется биотрансформация лекарственных препаратов в печени, наблюдаются угнетение и уменьшение почечного выведения, повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, замедляется холинергическая передача. Помимо отрицательных когнитивных эффектов, чрезмерная АХЕ-нагрузка приводит к возникновению выраженной сухости во рту, запорам, нарушениям зрения, нарушениям сердечной деятельности, галлюцинациям. В мире зарегистрировано более 600 препаратов данного типа действия [36, 37]. В Российской Федерации зарегистрирован и широко применяется ряд препаратов. Помимо неселективных или «малоселективных» холинолитиков (атропин, платифиллин) и «классических» препаратов для лечения ГМП (троспия хлорид, оксибутинин, солифенацин, фезотеродин, дарифенацин, толтеродин), применяются препараты, влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта (лоперамид), антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин), нейролептики (клозапин, оланзапин, кветиапин, тиоридазин, алимемазин), блокаторы H1-гистаминных рецепторов (клемастин, доксиламин, гидроксизин, цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин), диуретики (фуросемид) и многие другие. Например, препарат тригексифенидил, применяемый при болезни Паркинсона, также дает высокую АХЕ-нагрузку. С учетом возможной кумуляции АХЕ-эффектов, холинолитики для лечения ГМП применяются с осторожностью. А у пациентов с уже имеющейся высокой АХЕ-нагрузкой применение холинолитиков имеет высокий риск осложнений, что заставляет специалистов отказываться от их назначения.

Новый этап фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря

На современном этапе с учетом накопленного опыта сформировалась некоторая неудовлетворенность результатами лечения ГМП в целом и применением холинолитиков в частности. Это заставило специалистов вновь рассмотреть патогенез ГМП и определить новые возможности воздействия на процессы функционирования мочевого пузыря. Внимание было акцентировано на β-адренорецепторах, стимуляция которых сопровождается увеличением количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и релаксацией гладкомышечной ткани. В мочевом пузыре человека присутствуют β-адренорецепторы 1, 2 и 3-го типов. β3-адренорецепторы, специфичные для мочевого пузыря, составляют не менее 95% всех его рецепторов и обеспечивают релаксацию детрузора за счет прямого симпатического стабилизирующего влияния на фазу накопления. β3-адренорецепторы находятся в уротелии, интерстициальных клетках и гладкомышечных волокнах детрузора [38, 39]. Предварительно изучавшиеся молекулы β2-адреномиметиков в урологии применения не нашли [40, 41]. Именно новые молекулы β3-адреномиметиков стали объектом разработки. В эксперименте на животных было доказано, что влияние на сердечно-сосудистую систему минимально или практически отсутствует [42]. В исследованиях был также продемонстрирован дозозависимый эффект расслабления мочевого пузыря в фазе накопления [43]. Причем, в отличие от действия антимускариновых препаратов, β3-адреномиметик не вызывал чрезмерную релаксацию детрузора и нарушение опорожнения. Это уродинамическое наблюдение определило принципиальное преимущество нового метода лекарственной терапии – высокую безопасность в отношении задержки мочи. В 2007 г. в Японии был разработан новый селективный β3-адреномиметик – препарат YM178 (мирабегрон) [43]. После многолетних широкомасштабных мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований он был одобрен к применению в странах Европы и Северной Америки. Ведущие российские урологические Центры также принимали участие в исследованиях YM178 и внесли большой вклад в реализацию задачи выведения на рынок этого инновационного и не имеющего аналогов лекарственного средства, получившего название мирабегрон (торговое наименование – «Бетмига»). β3-Адреномиметик мирабегрон по механизму действия является принципиально отличным от других препаратов, что обеспечило новый подход в фармакотерапии ГМП. В России препарат зарегистрирован в 2015 г. Мирабегрон воздействует на рецепторы в гладкомышечных волокнах, описано и его прямое влияние на уротелий мочевого пузыря [42]. Мирабегрон – препарат для перорального приема 1 раз в день, выпускается в виде таблеток пролонгированного действия в дозировке 50 мг. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3–4 ч с момента приема лекарства. Абсолютная биодоступность препарата составляет 35%, причем у женщин биодоступность превышает таковую для мужчин на 40–50%.

