Роль генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия

Гаджиева Л.Т., Пронин С.М., Павлович С.В., Киселев В.И.

1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия; 2) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
В статье представлены литературные данные о роли генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия. У женщин в возрасте 15–39 лет рак тела матки занимает 7-е место в структуре онкологической заболеваемости. В развитых странах средний возраст первых родов постоянно увеличивается из-за тенденции женщин откладывать материнство по социально-экономическим причинам, и зачастую эндометриоидная аденокарцинома диагностируется до момента реализации репродуктивной функции. Онкологическим стандартом в лечении начального рака эндометрия является экстирпация матки с придатками, позволяющая излечить женщину от онкологического заболевания. Однако выполнение данной операции у молодых больных исключает возможность реализации репродуктивной функции. В статье оценено влияние генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PIK3CA, KRAS, CTNNB1, PTEN, p53 на канцерогенез эндометрия. Полученные данные объясняют как молекулярную гетерогенность двух различных патогенетических вариантов рака эндометрия, так и внутривидовую неоднородность первого патогенетического
варианта.
Заключение. Проанализированные данные о нарушениях регуляции генов-супрессоров опухолевого роста и ключевых пролиферативных сигнальных путей позволят стратифицировать подходы к отбору пациентов для органосохранного лечения.

Ключевые слова

атипическая гиперплазия эндометрия
рак эндометрия
органосохранное лечение
биомаркеры предикторы

Рак эндометрия (РЭ) у женщин репродуктивного возраста встречается довольно редко. Согласно онкологической статистике, у молодых людей (15–39 лет) на 100 000 населения рак тела матки занимает 7-е место [1, 2]. В развитых странах средний возраст первых родов постоянно увеличивается из-за тенденции женщин откладывать материнство по социально-экономическим причинам, и зачастую эндометриоидная аденокарцинома (ЭА) диагностируется до начала репродуктивного пути [3]. У молодых женщин обычно диагностируется заболевание на ранней стадии (Ia стадия) с низкой степенью злокачественности, и проведенное лечение обуславливает высокие отдаленные результаты – безрецидивную выживаемость от 5 до 10 лет и 98–99,2% соответственно [4, 5]. Онкологическим стандартом в лечении начального РЭ признан хирургический этап в объеме экстирпации матки с придатками, позволяющий излечить женщину от онкологического заболевания. Однако выполнение данной операции у молодых больных исключает возможность реализации репродуктивной функции.

Принимая во внимание благоприятные факторы прогноза в лечении раннего РЭ, для женщин с желанием сохранить фертильность возможно применение самостоятельной гормонотерапии. В настоящее время в мире проводится большое количество исследований с использованием разных схем терапии по сохранению фертильности, как при атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ), так и при ЭА; однако консенсус, стандартизирующий консервативные подходы, еще не определен. Детальный отбор пациентов на органосохранное лечение имеет первостепенное значение, и кандидатами на консервативную терапию обычно считаются женщины моложе 40 лет, желающие реализовать репродуктивную функцию с диагнозом «АГЭ» или «начальный РЭ» (G1), без признаков инвазии опухоли в подлежащие ткани (миометрий) [3, 4, 6].

РЭ клинически делится на два подтипа, которые позволяют определить риски возможного рецидива и определить тактику лечения [7]. Карциномы I патогенетического варианта, которые составляют большинство случаев (70–80%), обычно связаны с хорошим прогнозом, выявляются на ранней стадии, сопровождаются метаболическими нарушениями, гистологически характеризуются как ЭА низкой степени злокачественности. Опухоли II патогенетического варианта на момент постановки диагноза имеют далеко зашедшую стадию, неэндометриоидную гистологию и плохой прогноз. Кластерный анализ всех образцов РЭ обычно разделяется на основании различий между серозной и эндометриоидной гистологией [7, 8]. В то время как II патогенетический вариант неизменно показывает плохой прогноз, клиническое течение I патогенетического варианта может быть непредсказуемым [9].

В ряде исследований оценивалась также возможность органосохранного лечения у пациенток с умеренно-дифференцированной (G2) ЭА [10, 11]. Например, в исследовании Park et al. (2013) [10] не отмечалось значительной разницы в достижении полного эффекта от гормонального лечения у пациентов с начальным РЭ, имеющих степень дифференцировки опухоли (G2–G3), по сравнению с пациентами, имеющими степень дифференцировки опухоли (G1) (76,5% против 77,7%), и частота рецидивов не была значимо выше (23,1% против 30,4%). Однако в других исследованиях было отмечено, что у 20% пациентов с неоплазиями I патогенетического варианта РЭ с предполагаемым хорошим исходом наблюдается рецидив заболевания [12–14].

