Знаковым событием последнего десятилетия является реализация проекта «Микробиом человека», выполненного в 2010 году [1] на базах Национальных институтов здоровья США (NIH). Проведенное исследование показало, что в организме человека обитает более 10 тыс. микроорганизмов вирусно-бактериальной природы, представленных 8 млн уникальных генов, кодирующих белки, крайне необходимые для обеспечения процессов метаболизма в организме хозяина. Результаты, полученные в рамках этого проекта, показали, что максимальное число видов микроорганизмов обитает на деснах и в толстом кишечнике, а минимальное – во влагалище, что объясняется способностью вагинального и цервикального эпителия продуцировать антимикробные пептиды [1].
Слизистые оболочки различных биотопов, выполняя барьерную функцию, в сочетании с механизмами иммунологической реактивности, участвуют в обеспечении колонизационной резистентности макроорганизма [2] – физиологического феномена, реализующего поддержание микроэкологического гомеостаза за счет взаимодействия организма хозяина и индигенной (постоянной) микрофлоры. Стабильность индигенной микрофлоры влагалища находится под контролем гормональных и иммунных механизмов, обеспечивающих доминирование лактобацилл. Особенностью вагинальной микрофлоры является ее изменчивость под действием как экзогенных, так и эндогенных факторов. Большое влияние оказывают нарушения гомеостаза, использование антибактериальных (АБ) препаратов, гормонотерапия, хирургические вмешательства, а также развитие дисбиозов кишечника [3]. Это приводит к элиминации индигенной вагинальной микрофлоры и многократному увеличению популяционной плотности транзиторной микрофлоры, которое сопровождается снижением колонизационной резистентности, нарушением микроценоза влагалища и вторичным развитием воспалительных заболеваний [3–5].
Хронический эндометрит (ХЭ) рассматривается как клинико-морфологический воспалительный синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и рецептивности [6–10]. Распространенность ХЭ окончательно не изучена и варьирует в пределах от 0,8 до 66%, составляя в среднем 15% [6, 7, 11–13]. Согласно экспертному мнению ведущих специалистов ACOG от 2015 г. [14], ХЭ – полимикробное заболевание, характеризующееся аномальными маточными кровотечениями, привычным невынашиванием беременности и бесплодием.
Диагноз ХЭ ставится на основании выявления его морфологических признаков: наличие в эндометрии лимфоидных инфильтратов, расположенных чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, присутствие в строме плазматических клеток и очагового фиброза в сочетании со склеротическими изменениями стенок спиральных артерий [6, 15–18]. Зарубежные морфологи, описывая «золотой» стандарт диагностики ХЭ, подразумевают: обнаружение в одном поле зрения эндометриального образца (увеличение ×400) 5 или более нейтрофилов и 1 или более плазматических клеток в строме (×120) [18, 19] или только присутствие 5 и более нейтрофилов (×400) [5]. Данную морфологическую картину ряд исследователей [5] трактует как обострение хронического воспаленного процесса в эндометрии. Наличие в одном поле зрения только 1 и более плазматических клеток (×100) и отсутствие нейтрофилов рассматривается ими как хронический или плазматический эндометрит. Согласно морфологическим критериям, предложенным A. Takebayashi и соавт. [20], для постановки диагноза достаточно обнаружения 1 и более плазмацитов в 10 не перекрываемых полях зрения (×400).
Ведущая роль в генезе заболевания принадлежит условно-патогенным микроорганизмам (УПМ), частота выявления которых достигает 58–77,5% [21, 22]. Наиболее часто среди факультативных анаэробов встречаются энтеробактерии, стафилококки, энтерококки, стрептококки, среди облигатных анаэробов – представители семейства бактероидов и пептострептококки, среди микроаэрофилов – гарднерелла [21–23]. Согласно экспертному мнению ведущих специалистов ACOG от 2015 г. [14] к ним добавлена уреаплазма. Редкими возбудителями ХЭ считаются вирус простого герпеса, а также микроорганизмы, ассоциированные с инфекциями передаваемыми половым путем и туберкулезом [16, 23, 24].
