Одна из интереснейших тем, обсуждаемых сегодня в рамках физиологии и патологии репродукции, носит название окислительный стресс, которым обозначается необратимая окислительная модификация биомолекул, сопровождающаяся избыточным накоплением прооксидантов или свободных радикалов [1]. Продукция свободных радикалов – обычное явление в процессе окислительно-восстановительного моделирования биомолекул [1, 2]. Жизнедеятельность клетки связана с образованием в ней гидроксильных, пероксильных, нитроксильных, алкоксильных, супероксид анион-радикалов, перекиси водорода и синглетного молекулярного кислорода, которые участвуют в массе важных процессов – переносе электронов, обновлении клеточных мембран, рождении и смерти клеток, проведении нервного импульса. Свободные радикалы включены в процесс овуляции, так как жизненно необходимы для созревания ооцита: окислительное фосфорилирование в митохондриях является главным источником энергии, обеспечивающим заключительные этапы этого процесса [3]. Нормальная пролиферация в фертильном цикле сопровождается воспалительной реакцией и высоким уровнем свободно-радикального окисления, необходимого для успешного оплодотворения яйцеклетки и имплантации плодного яйца в рецептивный эндометрий, подготовленный к этому событию гормонами, факторами роста и их посредниками – прооксидантами [4].
К несчастью, в ряде случаев образование прооксидантов становится чрезмерным и выходит из-под контроля [5], приводя к окислительному стрессу. В репродукции неблагоприятные последствия окислительного стресса связаны с изменением гормонального статуса и снижением фертильности, включая неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). Контролируемая стимуляция яичников в протоколах ЭКО/ИКСИ – это многократно усиленный овуляторный стресс и высокий риск окислительного стресса [9]. Физиологическая воспалительная реакция в периовуляторном периоде, связанная с увеличением синтеза простагландинов и продукции цитокинов, действием протеолитических энзимов, повышением сосудистой проницаемости, в циклах ЭКО/ИКСИ приобретает экстремальный характер, может приводить к развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и далеко не всегда компенсируется эндогенными антиоксидантами. У женщин с идиопатическим бесплодием и привычным невынашиванием беременности обнаруживается гиперэкспрессия синтазы оксида азота, что свидетельствует о роли избытка прооксидантов в патогенезе нарушений фертильности [10].
От агрессии свободных радикалов организм защищают ферменты (каталаза, супероксид дисмутаза (СОД), глутатион пероксидаза (ГТП) и другие), а также неэнзимные антиоксиданты – витамин Е, витамин С, глутатион, мочевая кислота, альбумин [11, 12]. В яичниковых фолликулах идентифицируются СОД, ГТП и все неэнзимные антиоксиданты [12]. Уровень СОД в фолликулярной жидкости обратно пропорционален частоте повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом в ооцитах и хумулюсных клетках, и прямо соотносится с благоприятными исходами оплодотворения и развития ооцитов до стадии бластоцисты после инсеменации in vitro. Добавки витаминов С и Е увеличивают число ооцитов в метафазе II и снижают процент апоптических ооцитов, кроме того, эти витамины моделируют чувствительность тканей к половым гормонам, нормализуя регенерацию эндометрия и улучшая его рецептивность [13].
Дефицит антиоксидантов появляется при активном их расходовании на нужды организма в условиях стресса и недостаточном поступлении извне. При использовании стероидных гормонов дефицит антиоксидантной системы может стать следствием прямого воздействия их на гены, управляющие синтезом ферментов-антиоксидантов.
Окислительный стресс возникает при нарушении баланса между прооксидантами и антиоксидантной системой [5], в результате чего образование свободных радикалов выходит из-под контроля, нарушая клеточное дыхание и приводя к множественным неблагоприятным последствиям, включая бесплодие, невынашивание беременности, неудачи ЭКО/ИКСИ. Причиной тому является избыток прооксидантных стрессоров, создаваемый в том числе избыточной массой тела и такими факторами образа жизни, как курение, употребление алкоголя [14, 15], и/или дефицит антиоксидантов, активно расходуемых на нужды организма при действии различных стрессовых факторов и не поступающих в достаточном количестве в организм.