Понимание процессов транcформации от АГЭ к ЭА с учетом идентификации биологического подтипа опухоли может способствовать улучшению результатов гормонального лечения с целью сохранения фертильности у молодых женщин [12, 13, 15–26]. Анализ карцином эндометрия, согласно атласу ракового генома человека (TCGA), идентифицирует четыре молекулярных подтипа, включая ультрамутированный «POLE», гипермутированный «MSI», «эндометриоидоподобный» с низким числом копий и «серозоподобный» с высоким числом копий [27].

Ультрамутантная группа «POLE»

Одним из самых интересных открытий классификации TCGA было выявление ультрамутантного типа опухоли с чрезвычайно благоприятным прогнозом. Эти опухоли показывают высокую частоту мутаций (232×10-6 мутаций на Мб) и повышенную частоту трансверсии C в A. Все эти опухоли обнаруживают мутации в экзонуклеазном домене POLE, каталитической субъединице полимеразы эпсилон, которая участвует в репликации и репарации ядерной ДНК. Частота мутаций, наблюдаемая в этих опухолях, превышает таковую в любой другой опухолевой линии. К типичным мутациям этой подгруппы относят: PTEN, PK3R1, PIK3CA, FBXW7, KRAS. Прогноз для этих опухолей чрезвычайно благоприятен [27–31]. TCGA показал 100% выживаемость без прогрессирования [27]. Последующие исследования подтвердили этот вывод. Европейское исследование с использованием когорт исследования PORTEC-1 и -2 (n=788) выявило 48 POLE-опухолей (6,1%) [29]. Была установлена сильная связь статуса мутации POLE с высокой степенью опухоли; однако ни у одного из пациентов с POLE-опухолями высокой степени злокачественности не было прогрессирования или смерти. Эти результаты были подтверждены в ряде последующих исследований. Выводы этих исследований заключаются в том, что POLE-опухоли всех степеней имеют отличный прогноз, независимо от других известных прогностических факторов. Исследования in vitro показали, что мутантные клетки POLE обладают устойчивостью к цисплатину, что позволяет предположить, что хороший результат не является вторичным по отношению к ответу на химиопрепарат. Клиническая и патологоанатомическая картина данного биологического подтипа характеризуется большей частью ЭА, Ia стадией по FIGO, степенью дифференцировки G3, отличается обилием неоантигенов TILs, избыточной экспрессией PD-1, PD-L1, высокой выживаемостью без прогрессирования.

Гипермутированная группа «MSI»

Эти опухоли показывают промежуточную частоту мутаций (18×10-6 мутаций на Мб) и связаны с метилированием промотора MLH1. Эти опухоли показали микросателлитную нестабильность, небольшое количество соматических изменений числа копий и частые несинонимичные мутации KRAS. MSI-ассоциированные мутации характеризуются нарушением репарации ошибочного спаривания. К молекулярным атрибутам данной подгруппы относятся изменения в сигнальных путях TK/RAS/β-catenin (70%) и IK3CA/ PIK3R1-PTEN (95%).

Эта группа может коррелировать с синдромом Линча, что позволяет применять стратегии профилактики колоректального рака.

В 2014 г. Общество гинекологической онкологии США (Society of Gynecologic Onclogy) рекомендовало всем женщинам с впервые диагностированным РЭ проходить скрининг на синдром Линча. При выборе скринингового метода следует учитывать, что у части больных потеря экспрессии MLH1 связана не с врожденной мутацией, а вызвана спорадическим метилированием промотора.

Гены репарации, такие как MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, ответственны за синдром Линча. Основным проявлением этого синдрома является развитие опухолей толстой кишки и опухолей яичника [32–35]. У женщин, страдающих этим заболеванием, риск развития РЭ в течении жизни составляет 40–60% [36]. MSI-позитивные опухоли чаще встречаются у белых женщин и чаще наблюдаются на ранних стадиях [37].

Мутация киназы PI3. Фосфатидилинозитол-3-киназный путь является нисходящим сигналом от рецепторных тирозинкиназ (RTK); часто обнаруживается активированным при РЭ. Аберрации пути PI3Kinase и PI3K обнаруживаются в 36% и 80% в РЭ соответственно [38, 39]. Потеря PTEN может быть потенциальным активатором пути, но также соматические мутации или мутации рецептора фактора роста фибробластов препятствуют передаче сигналов RTK [40]. Помимо диагностической цели, PI3Kinase также может служить терапевтической мишенью; двойные ингибиторы PI3Kinase/mTOR находятся в стадии клинического исследования [39].

