Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии

Мурашко Л.Е., Файзуллин Л.З., Мурашко А.В.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета.
В форме аналитического обзора литературы рассматривается роль эндотелина-1 (ЭТ-1) в развитии преэклампсии. Основной причиной преэклампсии является нарушение плацентарного кровотока, обусловленное неполным формированием сосудистой системы, приводящее к ишемии плаценты и, соответственно, к повышению экспрессии ЭТ-1. Повышенный уровень ЭТ-1 индуцирует оксидативный и плацентарный ретикулярный стрессы, активирующие локальный воспалительный процесс и возникновение эндотелиальной дисфункции, которая затем может сопровождаться повышением артериального давления и протеинурией.

Ключевые слова

преэклампсия
эндотелин-1
эндотелиальная дисфункция

Преэклампсия определяется как развитие гипертензии (≥140/90 мм рт. ст.) и значительной протеинурии (300 мг/сут) у ранее здоровых женщин после 20-й недели беременности. Встречается в 8–17% (в среднем в 8%) в России, в США в 7–10%. Это осложнение является одной из главных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, уносящей в мире ежегодно 50 000 женщин [1].

В настоящее время установлено, что одним из основных патофизиологических факторов преэклампсии является нарушение перестройки спиральных артерий матки. Спиральные артерии претерпевают основные изменения во время нормальной беременности с целью приспособления к усилению кровотока в матке с 45 мл/мин в небеременном состоянии до 750 мл/мин в родах [2]. Этот процесс преобразования происходит между 6–18-й неделями гестации. За этот период спиральные артерии матки, снабжающие кровью плаценту, претерпевают физиологические изменения, при которых они теряют мышечные и эластические компоненты и трансформируются в широкие воронкообразно растянутые сосуды. Эта «нормальная программа» инвазивного ремоделирования превращает нормальные сосуды с низкой емкостью и высоким сопротивлением в сосуды с высокой емкостью и низким сопротивлением, что обеспечивает адекватный приток крови к плаценте, а следовательно, и к плоду [3, 4].

У пациенток с преэклампсией эта скоординированная программа значительно нарушена. Нормальное ремоделирование спиральных артерий не происходит, в результате чего остаются нерасширенные сосуды с малой емкостью и большой резистентностью. В результате возникает недостаточность кровообращения маточно-плацентарного комплекса. Развивается выраженная гипоксия плаценты, органа, который даже при нормальной беременности находится в относительной гипоксии, в результате этого значительно увеличивается экспрессия генов, индуцируемых гипоксией [5–7].

Хотя признаки преэклампсии проявляются только после 20 недель гестации, неполное ремоделирование сосудов и слабая инвазия трофобласта в плаценте отмечается уже в первом триместре [8].

Нарушение кровотока, обусловленное неполным формированием сосудистой системы, приводит к снижению поступления кислорода от матери к плоду и становится причиной возникновения оксидативного стресса (гипоксии) с ранних сроков беременности. При этом гипоксия не только является результатом нарушения инвазии трофобласта, но и сама может инициировать эти нарушения. Исследования, проведенные как с тканями трофобласта in vitro, так и in vivo на крысах, показали, что повышение экспрессии индуцируемого гипоксией белка HIF-1α сопровождается торможением роста спиральных артерий [8].

Дисфункция эндотелиальных клеток матери является ключевым патологическим моментом, который приводит к большинству клинических проявлений преэклампсии, включая симптомы гипертензии и протеинурии. Эндотелиальная дисфункция является системным патологическим состоянием эндотелия, которое в основном определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными субстанциями, выделяемыми эндотелием или влияющими на него [8]. Нарушение функции эндотелия (эндотелиальная дисфункция) – слоя специализированных клеток, выстилающих изнутри сосуды всех органов и тканей, массой 1,5–1,8 кг, суммарной площадью, приблизительно равной площади футбольного поля, лежит в основе многих и многих заболеваний – в том числе гипертонической болезни, атеросклероза, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, диабета и инсулиновой резистентности, эндокринных возрастных нарушений, бронхиальной астмы, онкологических заболеваний, заболеваний костей и суставов и др.