Данные международных клинических исследований мирабегрона включают оценку эффективности и безопасности. Некоторые из полученных данных имеют принципиальное значение для составления представления о препарате. В зависимости от дизайна исследования эффективность оценивалась как в группах, получавших различные дозы активного препарата, так и в группах препарата сравнения и плацебо. Также учитывался фактор «наивности», т.е. отсутствия или наличия предыдущего лекарственного или какого-либо другого лечения ГМП, наличия недержания мочи. В 12-недельном исследовании DRAGON на 919 пациентах определена оптимальная доза препарата. В пяти группах применяли плацебо, мирабегрон 25, 50, 100 и 200 мг. Различия эффективности доз 50, 100 и 200 мг оказалась незначительными, поэтому оптимальной дозировкой мирабегрона принята 50 мг [44]. В исследовании SCORPIO, в котором лечение проведено 1978 пациентам, сравнивали группы плацебо, мирабегрона 50 и 100 мг, а также толтеродина медленного высвобождения. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в группах мирабегрона и толтеродина, в исследовании прозвучал важнейший вывод о наличии существенного клинического эффекта мирабегрона для пациентов, ранее получавших холинолитики, но прекративших прием по причине недостаточной эффективности или выраженных побочных реакций [45]. Похожий дизайн имело исследование TAURUS (2444 пациента), в котором участники были разделены на аналогичные группы, но в отличие от предыдущего 12-недельного протокола данное наблюдение продолжалось 12 месяцев. На протяжении всего исследования отмечалось стойкое снижение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона. Несмотря на то что безопасность препарата оценивалась во всех предшествующих исследованиях, только в TAURUS это удалось сделать в течение длительного времени. Наиболее частыми побочными эффектами были гипертензия, сухость во рту, запоры и головная боль. Все эти состояния одинаково часто наблюдались в группах мирабегрона и толтеродина. Однако сухость во рту чаще констатировали больные, получавшие холинолитик. При длительном приеме мирабегрона проводился и динамический контроль сердечной деятельности, который позволил сделать клинически важный вывод об отсутствии удлинения интервала Q–T на электрокардиограмме, что бывает характерным для холинолитической терапии [46].

В 2020 г. опубликованы результаты метаанализа 10 исследований, в которых пациенты различного возраста и с различной выраженностью симптомов ГМП получали мирабегрон. Группы сравнения составляли пациенты, получавшие толтеродин, солифенацин и плацебо. В исследовании высочайшего уровня доказательности мирабегрон демонстрировал высокую безопасность на фоне его эффективного влияния на все без исключения симптомы ГМП [47].

Таким образом, результаты многочисленных исследований показали высокую и преимущественную по многим показателям эффективность мирабегрона, а также благоприятный профиль его безопасности.

Уродинамические эффекты и безопасность

В отделе нейроурологии и уродинамики НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина мы выполняем огромное количество исследований пациентам с нарушениями мочеиспускания, в том числе получающим лечение по поводу ГМП. При изучении УД-эффектов препаратов мы отмечаем: снижение или полное отсутствие гиперактивности детрузора в фазе наполнения, увеличение максимальной цистометрической емкости. УД-безопасность важна при лекарственном лечении ГМП как у мужчин, так и у женщин, она заключается в сохранении нормального свободного необструктивного мочеиспускания: эффективное давление детрузора при опорожнении, нормальная объемная скорость мочеиспускания, отсутствие «задержки старта» и остаточной мочи [4]. Такие уродинамические побочные эффекты нередко наблюдаются при приеме холинолитиков. Для мирабегрона подобные побочные эффекты не характерны. При назначении мирабегрона мы не отмечаем сколько-нибудь значимого изменения параметров мочеиспускания даже у мужчин с сочетанием ГМП и заболеваний предстательной железы. Женщины даже при длительном приеме мирабегрона также не испытывают затруднений мочеиспускания.