Мутация PTEN, гена-супрессора опухолевого роста, регулирующего процессы пролиферации клеток и усиливающего их апоптоз, блокирует неконтролируемое деление. Мутация PTEN с потерей функции является одним из наиболее частых генетических изменений в карциномах эндометрия и может быть обнаружена в 40–83% случаев РЭ I патогенетического типа [41, 42]. Данная мутация является ранним событием, происходящим во время канцерогенеза, и может также присутствовать в предраковых поражениях, таких как комплексная АГЭ [38, 40].

Ген RASSF1, являясь модулятором апоптоза, кодирует проапоптотические белки [33, 43]. Метилирование гена RASSF1A, согласно исследованиям, при простой гиперплазии эндометрия выявлялось в 50%, при РЭ – достигало 85% [44, 45].

В работе Fiegl et al. (2004) [46] проводилось исследование метилирования комплекса генов RASSF1A, hMLH1, CDH13, HSPA2 и SOCS2. В результате работы сделан вывод о метилировании хотя бы 3 из 5 генов при РЭ. Специфичность метода составила 80%, чувствительность – 100%.

Группа «эндометриоидоподобных» с низким числом копий

Эти опухоли имеют низкую частоту мутаций (2,9×10-6 мутаций на Мб). В эту группу входят в основном микросателлитные стабильные эндометриоидные опухоли. Эти опухоли показали необычно высокую частоту мутаций в гене CTNNB1 (52%). Молекулярная характеристика данного биологического подтипа включает изменения функционирования различных генов в сигнальном пути PI3K (92% опухолей), нарушение передачи сигнального пути RTK/RAS/β-catenin (83%) и соматические мутации в гене CTNNB1. Клинически и патологоанатомически эта группа представляет собой большинство ЭА высокой и средней степени злокачественности (G1–G2) и имеет промежуточный прогноз.

Yuexin Liu et al. в результатах своего исследования объяснили клиническую гетерогенность 1-го патогенетического варианта ЭА [47]. Молодые пациенты, имеющие РЭ Ia стадии G1, с сопутствующими метаболическими нарушениями, гиперэстрогенией, имеющие лучший прогноз, согласно текущей клинической догме в отношении начального РЭ, показали неоднородность на молекулярном и клиническом уровне. В результате молекулярного типирования 1-й патогенетический вариант ЭА был разделен на два подтипа. Кластер I, согласно классификации, характеризуется более высоким уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, соответствует традиционному фенотипу РЭ в сочетании с ожирением и демонстрирует лучший клинический результат. Кластер II характеризуется теми же фенотипическими признаками 1-го патогенетического варианта, однако обусловлен статистически значимыми мутациями CTNNB в экзоне 3 и демонстрирует худшие показатели выживаемости по сравнению с кластером I.

В работе Шальковой М.Ю. в исследование были включены 364 женщины в возрасте от 35 до 80 лет с диагнозом: железистая гиперплазия эндометрия, рецидивирующая гиперплазия эндометрия, АГЭ. В результате обнаружено, что в образцах гиперплазий достоверно часто встречался нормально функционирующий ген hMLH1. Однако частота метилирования гена hMLH1 и/или гена APC по мере прогрессии заболевания от железистой гиперплазии к АГЭ возрастала [48].

Karlijn M. еt al. (2019) [49] в своем исследовании получили следующие результаты: касательно гена hMLH1 (n=96) не было статистически значимого увеличения метилирования промотора при развитии от нормального эндометрия до АГЭ в ЭА: 27,3% (n=3), 36,4% (n=12) и 38,0% (n=19). Аналогичная картина наблюдалась для гена O6-MGMT (n=96) с метилированием промотора в 8,3% (n=1), 18,2% (n=6) и 31,4% (n=16) соответственно. У пациентов с ЭА 38,2% (n=13) наблюдалось значительное увеличение метилирования промотора гена P16 (n=70) по сравнению с 7,7% АГЭ (n=2) (p <0,05), что подтверждает гипотезу о том, что метилирование промотора P16 может способствовать развитию ЭА. Опухолевый супрессор P16 ингибирует циклинзависимую киназу 2A, что приводит к остановке клеточного цикла, а следовательно, промоторное метилирование P16 приводит к росту и пролиферации клеток. Метилирование нормального эндометрия (10%, n=1) по сравнению с АГЭ существенно не отличается. Метилирование промотора АРС (n=96) чаще встречалось у пациентов с АГЭ – 42,4% (n=14) по сравнению с пациентами с ЭА – 19,6% (n=10) и значимо отличалось (р<0,05).