Данные последних лет говорят о том, что дисфункция эндотелия при преэклампсии является следствием антиангиогенного состояния, которое регулируется высоким уровнем растворимой тирозинкиназы (sFlt 1) и растворимыми эндоглинами во взаимодействии с проангиогенными факторами, такими как плацентарный фактор роста (PiGF) и сосудистоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Плацента производит sFlt в большом количестве, кроме того, циркулирующие мононуклеарные клетки также являются дополнительным его источником при преэклампсии [9, 10]. Высокий циркуляторный уровень sFlt был обнаружен у беременных с преэклампсией, а степень ее тяжести может коррелировать с уровнем sFlt [11]. Таким образом sFlt работает как мощный ингибитор (PiGF и VEGF) путем связывания этих молекул в кровотоке и других тканях, как например почки. Это подтверждается в эксперименте. Беременным крысам вводили sFlt, что приводило к симптомам преэклампсии: гипертонии и протеинурии [12]. Таким образом, повышенное количество sFlt играет важную роль в индуцировании фенотипа преэклампсии, так как sFlt снижает связывание сосудистоэндотелиального фактора с его рецептором, что в свою очередь снижает фосфориляцию эндотелиальной синтазы окиси азота (e-NOS) с VEGF-эффектом, результирующим действием которого является снижение e-NOS [13].

Fiore и соавт. (2005) [14] обнаружили, что эндотелин-1 (ЭТ-1) является фактором, который повышается при преэклампсии в сравнении с нормально протекающей беременностью. В плазме здоровых беременных концентрация ЭТ-1 колеблется от 5 до 10 пг/мл, тогда как при преэклампсии – от 20 до 50 пг/мл.

Эндотелины представляют собой семейство вазоактивных пептидов, которые выполняют ключевые физиологические функции здоровой ткани, моделируя тонус сосудов, дифференцировку тканей, пролиферацию клеток и образование гормонов [15].

Семейство эндотелинов включает 3 изоформы, каждая из которых состоит из 21 аминокислоты (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3). ЭТ-1 является самым распространенным членом этого семейства [16], синтезируется и секретируется синцитиотрофобластом и эндотелиальными клетками. ЭТ-1 проявляет свой эффект, связываясь с рецепторами ЭТ-А и ЭТ-В, двумя высокогомогенными белками, расположенными на поверхности клеток, которые принадлежат к большому семейству рецепторов, сопряженных с «G» белками. В момент связывания с этими рецепторами ЭТ-1 инициирует ключевые события в широком спектре тканей-мишеней. ЭТ-1 является потенциальным вазоактивным пептидом, и, учитывая его высокие концентрации при преэклампсии, было проведено исследование, посвященное роли ЭТ-1 в развитии гипертензии при преэклампсии. Обнаружено, что ЭТ-1 действительно вызывает вазоконстрикцию путем воздействия на рецептор ЭТ-А, который способствует развитию гипертензии при преэклампсии. В эксперименте было показано, что антиангиогенная белок-растворимая sFlt-подобная тирозинкиназа-1, провоспалительные цитокины и аутоантитела к агонистам рецепторов к ангиотензину ІІ типа 1 могут индуцировать развитие гипертензии путем продукции ЭТ-1 [9, 17]. Предполагают, что эти факторы вызывают повреждение эндотелиальных клеток, что снижает синтез вазорелаксирующих веществ и повышает образование вазоконстрикторов. Это обеспечивает потенциальный механизм, при котором повышается концентрация ЭТ-1, которая затем посредством воздействия на ЭТ-А-рецепторы индуцирует вазоконстрикцию, что и приводит к гипертензии.