В современных условиях адекватное лечение ХЭ представляет определенные трудности, связанные с трансформацией клинической симптоматики в сторону стертых и атипичных форм течения заболевания, возрастанием резистентности к АБ препаратам УПМ, выделяемых из полового тракта.
Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной двухэтапной терапии ХЭ [10, 16, 23, 25, 26]. Первый этап заключается в элиминации инфекционного агента из эндометрия, что достигается назначением АБ препаратов широкого спектра действия, главным образом, направленных против УПМ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании W. Andrews и соавт. [27] проанализировано динамическое изменение состава микроорганизмов в эндометрии у больных, получавших и не получавших АБ лечение. Авторы подтвердили, что назначение АБ средств в значительной степени обеспечивает элиминацию возбудителей из эндометрия: до лечения УПМ выявлены в 86% случаев, после – в 37% (р<0,05), без лечения эти показатели составили 91 и 60% (р>0,05), соответственно. E. Сicineli и соавт. [28] показали, что после проведения гистероскопии и назначения АБ терапии пациенткам с гистологически подтвержденным ХЭ, у 71% женщин отмечена полная нормализация гистероскопической и морфологической картин эндометрия и достигнута элиминация УПМ из полости матки. У 78,4% пациенток данной группы в последующем наступила беременность. Авторы подчеркивают, что лечение антибиотиками при ХЭ благоприятно влияет на элиминацию микроорганизмов из эндометрия и на улучшение репродуктивных результатов.
Отсутствие микроорганизмов или выявление лактобацилл/бифидобактерий в биоптатах эндометрия при культуральном исследовании у женщин с морфологически верифицированным диагнозом ХЭ большинством отечественных [6, 10, 16, 23, 25, 26, 29] и отдельными зарубежными учеными [30] расценивается как несовершенство проведенных диагностических мероприятий. В таких ситуациях, а также при невозможности проведения микробиологической диагностики целесообразно назначение эмпирической АБ терапии с учетом широкого спектра УПМ аэробно-анаэробного происхождения. АБ лечение, направленное на эрадикацию инфекта, способствует купированию клинических проявлений заболевания за счет нормализации структурных поражений эндометрия. А.В. Шуршалина, L. Eckert и соавт. [16, 18] показали, что эмпирически назначаемая антимикробная терапия приводит к достоверному снижению частоты маточных кровотечений, к восстановлению морфологической структуры эндометрия в 57,1 и 89,5% случаев соответственно, а также отмечается понижение уровня основных маркеров воспаления.
В 2015 году E. Cicinelli и соавт. [31] показали, что эффективность лечения ХЭ в плане нормализации морфологической картины эндометрия достигала 83,3% в случае назначения антибиотиков с учетом выявленного спектра микроорганизмов. Назначение, согласно рекомендациям СDC 2010 года [32], эмпирической терапии (ципрофлоксацин в сочетании с доксициклином и метронидазолом), больным с условно стерильными посевами, восстанавливало морфологическую картину эндометрия только в 46,2% случаях, несмотря на то что пациенткам данной группы проводилось до трех последовательных эмпирически назначаемых курсов лечения со сменой АБ препаратов. Данное исследование убедительно доказывает необходимость поиска новых методов диагностики для более точной оценки истинного микробного пейзажа полости матки.
При ХЭ инфекционный агент играет ведущую роль в запуске воспалительного процесса в эндометрии. В некоторых случаях элиминация возбудителя из полости матки может происходить и без проведения АБ терапии [24, 27, 33]. При этом микроорганизмы могут оставлять после себя вторичные повреждения структуры слизистой оболочки полости матки.