Анализ мутации KRAS был выполнен на 99 образцах эндометрия. Ни у одной пациентки с нормальным эндометрием (n=14) мутации KRAS не было обнаружены, тогда как мутации KRAS были обнаружены в образцах АГЭ и РЭ соответственно в 12,1% (4/33) и 19,6% (10/51), разница не была статистически значимой. Полученные данные [49] подтверждают, что метилирование промоторов hMLH1 и O6-MGMT является ранним событием в процессе перехода от нормального эндометрия к РЭ. В то же время метилирование промотора P16 является поздним событием в развитии РЭ. Авторы также обнаружили повышенный уровень мутации KRAS при АГЭ по сравнению со случаями РЭ.

Однако Banno et al. в своем исследовании показали противоречивые результаты. Метилирования промотора P16 не наблюдалось в серии из 92 образцов, включая нормальные, предраковые и злокачественные эндометриальные ткани [12, 50].

Salvesen et al. показали метилирование промотора P16 в одном из 138 случаев ЭА, однако большинство из них были высокой степени злокачественности, которые, как предполагается, чаще связаны с мутациями р53, чем с эпигенетическими факторами [51].

«Серозоподобная» группа с высоким числом копий

Эти опухоли также имеют низкую частоту мутаций (2,3×10-6 мутаций на Мб), но они имеют обширные соматические изменения числа копий (дупликация сегментов генома) с частыми мутациями p53 (90%), амплификациями онкогенов MYC и ERBB2. Следует отметить, что в 25% случаев РЭ высокой степени злокачественности, диагностированный при помощи световой микроскопии по геномному профилю, соответствовал серозоподобной группе. Были обнаружены изменения числа копий, включая делеции 15q26.2 (амплификация рецепторов IGF1R, ERBB2, FGFR1, FGFR3), а также делецию LRP1B. Серозный рак матки по своим молекулярно-генетическим характеристикам демонстрирует сходство с тройным негативным раком молочной железы (базальноподобный подтип), а также с серозным раком яичников, демонстрируя высокую частоту мутаций p53 и PTEN; эти сходства были замечены в анализе TCGA. Различия же включали более высокую частоту мутаций PIK3CA, FBXW7 и PPP2R1A1 в серозных карциномах.

Мутация гена-супрессора опухоли р53 является одним из наиболее распространенных генетических изменений, обнаруженных при карциномах II патогенетического варианта. Мутация обнаружена в 18,5–46% карциномах эндометрия [52]. Изменения р53 чаще обнаруживаются при неэндометриоидных гистологических типах, а также при РЭ высокой степени злокачественности и незначительно экспрессирующих рецепторы прогестерона. При наличии мутации р53 общая и безрецидивная выживаемость значительно снижена [53]. В трех из четырех случаев предраковых поражений (интраэпителиальная неоплазия эндометрия) может быть обнаружена потеря функциональной гетерозиготности по хромосоме 17p (область р53), что указывает на то, что изменение происходит на ранних стадиях канцерогенеза [54].

HER2 представляет собой трансмембранный гликопротеин, который принадлежит к семейству тирозинкиназ EGFR человека. Сверхэкспрессия, вызванная генной амплификацией этой молекулы, увеличивает пролиферацию опухоли [55]. Наибольшие скорости амплификации гена HER2 были выявлены при серозных карциномах эндометрия [56].

Ген L1CAM (CD171) широко экспрессируется в нервной системе, кодирует трансмембранный гликопротеин, обеспечивающий созревание, миграцию нейронов и формирование их аксональных контактов с другими нейронами, клетками глии и мышцами в процессе онтогенеза либо после травмы. Он экспрессируется на клеточной поверхности различных карцином человека, но также обнаруживается в крови и асците, в виде растворимого L1–32 [57, 58]. L1CAM оценивали при карциноме эндометрия. Во всех обнаруженных случаях рака L1CAM был связан с плохим прогнозом и неблагоприятным исходом [59]. В большом многоцентровом исследовании L1CAM оценивался на ранней стадии эндометриоидного рака матки. Обычно эта подгруппа пациентов имеет благоприятный прогноз и очень низкие показатели рецидивов. Около 18% пациентов были L1CAM-положительными и имели значительно сниженную безрецидивную и общую выживаемость с соотношением рисков 13,6 и 15,8 соответственно. L1CAM-отрицательные пациенты имели лучший прогноз, независимо от степени агрессивности и стадии опухолевого процесса и наличия высокого соматического риска. Однако, как только L1CAM присутствовал в злокачественной ткани, безрецидивная выживаемость значительно снижалась с увеличением степени злокачественности опухоли, стадии по классификации FIGO, а также у пациентов с высоким соматическим риском [57]. В будущем использование L1CAM в качестве мишени для терапии антителами, вероятно, станет еще одним многообещающим подходом. Моноклональное антитело против молекулы L1CAM уже было успешно синтезировано и протестировано [58].