Считается, что симптомы преэклампсии разрешаются после родов, однако некоторые исследователи показали, что дисфункция эндотелия у матери может продолжаться годы после одного эпизода преэклампсии [18, 19]. Увеличение уровня ЭТ-1 у женщин с преэклампсией может быть связано с повышением активности эндотелин-превращающего фермента в кровотоке, которое сохраняется и в послеродовом периоде, что, возможно, объясняет возникновение эклампсии в послеродовом периоде. Многие авторы подтверждают тот факт, что преэклампсия связана с удвоенным риском сердечно-сосудистых, церебро-васкулярных заболеваний и заболеваний переферических сосудов в дальнейшем [20–23]. Более того, такие женщины демонстрируют более высокий риск развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии [24]. Дисфункция эндотелия и другие сосудистые нарушения, наблюдающиеся при преэклампсии, начинаются на ранних сроках беременности, хотя серьезные сосудистые осложнения становятся очевидны после 20-й недели беременности, что очень важно для принятия терапевтических и превентивных мер.

Фенотипические эффекты поврежденного эндотелия матери понятнее всего демонстрируются на почках, где можно увидеть гломерулярный эндотелиоз, генерализованный отек и вакуолизацию эндотелиальных клеток [21, 25]. VEGF играет главную роль в поддержании нормальной гломерулярной эндотелиальной целостности. Более того, исследования ангиогенеза in vitro показали, что экзогенные VEGF/PiGF или антитела к sFLT-1 могут обратить вспять антиангиогенные эффекты преэклампсической плазмы [26].

Повреждение подоцита и снижение специфической экспрессии белков подоцитов способствуют развитию протеинурии и преэклампсии. Экскреция подоцит-специфических протеинов в моче, таких как подокалицин, нефрин и Big-h3 была значительно повышена у беременных с преэклампсией.

Важная роль в патогенезе преэклампсии принадлежит иммунной системе матери, обеспечивающей защиту антигенно чужеродного плода от отторжения. Развитие заболевания обычно сопровождается повышением в крови матери концентрации воспалительных цитокинов (интерлейкина (IL)-6, IL-12, фактора некроза опухоли α (TNFα), γ-интерферона) и, наоборот, снижением противовоспалительного цитокина IL-10 [27].

При нормальной беременности наблюдаются изменения иммунного ответа Th-2-типа, что защищает плод от Th-1 (цитотоксического) воздействия, предотвращает повреждение плода IL-2, IL-12, γ-интерфероном и TNFα, то есть собственными продуктами. Таким образом, воспаление является связующим звеном между адаптивным иммунным ответом и появлением преэклампсии. Системное воспаление при преэклампсии работает в пользу реакции типа Th-1 [28].

Redman и соавт. первоначально предположили, что преэклампсия возникает в результате чрезмерного сосудистого воспалительного ответа матери [29].

Некоторые авторы также сообщают об избытке растворимых маркеров активации нейтрофилов при преэклампсии [30], в то время как другие авторы продемонстрировали амплификацию воспаления при преэклампсии [31]. TNFα, цитокины и IL-6 повышены у беременных с преэклампсией. Тем не менее, роль воспаления как причины преэклампсии снижается при попытке найти непосредственную и постоянную связь между усилением воспалительного статуса и клиническими проявлениями преэклампсии [32]. У беременных женщин с выраженным воспалительным процессом и высоким уровнем цитокина, как при инфекциях, не всегда развивается преэклампсия [1].

TNFα – один из наиболее изученных воспалительных цитокинов, уровень которого повышен у беременных с преэклампсией. La Marka и соавт. на основании своих экспериментальных данных пришли к выводу, что экспрессия ЭТ-1 хотя бы частично регулируется повышением TNFα [33]. В ответ на введение TNFα у беременных крыс среднее артериальное давление повышалось на 20 мм рт. ст. Также в аорте, плаценте, тканях почек грызунов после введения TNFα имело место сопутствующее повышение экспрессии препроэндотелина. Более того, совместное назначение антагонистов ЭТ-А рецепторов полностью предотвратило развитие гипертензии в ответ на введение TNFα. Интересно, что введение TNFα девственным крысам не привело к значительному повышению ни артериального давления, ни экспрессии препроэндотелина, что, возможно, означает, что беременность приводит к повышенной сенсибилизации к TNFα [34]. Эти данные соответствуют результатам, полученным in vitro, демонстрирующим, что экспрессия ЭТ-1 эндотелиальными клетками частично регулируется действием TNFα.

