Вазомоторные симптомы являются самыми распространенными проявлениями климактерического синдрома и встречаются у 50–82% женщин в пери- и постменопаузе, существенно снижая качество жизни [1]. Известно, что приливы – это своеобразная «абстиненция» эстрогенчувствительных нейрональных систем, ранее находившихся в условиях оптимального уровня половых гормонов в условиях наступившего дефицита эстрогенов.
Приходится признать, что патогенез климактерического синдрома у женщин, несмотря на большое количество исследований, до конца не изучен. Исследования, проведенные в конце 70-х гг. XX в., показали, что возникновение очередного прилива совпадает по времени с импульсной секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ). Было высказано предположение, что к возникновению приливов и эпизодической секреции ЛГ приводит один и тот же механизм [2]. Импульсом к секреции ЛГ гипофизом является его периодическая стимуляция гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) [3, 4].
Тем не менее, приливы, очевидно, совпадают с пиками ЛГ, но не зависят напрямую от импульсной секреции ЛГ, поскольку они возникают даже в ее отсутствие [5]. По-видимому, последние связаны скорее с теми же входящими афферентными сигналами, но более высокого иерархического уровня, которые приводят к активации ГнРГ нейронов.
Согласно последним научным исследованиям, импульсная секреция ГнРГ регулируются сетью эстроген-чувствительных нейронов гипоталамического инфундибулярного ядра (группа нейронов KNDy), контролирующих синтез и секрецию нейропептидов (кисспептин, нейрокинин B (NKB) и динорфин [6–8]. На поверхности этих нейронов также обнаружены эстрогеновые рецепторы α (ERa) [9].
В постменопаузе KNDy-нейроны претерпевают выраженную гипертрофию. Так, в исследовании N.E. Rance, изучавшей аутопсийные образцы мозга у женщин в постменопаузе, была обнаружена гипертрофия KNDу-нейронов в сравнении с женщинами в пременопаузе [9, 10].
Дальнейшие исследования показали, что в этих гипертрофированных нейронах отмечается драматическое повышение экспрессии генов NKB и синтеза м-РНК NKB. Подобные морфологические и функциональные изменения обнаружены и для KISS-нейронов [7, 10, 11].
Важно отметить, что гипертрофия KNDy-нейронов не является компенсаторной реакцией на биологическое старение, а обусловлена снижением уровня эстрогенов как в постменопаузе, так и после овариоэктомии [11].
Можно предположить, что если всплески секреторной активности KNDy-нейронов приводят к импульсному высвобождению ГнРГ и ЛГ, то они, вероятно, могут также вызывать приливы.
Доказательства взаимосвязи между менопаузальными приливами и NKB были продемонстрированы при его внутривенном введении молодым, здоровым женщинам, у которых сразу возникали приливы, напоминающие таковые у менопаузальных женщин [12]. В этом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании 10 здоровым женщинам-добровольцам в течение 30 минут в/в инфузионно попеременно вводили NKB. В исследовании проводили сравнительную оценку частоты сердечных сокращений, артериального давления, потоотделения и температуры кожи в группах NKB и контроля. Восемь из десяти участниц испытывали приливы во время инфузии NKB. При этом в контрольной группе приливов жара не было отмечено. При объективном инструментальном контроле эпизоды приливов сопровождались статистически значимым повышением частоты сердечных сокращений и температуры кожи. Результаты, полученные в данном исследовании, убедительно доказывают, что введение NKB вызывает приливы жара у женщин, что свидетельствует о ключевой роли NKB как триггера в патогенезе климактерических симптомов.
Пульсаторная активность KNDу-нейронов контролируется взаимосвязью NKB и динорфина (основным эндогенным гипоталамическим κ-агонистом), находящихся в реципрокном взаимодействии, что приводит к формированию импульсов секреции ГнРГ и ЛГ, где NKB является стимулирующим, а динорфин – тормозящим агентом [13–16].
В последнее время некоторые исследования поддерживают эту модель. Во-первых, NKB обеспечивает стимулирующую, регенерирующую обратную связь через NK3R (рецептор NKB), находящийся на KNDу-нейронах, что способствует быстрой активации ГнРГ и ЛГ [14]. Во-вторых, κ-агонисты связываются с рецептором динорфина (также относящемуся к κ-опиоидным рецепторам – KOР) и подавляют импульсы ЛГ, предположительно влияя на сигнальный путь кисспептина и ГнРГ [13].
В-третьих, антагонисты KOР стимулируют частоту импульсов ЛГ, скорее всего, опосредованно через увеличение высвобождения кисспептина и ГнРГ [16–18].
Важно подчеркнуть, что группа KNDу-нейронов, регулирующих пульсаторную секрецию ГнРГ, локализована в гипоталамических областях, вовлеченных также и в контроль терморегуляции [9, 19]. Таким образом, можно предположить, что если нейроны KNDу находятся в состоянии суперактивации, как это происходит в период постменопаузы, они могут нарушать терморегуляцию и вызывать приливы жара [10, 19].