Субанализ ранней стадии РЭ, проведенный Лейденским медицинским университетом [60, 61], показал, что применение молекулярной классификации MSI, POLE и p53, а также разделение на благоприятные и неблагоприятные биологические подтипы с использованием дополнительных маркеров, таких как L1CAM, СTNNB1, позволит идентифицировать подгруппы, подходящие для таргетного лечения [60] с целью преодоления резистентности к прогестинам [62].

Не стоит забывать, что чрезвычайная сложность больного онкологическим заболеванием заключается не только в изменении работы его биологических систем, согласно наиболее авторитетной мутационной теории канцерогенеза, но и главным образом в многообразии его социальных связей, специфических зависимостей (в семье, коллективе, обществе и др.), что определяет его психологический облик и индивидуальность. Известно, что мобильные элементы могут менять генную регуляцию, редактировать молчащие гены и генерировать дупликации и делеции, так называемые эпигенетические ненаследуемые изменения [25]. Следовательно, разработка системы по модификации образа жизни, внедрению эпи-препаратов, которые ингибируют процессы метилирования генов в стандартные схемы терапии при АГЭ и начальном РЭ, является перспективным направлением молекулярной медицины.

Заключение

РЭ и предраковые состояния эндометрия все чаще рассматриваются как несколько биологически различных типов опухолей. Понимание роли геномных и эпигеномных факторов канцерогенеза и молекулярное определение биологических подтипов неоплазий позволят оптимизировать терапевтические подходы и характеристику прогноза во избежание излишнего или недостаточного лечения, особенно у пациентов репродуктивного возраста. Выявление молекулярных атрибутов, определяющих пациентов с ЭА с высоким риском и агрессивным клиническим течением, позволит планировать лечение в рамках «жестких» онкологических стандартов, а пациентам, демонстрирующим благоприятный биологический профиль, – предлагать современные возможности «щадящей» терапии под строгим динамическим мониторингом.