Важную роль в развитии симптомов, а возможно, и в этиологии преэклампсии играют аутоиммунные процессы [35, 36]. Известны два одинаково важных материнских ответа: опосредованный воспалительными цитокинами и продукцией аутоантител к рецепторам типа 1 ангиотензина II (АТ1 – АА). Открытие данных патогенетических путей вновь указывает на центральную роль ЭТ-1 в прогрессировании заболевания.

Идентификация циркулирующего AT1 – AA – один из самых интересных аспектов преэклампсии, возникший в последние годы. Оказалось, что эти антитела, изначально обнаруженные в крови беременных с преэклампсией, in vitro индуцируют реактивную выработку кислорода [37]. Продукция AT1 – AA, вероятно, напрямую связана с ишемией плаценты посредством индукции TNFα. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что инфузия очищенных AT1 – AA беременным крысам привела к повышению среднего артериального давления на 20%. Анализ уровня экспрессии препроэндотелина тканями показала значительное увеличение экспрессии, демонстрируя тем самым, что активация AT1 рецепторов AT1 – AA может играть решающую роль в продукции ЭТ-1 во время преэклампсии. Блокада ЭТ-А рецепторов полностью предотвратила повышение артериального давления в ответ на введение AT1 – AA, демонстрируя, что ЭТ-1 является центральным фактором в патологии преэклампсии [38]. Итак, ЭТ-1, особенно действующий через ЭТ-А рецепторы, играет важную роль в этиологии преэклампсии.

Важную роль в развитии преэклампсии играет окислительный стресс, возникающий в результате избыточного накопления свободных радикалов в результате развития воспалительных процессов [39]. Окислительный стресс приводит к высвобождению в кровоток матери комплекса факторов, включая провоспалительные цитокины, регуляторы ангиогенеза, остатки подвергшихся апоптозу клеток. Более того, при окислительном стрессе происходит увеличение в кровотоке концентрации ЭТ-1 в результате его высвобождения из синцитиотрофобласта плаценты [2].

Патология спиральных артерий матки, кровоснабжающих плаценту, приводит к чрезмерному сужению артерий, тем самым подвергая плаценту постоянному ишемическому-реперфузионному повреждению, которое приводит к окислительному стрессу [39], что, по-видимому, и является причиной повышения концентрации ЭТ-1 при преэклампсии. Однако ЭТ-1 – сам по себе источник окислительного стресса при преэклампсии [14], то есть повышенная продукция ЭТ-1 при окислительном стрессе может работать по принципу положительной обратной связи, чтобы усилить окислительный стресс и таким образом увеличить продукцию ЭТ-1.

Наряду с окислительным стрессом значительную роль в патофизиологии преэклампсии играет стресс эндоплазматического ретикулума клеток плаценты [40, 41]. Эндоплазматический ретикулум – это мультифункциональная клеточная органелла, которая участвует в синтезе и формировании третичной структуры мембранных и секреторных белков. Кроме этого, она функционирует как резервуар ионов Са2+ [41].

Нарушение гомеостаза Са2+ приводит к ингибированию синтеза и посттрансляционной модификации белков, что является триггером для активации белков стресса эндоплазматического ретикулума. Было показано, что повышение в крови беременной уровня ЭТ-1 является потенциальной причиной и этого стресса при преэклампсии [2]. ЭТ-1 связывается с ЭТ-β-рецепторами и вызывает высвобождение Са2+ из эндоплазматического ретикулума, и таким образом, стимулирует стресс эндоплазматического ретикулума.