Восстановление антиоксидантного статуса возможно при введении в организм микронутриентов, составляющих неотъемлемую часть антиоксидантной системы [14, 16]. Адекватное поступление в организм витаминов и минералов необходимо не только в период беременности, но и на этапе подготовки к зачатию [17], так как именно тогда задается программа будущей гестации. При недостатке антиоксидантной защиты беременность может быть отложена «до лучших времен», и охранительная роль нарушения лютеинизации гранулезы, созревания ооцитов и ухудшения условий для имплантации при окислительном стрессе здесь очевидна. Если витаминов и антиоксидантов не хватает для противодействия прооксидантным факторам, то велика вероятность, что в случае наступления беременности дефицит витаминов станет причиной ее осложненного течения или формирования пороков развития плода [18–20]. Прием витаминно-минеральных комплексов улучшает исходы беременности даже у здоровых женщин с низким риском гестационных осложнений [21].
Однако стандартные витаминно-минеральные комплексы, применяемые в процессе прегравидарной подготовки и во время беременности у здоровых молодых женщин, далеко не всегда покрывают потребность в антиоксидантах при действии дополнительных стрессовых факторов. В первую очередь речь идет о витаминах С и Е – необходимых компонентах антиоксидантной системы.
Витамин Е (токоферола ацетат) объединяет несколько ненасыщенных спиртов, из которых наиболее активным является α-токоферол. Антиоксидантые свойства токоферола позволяют ему проявлять синергизм в отношении других витаминов, а регенерация самого α-токоферола происходит при участии аскорбиновой кислоты, и в присутствии последней наблюдается усиление антиканцерогенного действия витамина Е. В составе всех биологических мембран α-токоферол обеспечивает химическую стойкость фосфолипидов перед свободнорадикальным окислением, он вовлечен в процессы тканевого дыхания, метаболизм белков, жиров и углеводов, и поэтому даже незначительная его недостаточность негативно влияет на функции организма [22], в том числе на репродукцию, и связана с повышением уровня эстрогенов и нарушением детоксикации их активных метаболитов [22].
Применение токоферола с целью коррекции нарушений менструального цикла, подготовки к беременности и ее ведения имеет теоретическое и доказательное клиническое обоснование. В экспериментальных исследованиях дотации витамина Е уменьшали частоту хромосомных аномалий, вызываемых радиационным облучением у эмбрионов [23], а также частоту пороков развития эмбриона у мышей с моделью сахарного диабета, что сопровождалось нормализацией апоптического белка Вах [20]. В клинических исследованиях были установлены прямая связь гиповитаминоза Е с риском преэклампсии и гестационного диабета и снижение риска при использовании витаминов-антиоксидантов [13]. Применение токоферола ацетата целесообразно в период высокой умственной и физической нагрузки, при хронических заболеваниях, способствующих развитию окислительного стресса (особенно сахарный диабет и дислипидемии), а также в период подготовки к беременности.
Широкое применение витамина С в медицинской практике обусловлено не только его полезными свойствами, но и особенностями метаболизма: человеческий организм лишен ферментной системы, позволяющей другим животным синтезировать аскорбиновую кислоту, и практически не способен ее депонировать, так что стабильное поступление витамина С в организм является условием выживания. Совместно с кальцием аскорбиновая кислота регулирует в гипофизе специальный трансмембранный канал, определяя секрецию гонадотропинов, совместно с токоферолом защищает яичники от токсического воздействия и окислительного стресса [24], поддерживая нормальный овариальный цикл в периовуляторный период и в лютеиновой фазе.
Применение витаминов Е и С признается целесообразным у женщин со сниженной фертильностью при подготовке к беременности или при наличии ситуаций, провоцирующих окислительный стресс, дополнительным аргументом к назначению антиоксидантов служит тот факт, что их использование во время беременности снижает риск преэклампсии [34].
Одним из важных, но недостаточно оцененных антиоксидантов является β-каротин – предшественник ретинола, транспортная форма семейства биологически активных веществ, объединенных в общую группу под названием витамин А и играющих роль физиологических адапторов. При необходимости он конвертируется в витамин А, активные метаболиты которого регулируют взаимодействие генов, принимающих участие в процессах роста и дифференцировки клеток. Вместе с витаминами-антиоксидантами витамин А влияет на метаболизм эстрогенов, предотвращая избыточное окисление катехолэстрогенов. Мощное ростовое действие витамина А вносит значительный вклад в эмбриональное развитие, регулируя позвоночный морфогенез, органогенез (в частности, морфогенез сердца), тканевой гомеостаз [27, 28] через воздействие на дифференциацию и апоптоз клеток [29].