В исследованиях A.M. Rometo, N.E. Rance [20] на аутопсийном материале пре- и постменопаузальных женщин проводили гибридизацию in situ на участках гипоталамуса с использованием радиоактивно меченного кДНК-зонда, нацеленного на мРНК, продинорфина. Авторадиографию и компьютерную микроскопию использовали для сопоставления и подсчета меченых нейронов, измерения размера нейронов и сравнения экспрессии гена динорфина между пре- и постменопаузальной группами.
Нейроны инфундибулярного ядра и преоптической области гипоталамуса, экспрессирующие мРНК динорфина у женщин в постменопаузе, были морфологически гипертрофированными. Дополнительно в образцах тканей, принадлежащих постменопаузальным женщинам, было обнаружено существенное снижение количества нейронов динорфина, экспрессирующих мРНК динорфина по сравнению с пременопаузальной группой. Однако в других участках гипоталамуса, где также расположены динорфиновые нейроны, каких-либо морфологических или функциональных изменений, связанных с экспрессией мРНК динорфина, не было выявлено. Также не обнаружено изменения количества нейронов динорфина. Полученные в данном исследовании результаты убедительно доказывают вторичность морфофункциональных изменений динорфиновых нейронов инфундибулярного ядра и преоптической области по отношению к эстрогендефициту, а не к биологическому старению.
Установлено, что кисспептин и гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ) – гипоталамические нейропептиды, находящиеся в реципрокных отношениях. Они играют важную роль в репродукции. Кисспептин стимулирует репродуктивную функцию, а ГнИГ подавляет ее [21]. По данным T. Ubuka, на активность ГнИГ-нейронов могут влиять различные факторы: как внешней среды, так и внутренние. Одним из внутренних факторов воздействия на ГнИГ является эндогенный мелатонин, главным источником секреции которого является эпифиз, расположенный в сопряженной с гипоталамусом области головного мозга [22]. Эндогенный мелатонин напрямую может воздействовать на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Дефицит эндогенного мелатонина в пери- и постменопаузе приводит к снижению синтеза ГнИГ, который теряет тормозящий контроль над кисс-нейронами, входящими в группу KNDy, вследствие чего возникают приливы.
В настоящее время создан первый инъекционный препарат для лечения климактерического синдрома с PPG (Polypeptides of Pineal Gland)-класс эффектом. В основе действия PPG пептидов лежит регуляция центрального звена гипоталамус – гипофиз в условиях возрастного дефицита эстрогенов. Полипептиды эпифиза PPG способны восстанавливать функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза и таким образом способствовать восстановлению баланса взаимодействия KISS и ГнИГ нейронов. Данный механизм действия способствует восстановлению синхронизации пульсовой активности ЛГ.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарата PPG в популяции женщин в постменопаузе установлено статистически достоверное уменьшение выраженности климактерических расстройств по данным индекса Куппермана за счет позитивного влияния препарата на нейровегетативные проявления климактерического синдрома. Ранее, в доклинических исследованиях на экспериментальных животных при длительном (30 и 90 дней) внутримышечном введении PPG не было выявлено его негативное воздействие на основные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, мочевыделительную и дыхательную), а также на обмен веществ и общее состояние организма [23].
Также новым направлением терапевтического воздействия на приливы могло быть создание агонистов динорфина, учитывая его тормозящий биологический эффект на NKB.
К сожалению, чистые κ-агонисты, вводимые людям внутривенно, вызывают дисфорию и тошноту, что делает их неоптимальным выбором для лечения приливов [24]. Тем не менее, для лечения периферических болевых расстройств разрабатывается новый класс κ-агонистов ограниченного периферического действия (peripherally restricted κ-agonists, PRKA), не проникающих через гематоэнцефалический барьер [25].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемоем перекрестном пилотном исследовании изучали эффект κ-агониста на приливы жара у постменопаузальных женщин. В исследование были включены двенадцать женщин в постменопаузе (в возрасте от 48–60 лет) с умеренными или тяжелыми приливами. В условиях стационара участницам вводили κ-агонист пентазоцин/налоксон в низкой (25/0,25 мг) дозе, в стандартной дозе (50/0,5 мг) или плацебо. У 8 женщин с исходной частотой приливов, достаточной для статистического анализа, были проведены все три схемы лечения: плацебо, пентазоцин/налоксон в стандартной дозе (50/0,5 мг) или пентазоцин/налоксон в низкой дозе (25/0,25 мг). Обычные дозы для лечения составляли 1–2 таблетки (50/0,5 мг) каждые 3–4 часа. Прием пентазоцина/налоксона значимо снижал частоту приливов приблизительно на один прилив в течение 5 часов (~20%), по сравнению с плацебо (P=0,025), в течение 2–7 часов после приема исследуемых препаратов в низкой или стандартной дозе. Объединенный анализ всех женщин, принимавших пентазоцин/налоксон, продемонстрировал снижение частоты приливов по сравнению с плацебо (P<0,05). Пентазоцин/налоксон не оказывал существенного влияния на интенсивность приливов и концентрацию ЛГ. Однако малый объем выборки не позволил сделать статистически достоверные выводы. При этом нежелательные эффекты пентазоцина/налоксона возникли у шести участниц. У женщин с невысоким ИМТ наиболее частыми нежелательными эффектами были рвота и дисфория [26]. Недостаточная эффективность и неудовлетворительный профиль безопасности агонистов динорфина можно объяснить невозможностью селективного терапевтического воздействия на динорфиновые нейроны, локализованные исключительно в преоптической области и инфундибулярном ядре гипоталамуса.