В современной литературе дискутируется вопрос о роли АБ препаратов в изменении микроценоза влагалища с формированием патологических сообществ микроорганизмов, а также в накоплении эндотоксинов и других микробных метаболитов, способствующих развитию воспалительного ответа макроорганизма [33–36]. В 2006 г. [27] проведено клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в которое включены женщины с привычным невынашиванием беременности и морфологически доказанным ХЭ. В ходе работы не выявлено различия в частоте наступления в дальнейшем беременностей в группах пациенток, получивших АБ терапию (n=52) и плацебо (n=56) – 53 и 59% соответственно. Однако отмечена тенденция к пролонгации беременности в среднем на 2,4 недели и увеличению массы новорожденных в среднем на 418 г в группе плацебо. Авторы сделали предположение о возможности развития микроэкологических нарушений во влагалище в ответ на проводимую АБ терапию, что приводит к повышению риска восходящей инфекции. Таким образом, профилактическое эмпирическое назначение противомикробных средств при подозрении на ХЭ, не всегда оправданно [27, 37, 38].
Признавая значимость АБ терапии как ведущего лечебного подхода для элиминации микробных агентов из очага воспаления, некоторые авторы считают, что аналогичный результат может быть достигнут с помощью хирургических подходов. В клиническом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании ряд ученых [27] обследовали 124 женщины с подозрением на ХЭ, которым с целью верификации диагноза проведены гистероскопия и диагностическое выскабливание эндометрия. Выделено 2 группы: I группа (n=59) получала АБ лечение, II группа (n=65) – плацебо. Эффективность терапии оценивали на основе динамики встречаемости в эндометрии плазмацитов. Анализ полученных результатов показал, что АБ терапия далеко не всегда способствовала излечению ХЭ с последующей нормализацией морфологической картины эндометрия: плазматические клетки продолжали обнаруживаться после лечения у 22% больных в сравнении с 31% до назначения антибиотиков (р>0,05). Однако в группе плацебо выявление плазмацитов в эндометрии до и после лечения составило 47 и 29% соответственно (р>0,05). Таким образом, АБ терапия далеко не всегда приводит в норму морфологическую картину слизистой оболочки полости матки; в то же время использование только гистероскопии и диагностического выскабливания эндометрия оказывает позитивное влияние на исчезновение плазматических клеток. Представленные результаты показывают, что механизмы спонтанного восстановления морфологической структуры эндометрия без назначения антибиотиков остаются неясными.
В работах А.П. Никонова и соавт. [39, 40] показано, что при остром эндометрите хирургическая обработка эндометрия (промывание и вакуумная аспирация полости матки) без применения антибиотиков способствует исчезновению клинических проявлений эндометрита и позволяет снизить бактериальную обсемененность полости матки с 103–106 КОЕ/мл до полной элиминации возбудителя. Использование антисептиков при промывании полости матки не имело никаких преимуществ перед физиологическим раствором. Вероятно, это связано с тем, что местно применяемые антисептики при короткой экспозиции не способны подавить рост микроорганизмов. Использование только промываний матки (без вакуум-аспирации) ни у одной пациентки не обеспечило стойкого клинического улучшения. Авторы доказывают, что бережное механическое удаление из полости матки свободно лежащих сгустков, жидкой крови, обрывков фибрина ускоряет процесс очищения полости матки и снижает ее обсемененность УПМ на 3–4 порядка. Не исключено, что такой вариант хирургической обработки эндометрия при послеродовом эндометрите может быть эффективным и при ХЭ. Эта точка зрения поддерживается и другими авторами [11, 41–43].
На втором этапе лечебные мероприятия при ХЭ направлены на восстановление морфофункционального потенциала эндометрия: устранение вторичных повреждений, завершение регенерации, восстановление локальной гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Для этой цели предложены различные варианты гормональной, противовоспалительной (стероидные, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и др.), метаболической (антиагреганты, антигипоксанты, иммуномодуляторы, фибринолитики и др.) терапии и физиотерапии в зависимости от степени выраженности процесса [6, 10, 16, 23, 25, 26, 44]. А.В. Шуршалиной и соавт. [6, 16] показано, что при назначении пациенткам с ХЭ только АБ препаратов в 57% случаев отмечается нормализация гистологической картины эндометрия, а при комплексном подходе к лечению (применение АБ препаратов совместно с метаболической терапией и физиотерапией) данный показатель составляет 85,7%.