Менее заметные, но не менее важные последствия гиповитаминоза А для женского здоровья включают риск формирования патологии шейки матки и эндометрия, эндометриоза, доброкачественных заболеваний и рака молочных желез. Гинекологическая практика применяет витамин А у женщин, страдающих от проблем с кожей, предъявляющих жалобы на болезненные менструации, имеющих патологию эндометрия. Дотация витамина А полезна курильщицам, пациенткам групп риска рака репродуктивных органов, женщинам, проживающим в жарком климате и/или получающим чрезмерную инсоляцию [30].
Помимо базовых витаминов-антиоксидантов в противодействии окислительному стрессу и подготовки репродуктивной системы к успешному зачатию участвует целый ряд молекул, которые заслуживают упоминания. Так, многие пищевые флавоноиды обладают принципиально важными для нормальной репродукции свойствами, включая антиоксидантную активность, эффект селективной модуляции эстрогеновых рецепторов, антипролиферативный потенциал и нормализацию сосудистого тонуса [31]. В их числе флавоноид рутин – гликозированная форма кверцитина – вносит существенный вклад в противодействие окислительному стрессу, доказано редуцируя аккумуляцию свободных радикалов, вызванную термическим стрессом [32–34]. В репродуктологии применение рутина обосновано его положительным действием на качество сперматозоидов, связанное с антиоксидантной активностью, особенно заметное при наличии сахарного диабета [35]. Универсальные антиоксидантные свойства флавоноидов в совокупности с модулирующим эстрогенным/антиэстрогенным потенциалом позволяют одновременно применять его в гинекологической практике, в том числе, в процессе подготовки к беременности супружеских пар со сниженной фертильностью
Коэнзим Q10 (убиквинон) – обладает выраженным антиоксидантным эффектом, имеющим самостоятельную значимость в нейтрализации реактивных молекул кислорода. Описан врожденный синдром дефицита коэнзима Q10, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу и имеющий гетерогенную клиническую и молекулярную картину проявлений [36].
Несомненный интерес представляет применение убиквинона у супружеских пар со сниженной фертильностью, особенно в старших возрастных группах. Использование коэнзима Q10 женщинами 35–43 лет в программах ЭКО/ИКСИ достоверно сокращало частоту анеуплодии по сравнению с группой женщин, принимавших плацебо [37].
Кроме того, коэнзим Q10 имеет прямое протективное влияние на сперматозоиды человека, предотвращая снижение их подвижности, увеличения фрагментации ДНК и перекисное окисление липидов в культуре in vitro [38]. Следовательно, использование убиквинона полезно для обоих супругов, планирующих беременность в программах ВРТ, или планирующих спонтанное зачатие в зрелом возрасте, или имеющих скомпрометированный антиоксидантный статус. Надо отметить, что эффективность применения коэнзима Q10 повышается при его совместном приеме с витаминами-антиоксидантами – токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой [39], поэтому использование комплексных препаратов может оказаться оптимальным выбором подготовки.
Еще один интересный компонент такого комплексного антиоксидантного воздействия – ликопин – растительное вещество, принадлежащее к группе пигментов-каротиноидов, как и β-каротин. Ликопин может применяться с целью восстановления фертильности. Поскольку сперматогенез очень чувствителен к окислительному стрессу, антиоксиданты являются хорошей опцией для лечения субфертильности у мужчин. Ежедневный прием ликопина мужчинами на протяжении 3–12 месяцев повышал частоту наступления беременности у их партнерш [40], и хотя плацебо-контролируемые исследования в этой области не проводились, такое направление в лечении бесплодного брака представляется перспективным. Антиоксидантные свойства ликопина позволяют рекомендовать его не только мужчинам, но и женщинам. Особенно заметен эффект приема каротиноидов у курильщиц, испытывающих хронический окислительный стресс, и имеющих сниженное содержание ликопина и β-каротина в фолликулярной жидкости [41].
Комплексное применение антиоксидантов более оправдано, чем изолированный прием. Спектр их действия, присутствие в тканях различается, но главный аргумент совместного использования антиоксидантов состоит в том, что они поддерживают друг друга, взаимно усиливая действие. Пример такого антиоксидантного комплекса – синергин, в состав которого входят шесть природных антиоксидантов, липофильных и гидрофильных, необходимых как женщинам, так и мужчинам. Синергин особенно полезен при подготовке к зачатию супружеских пар старше 35 лет, проживающих в условиях экологического загрязнения, страдающих хроническими заболеваниями или ведущими образ жизни, связанный с высоким риском хронического окислительного стресса. Применение синергина не исключает, а дополняет прием мультивитаминных комплексов, предназначенных для прегравидарной подготовки, повышая шансы на успешное наступление беременности и рождение здорового ребенка.
