В последние годы отмечен рост частоты преэклампсии (ПЭ). Факторами развития ПЭ являются экстрагенитальная патология у беременных (хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение) и отягощенный акушерский анамнез (развитие ПЭ и перинатальные потери при предыдущих беременностях, многоплодная беременность и др.).
В настоящее время ясно, что ПЭ, как и преждевременные роды, антенатальная гибель плода, задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и некоторые другие осложнения периода беременности, являются мультифакторными синдромами, а не изолированными заболеваниями. Все перечисленные выше состояния были объединены в «большие акушерские синдромы», которые ассоциируются с недостаточно глубокой плацентацией, что может быть связано с различной степенью снижения процесса ремоделирования спиральных артерий и наличия в миометрии обструктивных повреждений [1].
Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10-го пересмотра и Федеральных клинических рекомендаций, утвержденных Министерством здравоохранения России, клинически целесообразно различать умеренную и тяжелую ПЭ.
Умеренная ПЭ – артериальная гипертензия: систолическое АД ≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст., возникшие при сроке беременности >20 недель у женщины с нормальным АД в анамнезе и протеинурия ≥0,3 г/л белка в суточной пробе мочи. Встречается у 3–8% беременных; из них в 1–2% случаях приобретает тяжелое течение.
Тяжелая ПЭ – ПЭ с тяжелой гипертензией (с цифрами диастолического АД ≥110 мм рт. ст., систолического АД ≥160 мм рт. ст. при двухкратном измерении с интервалом в 6 часов в состоянии покоя), протеинурия ≥5,0 г/л в суточной пробе мочи или >3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов, олигурия <500 мл за 24 часа, церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и др.), отек легких, цианоз, боли в эпигастрии или правом верхнем квадранте, нарушение функции печени (повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), тромбоцитопения (<100×106 /л), синдром задержки роста плода.
Также согласно современным представлениям, ПЭ может манифестировать до 34 недель (ранняя ПЭ) и после 34 недель (поздняя ПЭ).
Показано, что ПЭ с ранней манифестацией возникает, как правило, из-за нарушения плацентации, чаще имеет тяжелое течение, сопровождается высокой частотой перинатальной и материнской смертности [1, 2]. Ранняя ПЭ ассоциируется с синдромом задержки развития плода, недостаточной перфузией плаценты, дисбалансом уровня ангиогенных, антиангиогенных факторов и маркеров функционирования плаценты.
В патогенезе развития ПЭ придается большое значение окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции, которые возникают в организме женщины. В результате эндотелиальной дисфункции развивается дисбаланс регуляторов ангиогенеза [2]. Возникающая транзиторная гипоксия приводит к инициации комплекса метаболических и молекулярных изменений, вызывающих повышение продукции активных форм кислорода, которые по большей части генерируются специальными органеллами клетки – митохондриями.
Показано, что ранняя ПЭ ассоциирована с высокой степенью нарушения процесса инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии матки, недостаточностью волн цитотрофобластической инвазии, снижением маркеров ангиогенеза, гипотрофическими изменениями плаценты и плода. Для поздней ПЭ характерны частичные нарушения процессов инвазии трофобласта, недостаточное ремоделирование спиральных артерий, и возможность компенсации и обратимость их морфологических изменений [3].
Считается, что гипоксическая плацента со сниженным кровоснабжением синтезирует и выделяет повышенные количества вазоактивных веществ, которые разрушают архитектуру синцития и усиливают дисфункцию эндотелия. Это приводит к выраженному воспалительному ответу, который вызван изменениями в балансе циркулирующих агентов, включая факторы ангиогенеза и провоспалительные цитокины. Хроническая гипоксия запускает окислительный стресс и усиливает процесс апоптотической гибели клеток плаценты [4].
На сегодняшний день не существует ни одного теста, который с уверенностью обеспечивал бы раннюю диагностику и выявление риска развития ПЭ. В настоящее время достаточно изучены лишь некоторые предикторы ПЭ, такие как эндоглин, плацентарный фактор роста (PlGF), sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1). В проведенных исследованиях показана связь между развитием осложнений беременности, таких как ПЭ, внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, развитие HELLP-синдрома, задержки роста плода, и повышением уровня PlGF и sFlt-1 [4, 5].