На рисунке приведена схематическая картина патогенеза преэклампсии с участием ЭТ-1, представляющая собой модификацию схем, взятых из работ E.M. George, J.P. Granger [17] и A. Jain и соавт. [42]. Нарушение плацентарного кровотока, обусловленное неполным формированием сосудистой системы, приводит к ишемии плаценты, которая в свою очередь индуцирует повышенную экспрессию ЭТ-1 несколькими путями: усилением продукции в плаценте растворимой тирозинкиназы (sFlt 1), являющейся прямым антагонистом сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), а также усилением выброса в кровь фактора некроза опухоли (TNFα) и аутоантител к рецепторам типа 1 ангиотензина II (АТ1 – АА). Повышенный уровень ЭТ-1, в свою очередь, индуцирует оксидативный стресс и стресс плацентарного эндоплазматического ретикулума, в результате чего развивается локальный воспалительный процесс, возникает эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся повышением артериального давления и протеинурии.

Использование антагонистов эндотелиновых рецепторов может блокировать как окислительный стресс, так и стресс эндоплазматического ретикулума. Дальнейшее изучение роли эндотелина-1 в развитии преэклампсии, может привести к разработке возможных стратегий обхода этих стрессовых путей и ассоциированных с ними патологических состояний при преэклампсии.