Список литературы

  1. Bleyer A., Barr R., Ries L., Whelan J., Andrea Ferrari A., eds. Cancer in adolescents and young adults (pediatric oncology). 2nd ed. Springer; 2016. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-33679-4.
  2. Lee N.K., Cheung M.K., Shin J.Y., Husain A., Teng N.N., Berek J.S. et al. Prognostic factors for uterine cancer in reproductive-aged women. Obstet. Gynecol. 2007; 109(3): 655-62. https://dx.doi.org/10.1097/01.AOG.0000255980.88205.15.
  3. Tomao F., Peccatori F., Del Pup L., Franchi D., Zanagnolo V., Panici P.B., Colombo N. Special issues in fertility preservation for gynecologic malignancies. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2016; 97: 206-19. https://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2015.08.024.
  4. Colombo N., Creutzberg C., Amant F., Bosse T., González-Martín A., Ledermann J. et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2016; 27(1): 16-41. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv484.
  5. Lajer H., Elnegaard S., Christensen R.D., Ortoft G., Schledermann D.E., Mogensen O. Survival after stage IA endometrial cancer; can follow-up be altered? A prospective nationwide Danish survey. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91(8): 976-82. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0412.2012.01438.x.
  6. Пронин С.М., Мацнева И.А., Новикова Е.Г. Возможности репродукции после лечения начального рака эндометрия. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 100-4.
  7. ACOG. Endometrial intraepithelial neoplasia committee opinion no. 631. 2015.
  8. Creasman W.T. Announcement. FIGO stages: 1988 revision. Gynecol. Oncol. 1989; 35(1): 125- 7.
  9. Alkushi A., Abdul-Rahman Z.H., Lim P., Schulzer M., Coldman A., Kalloger S.E. et al. Description of a novel system for grading of endometrial carcinoma and comparison with existing grading systems. Am. J. Surg. Pathol. 2005; 29(3):295-304. https://dx.doi.org/10.1097/01.pas.0000152129.81363.d2.
  10. Park J.Y., Kim D.Y., Kim T.J., Kim J.W., Kim J.H., Kim Y.M. et al. Hormonal therapy for women with stage IA endometrial cancer of all grades. Obstet. Gynecol. 2013; 122(1): 7-14. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0b013e3182964ce3.
  11. Koskas M., Yazbeck C., Walker F., Clouqueur E., Agostini A., Ruat S. et al. Fertility-sparing management of grade 2 and 3 endometrial adenocarcinomas. Anticancer Res. 2011; 31(9): 3047-9.
  12. Eddib A., Allaf B., Lee J., Yeh J. Risk for advanced-stage endometrial cancer in surgical specimens from patients with complex endometrial hyperplasia with atypia. Gynecol. Obstet. Investig. 2012; 73(1): 38-42. https://dx.doi.org/10.1159/000329326.
  13. Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Endometrial cancer. Lancet. 2016; 387(10023): 1094-108. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00130-0.
  14. Giede K.C., Yen T.W., Chibbar R., Pierson R.A. Significance of concurrent endometrial cancer in women with a preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2008; 30(10): 896-901. https://dx.doi.org/10.1016/S1701-2163(16)32969-3.
  15. Muraki Y., Banno K., Yanokura M., Kobayashi Y., Kawaguchi M., Nomura H. et al. Epigenetic DNA hypermethylation: clinical applications in endometrial cancer (Review). Oncol. Rep. 2009; 22(5): 967-72. https://dx.doi.org/10.3892/or_00000523.
  16. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D., Mallmann P. New WHO classification of endometrial hyperplasias. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015; 75(2): 135-6. https://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1396256.
  17. Cухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Байрамова Г.Р., Бабкина И.О., Чернова В.Ф., Осипьянц А.И., Королькова А.И., Полозников А.А., Асфарова Г.Р., Муллабаева С.М., Коган Е.А., Муйжнек Е.Л., Друх В.М., Киселев В.И. Метилирование гена WIF-1 при цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях. Акушерство и гинекология. 2017; 5: 114-23.
  18. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Леонидова Т.Н., Цхай В.Б., Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Бебнева Т.Н., Евтушенко И.Д., Удут В.В., Кулагина Н.В., Баранов А.Н., Хасанов Р.Ш., Гурьева В.А., Шамина И.В., Карахалис Л.Ю., Муйжнек Е.Л. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91-8.
  19. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т. Новая парадигма прогрессии цервикальных неоплазий: от фундаментальных знаний – к практической гинекологии. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 5-12.
  20. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56(2): 403-12. https://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(19850715)56:2<403::aid-cncr2820560233>3.0.co;2-x.
  21. Di Domenico M., Santoro A., Ricciardi C., Iaccarino M., Iaccarino S., Freda M. et al. Epigenetic fingerprint in endometrial carcino- genesis: the hypothesis of a uterine field cancerization. Cancer Biol. Ther. 2011; 12(5): 447-57. https://dx.doi.org/10.4161/cbt.12.5.15963.
  22. Widra E.A., Dunton C.J., McHugh M., Palazzo J.P. Endometrial hyperplasia and the risk of carcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer. 1995; 5(3): 233-5. https://dx.doi.org/10.1046/j.1525-1438.1995.05030233.x.
  23. Karamursel B.S., Guven S., Tulunay G., Kucukali T., Ayhan A. Which surgical procedure for patients with atypical endometrial hyperplasia? Int. J. Gynecol. Cancer. 2005: 15(1): 127-31. https://dx.doi.org/10.1111/j.1048-891X.2005.15013.x.