В норме плацента продуцирует малые количества PlGF и его антагониста, sFlt-1. При ПЭ повышенный синтез sFlt-1 приводит к снижению уровня свободно циркулирующего PlGF, что ассоциируется с дисфункцией эндотелиальных клеток [5].
Эндоглин является ко-рецептором трансформирующего фактора роста (TGF), который экспрессируется в клеточных мембранах эндотелия сосудов и на синцитиотрофобласте. Растворимый эндоглин в крови присутствует в избытке у пациенток с ПЭ, по сравнению с пациентками с нормальным уровнем артериального давления, а также его концентрация, по всей видимости, увеличивается в связи с прогрессированием заболевания. Как и sFlt-1, концентрация растворимого эндоглина увеличивается в течение последних 2 месяцев неосложненной беременности. Во время беременности, осложненной ПЭ, это увеличение происходит раньше [6].
Также одними из факторов патогенеза развития ПЭ являются нарушения инвазии трофобласта и неполное преобразование спиральных артерий. Решающее значение в процессах успешного развития беременности и регуляции инвазии трофобласта принадлежит балансу между генами, способствующими инвазии, и генами-супрессорами.
Определенная роль в этих процессах в последние годы отводится гену KISS-1 и его рецептору GPR-54. Ген KISS-1 принимает активное участие в инвазии трофобласта, и именно плацента является одним из наиболее богатых источников кисспептинов в человеческом организме. В плаценте KISS-1 выявлен в пределах клеток синцитиотрофобласта, а GPR-54 – в синцитиотрофобласте, в ворсинчатом и вневорсинчатом трофобласте. Было установлено, что уровень белка KISS-1 в плаценте повышается во время беременности, и наиболее высокий его уровень отмечается в первом триместре [7]. В результате ряда исследований при применении иммуногистохимического анализа было также установлено повышение экспрессии KISS-1 при раннем начале ПЭ, что отражает процессы ограничения инвазии трофобласта [8].
При окислительном стрессе в плаценте происходит интенсивный распад синцитиотрофобласта, приводящий к появлению в фето-плацентарном кровотоке различных компонентов разрушенных клеток, биомолекул, обладающих выраженным провоспалительным действием, так называемых компонентов DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns). DAMPs включают в себя компоненты внеклеточного матрикса, фрагменты мембран, ядерные и цитозольные белки, а также элементы поврежденных/фрагментированных органелл и являются сильнодействующими иммунологическими активаторами. Гибель клеток, в том числе и распад синцитиотрофобласта, приводит к высвобождению DAMPs, которые могут вызвать генерализованные изменения сосудов и функционирование клеток плаценты с помощью механизмов, которые в настоящее время не совсем понятны, но косвенным образом связаны с активацией эндотелия [9].
Существуют также и компоненты DAMPs, ассоциированные с определенными органеллами, к примеру, с митохондриями. На сегодняшний день наиболее изученными из митохондриальных DAMPs являются митохондриальная ДНК (мтДНК), N-формил пептид, микроРНК, связанные с регуляцией митохондриальной активности. По данным McCarthy и Kenny (2016), ПЭ ассоциируется с 5-кратным увеличением количества мтДНК в материнской плазме, что приводит к активации иммунного ответа, соответственно приводя к увеличению количества провоспалительных цитокинов с последующим возникновением эндотелиальной дисфункции [10]. Также снижается защитное действие аутофагии, контролирующей качество митохондрий, что может стать причиной индукции системного воспаления [11]. Предполагается, что существуют и иные митохондриальные DAMPs, такие как TFAM (митохондриальный фактор транскрипции), белок OPA1, ответственный за слияние митохондрий и митохондриальный мембранный канал – VDAC1, данные о вовлеченности в патологию которых в современной литературе практически не встречаются.