Заключение

С учетом доказанной в рандомизированных сравнительных плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности мирабегрона, который оказывает влияние на все симптомы ГМП (ургентность, поллакиурия, в том числе ночная, ургентное недержание мочи), а также высокой безопасности препарата, на современном этапе его можно считать самым сбалансированным и оптимальным средством медикаментозной терапии ГМП. По некоторым показателям эффективность мирабегрона превышает таковую холинолитиков, а клинический эффект может наблюдаться даже в группе больных с неудовлетворительными результатами предшествующего лечения с применением холинолитиков. Благоприятный профиль безопасности и низкий уровень побочных эффектов, а также отсутствие нежелательных явлений, типичных для традиционной холинолитической терапии, позволяют считать мирабегрон приоритетным средством фармакотерапии ГМП.

Список литературы

  1. Van Gool J.D., de Jonge G.A. Urge syndrome and urge incontinence. Arch Dis Child. 1989; 64(11): 1629-34. https://dx.doi.org/10.1136/adc.64.11.1629.
  2. Kondo A., Kato K., Takita T., Otani T. Holding postures characteristic of unstable bladder. J Urol. 1985 Oct; 134(4): 702-4. https://dx.doi.org/10.1016/s0022-5347(17)47396-4.
  3. Bulmer P., Abrams P. The unstable detrusor. Urol Int. 2004; 72(1): 1-12. https://dx.doi.org/ 10.1159/000075265.
  4. Ромих В.В., Борисенко Л.Ю., Захарченко А.В. Мирабегрон. Состоится ли революция в лечении гиперактивного мочевого пузыря? Урология. 2015; 5: 80-7.
  5. Tubaro A. Defining overactive bladder: epidemiology and burden of disease. Urology. 2004; 64 (6 Suppl. 1): 2-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2004.10.047.
  6. Milsom I., Abrams P., Cardozo L., Roberts R.G., Thüroff J., Wein A.J. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 2001; 87(9): 760-6. https://dx.doi.org/10.1046/j.1464-410x.2001.02228.x.
  7. Stewart W.F., Van Rooyen J.B., Cundiff G.W., Abrams P., Herzog A.R., Corey R., Hunt T.L., Wein A.J. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003; 20(6): 327-36. https://dx.doi.org/10.1007/s00345-002-0301-4.
  8. Coyne K.S., Wein A.J., Tubaro A., Sexton C.C., Thompson C.L., Kopp Z.S., Aiyer L.P. The burden of lower urinary tract symptoms: evaluating the effect of LUTS on health-related quality of life, anxiety and depression: EpiLUTS. BJU Int. 2009; 103 Suppl 3: 4-11. https://dx.doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.08371.x.
  9. Abrams P., Cardozo L., Fall M., Griffiths D., Rosier P., Ulmsten U., Van Kerrebroeck P., Victor A., Wein A.; Standartisation Sub-committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002; 21(2): 167-78. https://dx.doi.org/10.1002/nau.10052.
  10. Abrams P., Cardozo L., Fall M., Griffiths D., Rosier P., Ulmsten U., Van Kerrebroeck P., Victor A., Wein A., Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Urology. 2003; 61(1):37-49. https://dx.doi.org/10.1016/s0090-4295(02)02243-4.
  11. Haylen B.T., de Ridder D., Freeman R.M., Swift S.E. Berghmans B. et al., International Urogynecological Association; International Continence Society. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn. 2010; 29(1): 4-20. https://dx.doi.org/10.1002/nau.20798.
  12. Morrison J., Steers W.D., Brading A.F. et al. Neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P., Cardozo L., Khoury, Wein A., eds. Incontinence. 2nd ed. Plymouth, England: Health Publications; 2002: 86-163.
  13. Yoshimura N., Chancellor M.B. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol. 2002; 168(5): 1897-913. https://dx.doi.org/10.1097/01.ju.0000031061.70559.40.
  14. Igawa Y., Aizawa N., Homma Y. β3-adrenoceptor agonists: possible role in the treatment of overactive bladder. Korean J Urol. 2010; 51(12): 811-8. https://dx.doi.org/10.4111/kju.2010.51.12.811.
  15. Schäfer W., Abrams P., Liao L., Mattiasson A., Pesce F., Spangberg A., Sterling A.M., Zinner N.R., van Kerrebroeck P., International Continence Society. Good urodynamic practices: uroflowmetry, filling cystometry, and pressure-flow studies. Neurourol Urodyn. 2002; 21(3): 261-74. https://dx.doi.org/10.1002/nau.10066.