  24. Trimble C.L., Kauderer J., Zaino R., Silverberg S., Lim P.C., Burke J.J. et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 106(4): 812-9. https://dx.doi.org/10.1002/cncr.21650.
  25. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Современная онкология, молекулярная биология и перспективы эффективной терапии. М.: Молодая гвардия; 2015. 95с.
  26. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М.: Димитрейд График Групп; 2005. 348с.
  27. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013; 497(7447): 67-73. https://dx.doi.org/10.1038/nature12113.
  28. Billingsley C.C., Cohn D.E., Mutch D.G., Stephens J.A., Suarez A.A., Goodfellow P.J. Polymerase ɛ (POLE) mutations in endometrial cancer: clinical outcomes and implications for lynch syndrome testing. Cancer. 2015; 121(3): 386-94. https://dx.doi.org/10.1002/cncr.29046.
  29. Church D.N., Briggs S.E.W., Palles C., Enric Domingo S.J., Kearsey J.M., Grimes M.G. et al. DNA polymerase ɛ and δ exonuclease domain mutations in endometrial cancer. Hum. Mol. Genet. 2013; 22(14): 2820-8. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt131.
  30. Hussein Y.R., Britta Weigelt D.A., Levine J.K.S., Dao L.N., Balzer B.L., Liles G. et al. Clinicopathological analysis of endometrial carcinomas harboring somatic POLE exonuclease domain mutations. Mod. Pathol. 2015; 28(4): 505-14. https://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2014.143.
  31. Meng B., Hoang L.N., McIntyre J.B., Duggan M.A., Nelson G.S., Lee C.H., Köbel M. POLE exonuclease domain mutation predicts long progression-free survival in grade 3 endometrioid carcinoma of the endometrium. Gynecol. Oncol. 2014; 134(1): 15-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.05.006.
  32. Кекеева Т.В., Жевлова А.И., Подистов Ю.И., Соловьева Ю.В., Залетаев Д.В., Немцова М.В. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки. Молекулярная биология. 2006; 40(2): 224-30.
  33. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва. Available at: https://medport.info/onkologiya/mexanizmy-dejstviya-onkogenov-i-opuxolevyx-supressorov.html
  34. Kanaya T., Kyo S., Maida Y., Yatabe N., Tanaka M., Nakamura M., Inoue M. Frequent hypermethylation of MLH1 promoter in normal endometrium of patients with endometrial cancers. Oncogene. 2003; 22(15): 2352-60. https://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1206365.
  35. Kariola R., Abdel-Rahman W.M., Ollikainen M., Butzow R., Peltomäki P., Nyström M. APC and beta-catenin protein expression patterns in HNPCC-related endometrial and colorectal cancers. Cancer Res. 2005; 4(2): 187-90. https://dx.doi.org/10.1007/s10689-004-6130-4.
  36. Lu K.H., Dinh M., Kohlmann W., Watson P., Green J., Syngal S. et al. Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet. Gynecol. 2005; 105(3): 569-74. https://dx.doi.org/10.1097/01.AOG.0000154885.44002.ae.
  37. Basil J.B., Goodfellow P.J., Rader J.S., Mutch D.G., Herzog T.J. Clinical significance of microsatellite instability in endometrial carcinoma. Cancer. 2000; 89(8): 1758-64. https://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(20001015)89:8<1758::aid-cncr16>3.0.co;2-a.
  38. Cheung L.W.T., Hennessy B.T., Li J., Yu S., Myers A.P., Djordjevic B. et al. High frequency of PIK3R1 and PIK3R2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mecha- nism for regulation of PTEN protein stability. Cancer Discov. 2011; 1: 170-85.
  39. Slomovitz B.M., Coleman R.L. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endo- metrial cancer. Clin. Cancer Res. 2012; 18(21): 5856-64. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0662.
  40. Velasco A., Bussaglia E., Pallares J., Dolcet X., Llobet D., Encinas M. et al. PIK3CA gene mutations in endometrial carcinoma: correlation with PTEN and K-RAS alterations. Hum. Pathol. 2006; 37(11): 1465-72. https://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2006.05.007.
  41. Levine R.L., Cargile C.B., Blazes M.S., van Rees B., Kurman R.J., Ellenson L.H. PTEN mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma. Cancer Res. 1998; 58(15): 3254-8.
  42. Oda K., Stokoe D., Taketani Y., McCormick F. High frequency of coexistent mutations of PIK3CA and PTEN genes in endometrial carcinoma. Cancer Res. 2005; 65(23): 10669-73. https://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-2620.
  43. Vos M.D., Ellis C.A., Bell A., Birrer M.J., Clark G.J. Ras uses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis. Biol. Chem. 2000; 275(46): 35669-72. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.C000463200.
  44. Pijnenborg J.M.A., Dam-de Veen G.C., Kisters N., Delvoux B., van Engeland M., Herman J.G., Groothuis P.G. RASSF1A methylation and K-ras and B-raf mutations and recurrent endometrial cancer. Ann. Oncol. 2007; 18(3): 491-7. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdl455.
  45. Suehiro Y., Okada Е, Okada T., Anno K., Okayama N., Ueno K. et al. Aneuploidy predicts outcome in patients with endometrial carcinoma and is related to lack of CDH13 hypermethylation. Clin. Cancer Res. 2008; 14(11): 3354-61. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-4609.
  46. Fiegl H., Gattringer C., Widschwendter A., Schneitter A., Ramoni A., Sarlay D. et al. Methylated DNA collected by tampons-A to detect endometrial new tool cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004; 13(5):882-8.