Существуют гипотезы, что митохондриальные DAMPs также могут вызвать повреждение почек и протеинурию. Во-первых, митохондриальные DAMPs стимулируют выработку иммунными клетками цитокинов, способных повреждать клеточные структуры ткани почек. Цитокины могут индуцировать повреждение гломерулярных эндотелиальных клеток, что приводит к увеличению проницаемости клубочков и вызывает протеинурию. Кроме того, воздействие цитокинов способно повредить подоциты, что также приводит к появлению белка в моче. Во-вторых, непосредственное разрушительное воздействие митохондриальных DAMPs на ткани почек объясняется обильным количеством DAMPs- рецепторов на клетках клубочкового эндотелия, подоцитах, что потенциально может привести к травме клубочкового эпителия и протеинурии [12].
Данные исследования обозначают проблему прогностической значимости определения митохондриальных DAMPs как предикторов ПЭ. В связи с этим возникает необходимость поиска терапевтического воздействия на развитие патологии методом снижения количества или изменения состава митохондриальных DAMPs в периферическом кровотоке беременной.
Существуют исследования, показывающие положительное влияние Continuous Positive Airways Pressure (СРАР)-терапии на течение таких заболеваний, как артериальная гипертензия, синдром обструктивного апноэ сна [13]. При СРАР-терапии постоянное положительное давление в дыхательных путях поддерживается в течение всего дыхательного цикла, тем самым увеличивая уровень кислорода в крови и препятствуя нарушению проходимости гортани или верхних дыхательных путей.
Поскольку в ряде исследований авторы связывают синдром сонного апноэ с такими акушерскими осложнениями, как ПЭ, синдром задержки развития плода и антенатальная гибель плода [14], в последнее время появились исследования, посвященные изучению влияния СРАР-терапии на течение беременности, осложненной ПЭ. В исследованиях было выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов при нарушении сна во время беременности. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов, также как и повышенный С-реактивный белок (СРБ) – индикатор системного воспаления, и снижение противовоспалительных цитокинов связывают с появлением осложнений беременности, таких как спонтанный аборт, привычный выкидыш и ПЭ. Выявлено, что интерлейкин-10, а также СРБ были значительно увеличены во всех триместрах по сравнению с группой небеременных женщин. При нарушении сна обнаружено повышение фактора некроза опухоли-α в группе беременных и СРБ в группе небеременных женщин. Данное исследование [15] подтвердило, что нарушения сна во время беременности связаны с иммунными изменениями, включающими цитокины или СРБ, которые могут отрицательно влиять на акушерские исходы. Выявлено, что СРАР-терапия положительно влияет на все патофизиологические механизмы, ответственные за сердечно-сосудистые заболевания. Долгосрочный CPAP улучшает функции эндотелия, снижает окислительный стресс и системное воспаление [16]. Существуют предположения, что повышение концентрации кислорода (при применении СРАР-терапии) в организме беременных способно активировать работу иммунной системы, что позволяет выработать адаптивный ответ на воспаление; снижается количество частиц синцитиотрофобласта, что приводит к снижению уровня митохондриальных DAMPs и их системного провоспалительного действия [17, 18].
C. Whitehead с соавт. [17] отмечают улучшение в течении ранней (на сроке 29 недель беременности) ПЭ после начала СРАР-терапии у женщины с сонным апноэ. Достоверно было отмечено снижение артериального давления без применения антигипертензивных препаратов. Также при использовании СРАР-терапии средней ночной продолжительностью 6 часов отмечено снижение уровней протеинурии, sFlt1 и растворимого эндоглина в плазме [17, 18].
Лечение умеренной и тяжелой ПЭ с применением СРАР-терапии снижает уровень артериального давления у беременных женщин, что позволяет снизить медикаментозную нагрузку, пролонгировать беременность [19]. Выжидательная тактика ведения пациенток с ПЭ позволяет улучшить и перинатальные исходы – способствует снижению потребности в вентиляции легких, частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, частоты болезни гиалиновых мембран, респираторного дистресс-синдрома и способствует меньшему пребыванию детей в отделении интенсивной терапии [20].
Таким образом, предварительные результаты воздействия CPAP-терапии у беременных женщин с хронической артериальной гипертензией и ПЭ обнадеживают и обусловливают необходимость проведения дальнейших научных исследований для оптимизации тактики ведения беременности у женщин с тяжелой ПЭ с целью снижения частоты преждевременного родоразрешения без ухудшения прогноза для матери и ребенка.