  16. Cho K.J., Kim H.S., Koh J.S. , Kim J.C. Evaluation of female overactive bladder using urodynamics: Relationship with female voiding dysfunction. Int Braz J Urol. 2015; 41(4): 722-8. https://dx.doi.org/10.1590/S1677-5538.IBJU.2014.0195.
  17. Digesu G.A., Khullar V., Cardozo L., Salvatore S. Overactive bladder symptoms: do we need urodynamics? Neurourol Urodyn. 2003: 22(2): 105-8. https://dx.doi.org/10.1002/nau.10099.
  18. Robinson D., Staskin D., Laterza R.M., Koelbl H. Defining female voiding dysfunction: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn. 2012; 31(3): 313-6. https://dx.doi.org/10.1002/nau.22213.
  19. Giarenis I., Zacchè M., Robinson D., Cardozo L. Is there any association between urodynamic variables and severity of overactive bladder in women with idiopathic detrusor overactivity? Neurourol Urodyn. 2017; 36(3): 780-3. https://dx.doi.org/10.1002/nau.23023.
  20. Serati M., Topazio L., Bogani G., Costantini E., Pietropaolo A., Palleschi G., Carbone A., Soligo M., Del Popolo G., Marzi V.L., Salvatore S., Agro E.F. Urodynamics useless before surgery for female stress urinary incontinence: Are you sure? Results from a multicenter single nation database. Neurourol Urodyn. 2016; 35(7): 809-12. https://dx.doi.org/10.1002/nau.22804.
  21. Holmgren C., Nilsson S., Lanner L., Hellberg D. Frequency of de novo urgency in 463 women who had undergone the tension-free vaginal tape (TVT) procedure for genuine stress urinary incontinence--a long-term follow-up. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007; 132(1): 121-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2006.04.012.
  22. Lleberia-Juanós J., Bataller-Sánchez E., Pubill-Soler J., Mestre-Costa M., Ribot-Luna L., Checa Vizcaíno M.A. De novo urgency after tension-free vaginal tape versus transobturator tape procedure for stress urinary incontinence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 155(2): 229-32. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.12.026.
  23. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Ромих В.В., Захарченко А.В., Пантелеев В.В., Ромих Ф.Д. Ботулинотерапия в современной урологии. Медицинский совет. 2016; 10: 130-9.
  24. Борисенко Л.Ю., Ромих В.В., Захарченко А.В., Пантелеев В.В., Костин А.А., Аполихин О.И., Сивков А.В. Результаты исследования метода биологической обратной связи с тестовой электростимуляцией мышц тазового дна в качестве монотерапии и в сочетании с экстракорпоральной магнитной стимуляцией мышц тазового дна при функциональной инфравезикальной обструкции. Экспериментальная и клиническая урология. 2019; 2: 146-51.
  25. Касян Г.Р., Гвоздев М.Ю., Коноплянников А.Г., Пушкарь Д.Ю. Недержание мочи у женщин. Методические рекомендации №4 ДЗ города Москвы. М.: АБВ-пресс. 2017; 51 с.
  26. Khasriya R., Khan S., Lunawat R., Bishara S., Bignall J., Malone-Lee M., Ishii H., O'Connor D., Kelsey M., Malone-Lee J. The inadequacy of urinary dipstick and microscopy as surrogate markers of urinary tract infection in urological outpatients with low urinary tract symptoms without acute frequency and dysuria. J Urol. 2010; 183(5):1843-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2010.01.008.
  27. Foxman В., Valdez R.B., Brock R.H. Childhood enuresis: prevalence, perceived impact and presented treatments. Pediatrics 1986; 77(4): 482-7.
  28. Пугачев А.Г., Ромих В.В., Алферов С.М. Клинические особенности функциональных нарушений мочеиспускания в детском возрасте. Лечащий врач. 2004; 9: 35-8.
  29. Steers W.D., Herschorn S., Kreder K.J., Moore K., Strohbehn K., Yalcin I., Bump R.C. Duloxetine OAB Study Group. Duloxetine compared with placebo for treating women with symptoms of overactive bladder. BJU Int. 2007; 100(2): 337-45. https://dx.doi.org/10.1111/j.1464-410X.2007.06980.x.
  30. Vella M., Duckett J., Basu M. Duloxetine 1 year on: the long-term outcome of a cohort of women prescribed duloxetine. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(7): 961-4. https://dx.doi.org/10.1007/s00192-008-0564-4.
  31. Tseng L.H., Wang A.C., Chang Y.L., Soong Y.K., Lloyd L.K., Ko Y.J. Randomized comparison of tolterodine with vaginal estrogen cream versus tolterodine alone for the treatment of postmenopausal women with overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn. 2009; 28(1): 47-51. https://dx.doi.org/10.1002/nau.20583.