  47. Liu Y., Patel L., Mills G.B., Lu K.H., Sood A.K., Ding L. et al. Clinical significance of CTNNB1 mutation and Wnt pathway activation in endometrioid endometrial carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106(9): dju245. https://dx.doi.org/10.1093/jnci/dju245.
  48. Шалькова М.Ю. Эпигенетические нарушения функции генов hMLH1 и АРС у больных раком тела матки. Медицина сьогодні і завтра (Харків). 2006; 3-4: 168-70.
  49. Cornel K.M.C., Wouters K., Van de Vijver K.K., van der Wurff A.A.M., van Engeland M., Kruitwagen R.F.P.M., Pijnenborg J.M.A. Gene promoter methylation in endometrial carcinogenesis. Pathol. Oncol. Res. 2019; 25(2): 659-67. https://dx.doi.org/10.1007/s12253-018-0489-2.
  50. Banno K., Yanokura M., Susumu N., Kawaguchi M., Hirao N., Hirasawa A. et al. Relationship of the aberrant DNA hyper- methylation of cancer-related genes with carcinogenesis of endometrial cancer. Oncol. Rep. 2006; 16(6): 1189-96.
  51. Salvesen H.B., Das S., Akslen L.A. Loss of nuclear p16 protein expression is not associated with promoter methylation but defines a subgroup of aggressive endometrial carcinomas with poor prognosis. Clin. Cancer Res. 2000; 6(1): 153-9.
  52. Weigelt B., Banerjee S. Molecular targets and targeted therapeutics in endometrial cancer. Curr. Opin. Oncol. 2012; 24(5): 554-63. https://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e328354e585.
  53. Lee E.J., Kim T.J., Kim D.S., Choi C.H., Lee J.W., Lee J.H. et al. p53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer: a clinicopathologic study of 131 cases and literature review. Gynecol. Oncol. 2010; 116(3): 533-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2009.11.018.
  54. Tashiro H., Isacson C., Levine R., Kurman R.J., Cho K.R., Hedrick L. p53 gene mutations are common in uterine serous carcinoma and occur early in their pathogenesis. Am. J. Pathol. 1997; 150(1): 177-85.
  55. Santin A.D., Bellone S., Gokden M., Palmieri M., Dunn D., Agha J. et al. Overexpression of HER-2/neu in uterine serous papillary cancer. Clin. Cancer Res. 2002; 8(5): 1271-9.
  56. Morrison C., Zanagnolo V., Ramirez N., Cohn D.E., Kelbick N., Copeland L. et al. HER-2 is an independent prognostic factor in endometrial cancer: association with outcome in a large cohort of surgically staged patients. J. Clin. Oncol. 2006; 24(15): 2376-85. https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.03.4827.
  57. Zeimet A.G., Reimer D., Huszar M., Winterhoff B., Puistola U., Azim S.A. et al. L1CAM in early-stage type I endometrial cancer: results of a large multicenter evaluation. J. Natl. Cancer Inst. 2013; 105(15): 1142-50. https://dx.doi.org/10.1093/jnci/djt144.
  58. Doberstein K., Harter P.N., Haberkorn U., Bretz N.P., Arnold B., Carretero R. et al. Antibody therapy to human L1CAM in a transgenic mouse model blocks local tumor growth but induces EMT. Int. J. Cancer. 2015; 136(5): E326-39. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.29222.
  59. Huszar M., Pfeiffer M., Schirmer U., Kiefel H., Konecny G.E., Ben-Arie A. et al. Up-regulation of L1CAM is linked to loss of hormone receptors and E-cadherin in aggressive subtypes of endometrial carcinomas. J. Pathol. 2010; 220(5):551-61. https://dx.doi.org/10.1002/path.2673.
  60. Stelloo E., Nout R.A., Osse E.M., Jurgenliemk-Schulz I.J., Jobsen J.J., Lutgens L.C. et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopath- ological factors in early-stage endometrial cancer - combined analysis of PORTEC cohorts. Clin. Cancer Res. 2016; 22(16): 421-24. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.
  61. Stelloo E., Bosse T., Nout R.A., MacKay H.J., Church D.N., Nijman H.W. et al. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod. Pathol. 2015; 28(6): 836-44. https://dx.doi.org/10.1038/ modpathol.2015.43.
  62. Westin S.N., Bryan F., Sun C.C., Broaddus R.R., Woodall M.L., Pal N. et al. Prospective phase II trial of levonorgestrel intrauterine device: nonsurgical approach for complex atypical hyperplasia and early-stage endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021; 224(2): 191. e1-191. e15. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.08.032.

Поступила 19.11.2020

Принята в печать 01.02.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Гаджиева Любовь Тимуровна, врач акушер-гинеколог, аспирант кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО,
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: amor-amor93@bk.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Пронин Станислав Михайлович, к.м.н., врач-онколог, гинеколог, врач высшей категории, с.н.с. отделения инновационной онкологии и гинекологии,
ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-78-33. E-mail: psm_doc@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); Ученый секретарь
ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-78-33. E-mail: st.pavlovich@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Киселев Всеволод Иванович, д.б.н., профессор, член-корр. РАН, заместитель руководителя института онкогинекологии и маммологии, ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)531-44-44. E-mail: vkis10@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Гаджиева Л.Т., Пронин С.М., Павлович С.В., Киселев В.И. Роль генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия.
Акушерство и гинекология. 2021; 5: 48-54
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.48-54

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.