Учитывая, что сигнальный триггерный путь NKB-NKВ3 R играет важную роль в возникновении приливов жара у женщин в период менопаузы, фармакологическая блокада NK3R антагонистом NK3R могла бы стать новой терапевтической мишенью и негормональной альтернативой МГТ.
Подтверждением данной гипотезы явились результаты исследования C.J. Crandall и соавт., показавших взаимосвязь приливов и генетических вариаций одно-нуклеотидных полиморфизмов (OНП) у 17 695 постменопаузальных женщин европеоидной расы, афроамериканок и латиноамериканок, жительниц США в возрасте 50–79 лет. В общей сложности было изучено более 11 млн генетических вариаций – однонуклеотидных полиморфизмов. У женщин европеоидной расы и латиноамериканок были обнаружены 14 (OНП), связанные с приливами. Все они располагались на 4-й хромосоме в локусе тахикининового рецептора TACR 3 (р=5×10-8). При этом только у афроамериканок были выявлены дополнительные OНП, расположенные на 3-й и 11-й хромосомах [27].
Известно, что группа тахикининовых рецепторов включает в себя в том числе рецепторы к NKB-3.
Результаты данного исследования подтверждают гипотезу, что именно генетические варианты TACR3 связаны с риском возникновения приливов.
В настоящее время проводятся 2 исследования 2-й фазы, изучающие эффективность антагонистов нейрокинина В (NКB) для лечения приливов.
В апреле 2017 года в журнале Lancet впервые были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 2-й фазы по изучению антагониста NK3R (препарат MLE4901) в терапии приливов жара у женщин в постменопаузе [28]. В исследовании приняли участие 37 женщин в возрасте от 40 до 62 лет, у которых менструации отсутствовали не менее 12 месяцев и отмечались приливы умеренной и тяжелой степени. Пациентки получали в течение 4 недель перорально препарат MLE4901 в дозе 40 мг дважды в день или плацебо в том же режиме, за которым следовал 2-недельный «отмывочный период», после чего они переключались на препарат MLE4901 или плацебо в течение 4 недель. По результатам исследования было получено субъективное снижение количества приливов на 45% (p<0,0001) на фоне лечения препаратом MLE4901 в сравнении с плацебо, что было дополнительно подтверждено инструментальной объективизацией с использованием монитора кожной проводимости и температуры. Субъективное снижение степени тяжести приливов составило 41%. Также было получено статистически достоверное улучшение качества жизни.
Во втором двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании IIa фазы изучали влияние селективного антагониста тахикининового рецептора NKВ-3 (фезолинетант – ESN364) на приливы жара. Фезолинетант является молекулой, разработанной компанией Ogeda для перорального применения. Длительность наблюдения составила 12 недель с последующим 2-недельным активным контролем. 80 женщин в постменопаузе были рандомизированы на 2 группы. На фоне терапии препаратом ESN364 было установлено снижение количества приливов средней и тяжелой степени тяжести через 4 недели на 88% в группе лечения против 38% в группе плацебо (p<0,001), а через 12 недель снижение составило 93% в группе лечения в сравнении с 54% в группе плацебо (p<0,001). Снижение интенсивности приливов отмечено через 4 недели на 60% в группе лечения против 12% в группе плацебо (p<0,001). Через 12 недель интенсивность приливов снизилась на 70% в группе лечения в сравнении 23% в группе плацебо (p<0,001).
Предварительные результаты по изучению селективных антагонистов NKВ-3 свидетельствуют об их высокой эффективности в отношении приливов жара и при условии достаточной безопасности могут рассматриваться в качестве перспективной таргетной терапии у женщин с климактерическим синдромом.
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) на сегодняшний момент является наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов. Однако МГТ может быть противопоказана женщинам с различными заболеваниями, такими как эстроген-зависимые онкологические заболевания или тромбозы в анамнезе. До настоящего времени возможности для эффективного лечения вазомоторных симптомов с помощью негормональных препаратов остаются ограниченными. На сегодняшний день имеется крайняя необходимость в направлении усилий многих специалистов для разработки негормональных лекарственных средств для лечения менопаузальных симптомов. Таким образом, перед нами имеется очень хороший пример того, как результаты фундаментальных научных исследований преобразовываются со временем в потенциально новую терапию для решения распространенной клинической проблемы.