  32. Serati M., Salvatore S., Uccella S., Cardozo L., Bolis P. Is there a synergistic effect of topical oestrogens when administered with antimuscarinics in the treatment of symptomatic detrusor overactivity? Eur Urol. 2009; 55(3): 713-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2008.06.051.
  33. Robinson D., Cardoso L. A randomized double-blind placebo-controlled multicentre study to explore the efficacy and safety of tamsulosin and tolterodine in women with overactive bladder syndrome. BJU Int. 2007; 100(4): 840-5. https://dx.doi.org/10.1111/j.1464-410X.2007.07162.x.
  34. D'Souza A., Smith M., Miller L., Doyle J., Ariely R. Persistence, adherence, and switch rates among extended-release and immediate-release overactive bladder medications in a regional managed care plan. J Manag Care Pharm. 2008; 14: 291-301. https://dx.doi.org/10.18553/jmcp.2008.14.3.291.
  35. Сычев Д.А., Отделенов В.А., Краснова Н.М., Ильина Е.С. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога. Терапевтический архив. 2016; 88(12): 94-102.
  36. Boustani M., Campbell N., Munger S., Fox C. Impact of anticholinergics on the aging brain: A review and practical application. Aging Health. 2008; 4: 311-20. https://dx.doi.org/10.2217/1745509X.4.3.311.
  37. O'Donnell L.K., Gnjidic D., Nahas R., Bell J., Hilmer S. Anticholinergic burden: Considerations for older adults. Journal of Pharmacy Practice and Research. 2016. https://dx.doi.org/10.1002/jppr.1303.
  38. Yamazaki Y., Takeda H., Akahane M, Igawa Y., Nishizawa O., Ajisawa Y. Species differences in the distribution of beta-adrenoceptor subtypes in bladder smooth muscle. Br J Pharmacol. 1998; 124: 593-9. https://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0701870.
  39. Otsuka A., Shinbo H., Matsumoto R., Kurita Y., Ozono S. Expression and functional role of beta-adrenoceptors in the human urinary bladder urothelium. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008; 377(4-6): 473-81. https://dx.doi.org/10.1007/s00210-008-0274-y.
  40. Lindholm, P., Lose G. Terbutaline (Bricanyl) in the treatment of female urge incontinence. Urol Int. 1986; 41: 158-60.
  41. Kaidoh K., Igawa Y., Takeda H., Yamazaki Y., Akahane S., Miyata H., Ajisawa Y., Nishizawa O., Andersson K.-E. Effects of selective β2 and β3-adrenoceptor agonists in detrusor hyperreflexia in conscious cerebral infarcted rats. J Urol. 2002; 168(3): 1247-52. https://dx.doi.org/10.1097/01.ju.0000023414.15425.5a.
  42. Yamaguchi O., Chapple C.R. Beta3-adrenoceptors in urinary bladder. Neurourol Urodyn. 2007; 26(6):752-6. https://dx.doi.org/10.1002/nau.20420.
  43. Van Gelderen E., Li Q., Meijer J., Schaddelee M., Takusagawa S., Sugawarw T. An explanatory comparison of the single dose pharmacokinetics of the β3- adrenoceptor agonist mirabegron in healthy CYP2D6 poor and extensive metabolizers. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85(Suppl. 1): S88.
  44. Chapple C., Wyndaele J., Van Kerrebroeck P., Radziszewski P., Dvorak V., Boerrigter P. Dose-ranging study of once-daily mirabegron (YM178), a novel selective β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder (OAB). Eur Urol. 2010; (Suppl 9): 249.
  45. Khullar V., Cambronero J., Angulo J., Wooning M., Blauwet M., Dorrepaal C., Martin N.E. Efficacy of mirabegron in patients with and without prior antimuscarinic therapy for overactive bladder: a post-hoc analysis of a randomised European-Australian Phase 3 trial. BMC Urol. 2013; 13(1): 45. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2490-13-45.
  46. Chapple C., Kaplan S., Mitcheson H., Klecka J., Cummings J., Drogendijk T., Dorrepaal C., Martin N. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013; 63(2): 296-305. https://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.10.048.
  47. Chapple C.R., Cruz F., Cardozo L., Staskin D., Herschorn S., Choudhury N., Stoelzel M., Heesakkers J., Siddiqui E. Safety and Efficacy of Mirabegron: Analysis of a Large Integrated Clinical Trial Database of Patients with Overactive Bladder Receiving Mirabegron, Antimuscarinics, or Placebo. Eur Urol. 2020; 77 (1): 119-28. https://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2019.09.024.