Восстановление локальной гемодинамики является первоочередной задачей второго этапа лечения для адекватного поступления лекарственных средств в эндометрий и в последующем для устранения вторичных структурно-функциональных нарушений в слизистой оболочке матки. Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при ХЭ оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или стойкой ановуляции. На фоне гормональной терапии в циклическом режиме может быть реализована и усилена патологическая регенерация ткани эндометрия [45–47].
При хроническом воспалении развивается гиперплазия соединительной ткани (фиброз), отграничивающая очаг воспаления от окружающих нормальных структур эндометрия. В результате фиброза стромы эндометрия формируются внутриматочные синехии различной степени выраженности, приводящие к полной облитерации полости матки – синдрому Ашермана [23, 29, 48]. Наравне с коррекцией иммунологических нарушений и восстановлением микроциркуляции уменьшение процессов фиброзирования относится к первоочередным задачам в лечении ХЭ. Для подавления «цитокинового всплеска» и воспалительного процесса в целом, индуцированных, главным образом, продукцией интерлейкина-1β, целесообразно блокировать синтез простагландинов и тромбоксана, что в свою очередь является профилактической мерой формирования фиброзирования и склерозирования ткани, а также потери органом его функции [49, 50]. Наиболее эффективным методом лечения синдрома Ашермана является гистерорезектоскопия [51, 52]. Восстановление менструальной функции при хирургическом разрушении фибринозных сращений наблюдается по данным литературы в 52,4–74,2% случаев [53]. В ряде работ показано [51, 53], что у пациенток с синдромом Ашермана частота наступления беременности после хирургического разрушения синехий в течение года составляет 40,9–59%, в течение двух лет – 87,2%.
В отечественной литературе представлены исследования [29, 48], в которых совместно с комплексной терапией (антибактериальная, гормональная терапия, антиагреганты, НПВС) назначался препарат созданный на основе гиалуроновой кислоты для инактивации активных форм кислорода и других свободных радикалов, хелатирования (связывания) и удаления из очага воспаления активных ионов железа, снижения избыточного синтеза провоспалительных цитокинов. В данных работах показано купирование клинических симптомов ХЭ, нормализация ультразвуковой картины эндометрия у этой категории пациенток, в сравнении с больными, получавшими традиционную терапию. Однако эффект лечения не подтверждался морфологическим исследованием.
В последние годы появились теоретические предпосылки для использования НПВС в качестве монотерапии при различных поражениях эндометрия. В культуре клеток показано, что при воздействии НПВС на эндометрий без признаков воспаления ингибируется пролиферация эндометриальных клеток за счет индуцирования процессов апоптоза [54, 55]. В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что комбинация антибиотиков с НПВС способствует повышению эффективности лечения ХЭ [56, 57], сопоставимой с использованием сочетания кортикостероидов и противомикробных средств.
Независимо от тактики ведения пациенток с ХЭ, контроль за эффективностью терапевтических мероприятий должен проводиться не ранее чем через 2 месяца после окончания лечения [6, 16, 58]. При этом следует оценивать динамику клинических симптомов и проводить контрольную аспирационную биопсию эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornie с последующим морфологическим исследованием соскоба (на 7–10-й день менструального цикла). В современной литературе имеются единичные работы, посвященные анализу морфологической картины биоптатов эндометрия до и после лечения [27]. В большинстве исследований, анализируя эффективность терапии ХЭ, авторы ориентируются на исчезновение неспецифических клинических симптомов заболевания, улучшение репродуктивных исходов и нормализацию ультразвуковой картины эндометрия, что, к сожалению, не позволяет адекватно оценить эффективность лечения ХЭ.