Список литературы

  1. Eiland E., Nzerue C., Faulkner M. Preeclampsia 2012. J. Pregnancy. 2012; 2012: 586578.
  2. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009; 30(6): 473–82.
  3. Khong Y., Brosens I. Defective deep placentation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25(3): 301–11.
  4. Hladunewich M., Karumanchi S.A., Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2(3): 543–9.
  5. Rajakumar A., Doty K., Daftary A., Harger G., Conrad K.P. Impaired oxygen-dependent reduction of HIF-1alpha and -2alpha proteins in pre-eclamptic placentae. Placenta. 2003; 24(2-3): 199–208.
  6. Rajakumar A., Whitelock K.A., Weissfeld L.A., Daftary A.R., Markovic N., Conrad K.P. Selective overexpression of the hypoxia-inducible transcription factor, HIF-2alpha, in placentas from women with preeclampsia. Biol. Reprod. 2001; 64(2): 499–506.
  7. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005; 308(5728): 1592–4.
  8. Deanfield J., Donald A., Ferri C., Giannattasio C., Halcox J., Halligan S. et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: a statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2005; 23(1): 7–17.
  9. Hui D., Okun N., Murphy K., Kingdom J., Uleryk E., Shah P.S. Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia, small for gestational age, and stillbirth: a systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34(2): 142-53.
  10. Venkatesha S., Toporsian M., Lam C., Hanai J., Mammoto T., Kim Y.M. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12(6): 642–9.
  11. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123(24): 2856–69.
  12. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P. et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10): 992–1005.
  13. Gélinas D.S., Bernatchez P.N., Rollin S., Bazan N.G., Sirois M.G. Immediate and delayed VEGF-mediated NO synthesis in endothelial cells: role of PI3K, PKC and PLC pathways. Br. J. Pharmacol. 2002; 137(7): 1021–30.
  14. Fiore G., Florio P., Micheli L., Nencini C., Rossi M., Cerretani D. et al. Endothelin-1 triggers placental oxidative stress pathways: putative role in preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 4205–10.
  15. Nelson J., Bagnato A., Battistini B., Nisen P. The endothelin axis: emerging role in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3(2): 110–6.
  16. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo. Peptides. 2005; 26(12): 2482–6.
  17. George E.M., Granger J.P. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am. J. Hypertens. 2011; 24(9): 964–9.
  18. McDonald S.D., Malinowski A., Zhou Q., Yusuf S., Devereaux P.J. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am. Heart J. 2008; 156(5): 918–30.
  19. Smith G.C., Pell J.P., Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet. 2001; 357(9273): 2002–6.
  20. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T., Skjaerven R., Iversen B.M. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N. Engl. J. Med. 2008; 359(8): 800–9.
  21. McDonald S.D., Han Z., Walsh M.W., Gerstein H.C., Devereaux P.J. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2010; 55(6): 1026–39.
  22. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Br. Med. J. 2007; 335(7627): 974.
  23. Ray J.G., Vermeulen M.J., Schull M.J., Redelmeier D.A. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study. Lancet. 2005; 366(9499): 1797–803.
  24. Lawlor D.A., Macdonald-Wallis C., Fraser A., Nelson S.M., Hingorani A., Davey Smith G. et al. Cardiovascular biomarkers and vascular function during childhood in the offspring of mothers with hypertensive disorders of pregnancy: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Eur. Heart J. 2012; 33(3): 335–45.
  25. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(8): 2281–4.
  26. Unemori E., Sibai B., Teichman S.L. Scientific rationale and design of a phase I safety study of relaxin in women with severe preeclampsia. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009; 1160: 381–4.
  27. Ozler A., Turgut A., Sak M.E., Evsen M.S., Soydinc H.E., Evliyaoglu O., Gul T. Serum levels of neopterin, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in preeclampsia: relationship with disease severity. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012; 16(12): 1707–12.
  28. Redman C.W., Sacks G.P., Sargent I.L. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180(2, Pt 1): 499–506.
  29. Szarka A., Rigó J. Jr., Lázár L., Beko G., Molvarec A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array. BMC Immunol. 2010; 11: 59.
  30. Sharma A., Satyam A., Sharma J.B. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(1): 21–30.
  31. Lynch A.M., Murphy J.R., Gibbs R.S., Levine R.J., Giclas P.C., Salmon J.E., Holers V.M. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117(4): 456–62.
  32. Djurovic S., Clausen T., Wergeland R., Brosstad F., Berg K., Henriksen T. Absence of enhanced systemic inflammatory response at 18 weeks of gestation in women with subsequent pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2002; 109(7): 759–64.
  33. LaMarca B.B., Cockrell K., Sullivan E., Bennett W., Granger J.P. Role of endothelin in mediating tumor necrosis factor-induced hypertension in pregnant rats. Hypertension. 2005; 46(1): 82–6.
  34. Marsden P.A., Brenner B.M. Transcriptional regulation of the endothelin-1 gene by TNF-alpha. Am. J. Physiol. 1992; 262(4, Pt 1): C854–61.
  35. Xia Y., Kellems R.E. Is preeclampsia an autoimmune disease? Clin. Immunol. 2009; 133(1): 1–12.
  36. Saito S., Shiozaki A., Nakashima A., Sakai M., Sasaki Y. The role of the immune system in preeclampsia. Mol. Aspects Med. 2007; 28(2): 192–209.
  37. Stepan H., Faber R., Wessel N., Wallukat G., Schultheiss H.P., Walther T. Relation between circulating angiotensin II type 1 receptor agonistic autoantibodies and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in the pathogenesis of preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(6): 2424–7.
  38. Veillon E.W.Jr., Keiser S.D., Parrish M.R., Bennett W., Cockrell K., Ray L.F. et al. 17-Hydroxyprogesterone blunts the hypertensive response associated with reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 201(3): 324; e1–6.
  39. Raijmakers M.T., Dechend R., Poston L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004; 44: 374–80.
  40. Yung H.W., Calabrese S., Hynx D., Hemmings B.A., Cetin I., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Evidence of placental translation inhibition and endoplasmic reticulum stress in the etiology of human intrauterine growth restriction. Am. J. Pathol. 2008; 173(2): 451–62.
  41. Zhang K., Kaufman R.J. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature. 2008; 454(7203): 455–62.
  42. Jain A., Olovsson M., Burton G.J., Yung H.W. Endothelin-1 induces endoplasmic reticulum stress by activating the PLC-IP(3) pathway: implications for placental pathophysiology in preeclampsia. Am. J. Pathol. 2012; 180(6): 2309–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Мурашко Людмила Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, научный консультант отделения патологии беременных ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 186-82-08
Файзуллин Леонид Закиевич, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 710-67-89
Мурашко Андрей Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8. Телефон: 8 (963) 782-02-45

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.