Поступила 03.06.2021

Принята в печать 17.06.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Ромих Виктория Валерьевна, заведующая группой уродинамики и нейроурологии отдела общей и реконструктивной урологии, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: vromikh@yandex.ru. 105425, Россия, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.
Захарченко Алексей Валерьевич, научный сотрудник группы уродинамики и нейроурологии отдела общей и реконструктивной урологии, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: cor1@yandex.ru.
105425, Россия, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.
Кукушкина Людмила Юрьевна, м.н.с. группы уродинамики и нейроурологии отдела общей и реконструктивной урологии, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: dr.kykyshkina@gmail.com. 105425, Россия, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.
Пантелеев Владислав Владимирович, научный сотрудник группы уродинамики и нейроурологии отдела общей и реконструктивной урологии, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: panteleev_vlad@mail.ru.
105425, Россия, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.
Ромих Филипп Дубравкович, м.н.с. группы уродинамики и нейроурологии отдела общей и реконструктивной урологии, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. E-mail: vromikh@yandex.ru. 105425, Россия, Москва, ул. Парковая 3-я, д. 51, стр. 1.

Для цитирования: Ромих В.В., Захарченко А.В., Кукушкина Л.Ю., Пантелеев В.В., Ромих Ф.Д. Современные представления о гиперактивном мочевом пузыре у женщин. Стратегия выбора лекарственной терапии.
Акушерство и гинекология. 2021; 8: 183-191
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.8.183-191

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.