Однако, несмотря на использование современных схем АБ терапии согласно рекомендациям CDC 2010 года [32] при ХЭ в 15–30% случаев не удается достичь полного излечения. Неудачи применения антибиотиков могут быть связаны с устойчивостью возбудителей к назначаемым препаратам, формированием бактериальных биопленок на эндометрии, назначением антибиотиков без учета видовой принадлежности возбудителя, а также нарушением всасывания лекарственных средств в очаге воспаления. В настоящее время описаны штаммы нескольких суперинфектов (кишечной палочки, стафилококка, клебсиеллы и стрептококка), против которых малоэффективно большинство современных антибиотиков [59, 60]. C.L. Haggerty и соавт. [60] у пациенток с ХЭ в 25% случаев выявили энтеробактерии, которые были устойчивы к традиционным схемам лечения.
В последнее время появились сообщения о формировании биопленок на поверхности слизистой оболочки полости матки микроорганизмами, ассоциированными с бактериальным вагинозом [61].
Для биопленок описан феномен кворумной сигнализации сетевой коммуникации бактерий, что увеличивает их вирулентность и затрудняет элиминацию с помощью АБ средств.
Как ни парадоксально, неудачи противомикробной терапии могут возникать и при высокой чувствительности выделенного возбудителя к использованному АБ препарату. Это может быть связано с нарушением всасывания лекарственных средств за счет выраженной перифокальной воспалительной реакции, наличия плотного фибринозного барьера и с нарушением микроциркуляции в тканях пораженного эндометрия, что не позволяет достичь терапевтической концентрации АБ средства в очаге воспаления [39, 40].
Несмотря на разнообразие предлагаемых вариантов терапии ХЭ, лечение данного заболевания сопряжено со значительными методическими и практическими трудностями. При назначении пациенткам с морфологически подтвержденным ХЭ антибиотиков, необходимо учитывать видовой и количественный состав микроорганизмов, обнаруженных в слизистой оболочке полости матки, а также обращать внимание на все возможные «неудачи» лечения при проведении противомикробной терапии [24, 27, 33]. Феномен АБ устойчивости необходимо рассматривать с двух точек зрения: как клиническую ситуацию неэффективности антимикробной терапии и как микробиологическое явление, характеризующее отношение микроорганизма к антибиотику. Механизмы антибиотикорезистентности связаны с модификацией возбудителя, инактивацией самого антибиотика, активным его выведением из микробной клетки, нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки и затруднением проникновения противомикробного препарата в очаг воспаления.
Эффективность этиотропной терапии ХЭ во многом определяется точностью идентификации возбудителя и оценки его чувствительности к АБ препаратам. Существующие на данный момент методы индикации микроорганизмов не всегда позволяют в полной мере выявлять в очаге воспаления весь спектр микроорганизмов. При культуральном исследовании не представляется возможным выявлять некультивируемые формы, затруднена индикация микроорганизмов, требующих длительной инкубации. С другой стороны, метод полимеразной цепной реакции в реальном времени, используемый для оценки качественного и количественного состава микрофлоры влагалища, ограничен количеством праймеров, включенных в состав диагностической панели, и не дает информации об антибиотикочувствительности микроорганизмов. В то же время создание диагностической панели для этиологической диагностики возбудителей ХЭ с учетом широкого спектра микроорганизмов было бы очень полезно, особенно для клиницистов тех регионов, где отсутствует доступная бактериологическая база.
Отметим, что при ХЭ АБ препараты, вероятно, не следует назначать пациенткам, у которых не выявлены инфекционные возбудители. Неадекватное использование противомикробных средств может привести к патологическим изменениям в биотопах различной локализации и способствовать трансформации заболевания в латентную форму, а также персистенции УПМ в эндометрии и развитию устойчивости микрофлоры, что может отсрочить назначение своевременного лечения [24, 27, 33]. Учитывая звенья патогенеза ХЭ и новые диагностические возможности при данном заболевании, необходим дальнейший поиск инновационных комплексных подходов к терапии хронического воспалительного процесса слизистой оболочки полости матки.
