Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден
Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью. Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной [генотип F5L(1691)GA], с АПС-резистентностью по нормализованному отношению (НО) 0,49 и менее. Пациентки основной группы (n=70) получали курсы гепаринопрофилактики с 7–8 недель гестации, беременные группы сравнения (n=71) низкомолекулярный гепарин (НМГ) не получали. Результаты. На фоне НМГ определено снижение тромбинообразования по показателям теста генерации тромбина: «Peak thrombin» на 9–11% (р=0,008) и ЕТР – на 4-9% (р=0,013) и уменьшение АПС-резистентности на 9-14% (р<0,05). Клинические эффекты гепаринопрофилактики определены в виде уменьшения абсолютного риска развития преэклампсии на 29,5% (p=0,0003), задержки роста плода на 23,8% (p=0,002) и преждевременных родов на 12,6% (p=0,024). Заключение. У носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью (по НО ≤0,49) гепаринопрофилактика патогенетически обоснована и ведет к достоверному снижению числа осложнений беременности.Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н.
Ключевые слова
Список литературы
1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».
2. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М.: ИМА-ПРЕСС; 2013. 248.
3. Sonnevi K., Tchaikovski S.N., Holmström M., Rosing J., Bremme K., Lärfars G. Thrombin generation and activated protein C resistance in the absence of factor V Leiden correlates with the risk of recurrent venous thromboembolism in women aged 18-65 years. Thromb. Haemost. 2011; 106(5): 901-7.
4. Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes. Thromb. Haemost. 2014; 111(3): 438-46.
5. Mastrolia S.A., Mazor M., Loverro G., Klaitman V., Erez O. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of disease in obstetrical syndromes PeerJ. 2014; 2: e653.
6. Wang X., Bai T., Liu S., Pan H., Wang B. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789.
7. Rodger M.A., Walker M.C., Smith G.N., Wells P.S., Ramsay T., Langlois N.J. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(4): 469-78.
8. Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Момот К.А., Ясафова Н.Н., Момот А.П. Елыкомов В.А. АПС-резистентность связанная с мутацией фактор V Лейден (генотип GA): клиническая реализация при беременности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 73(1): 47-54.
9. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М. Е.Б. Яровая Е.Б. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 85(7): 58-66.
10. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193-201.
11. Haddad B., Winer N., Chitrit Y., Houfflin-Debarge V., Chauleur C., Bages K. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2016; 128(5): 1053-63.
12. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., Kahn S.R., Karovitch A., Sermer M. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673-83.
13. Mastrolia S.A., Novack L., Thachil J., Rabinovich A., Pikovsky O., Klaitman V. et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb. Haemost. 2016; 116(5): 868-78.
14. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. Green-top Guideline No. 37b April 2015. Available at: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b/
15. Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M., James A.H., Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41(1): 92-128.
16. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Национальный стандарт Российской Федерации. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки.
17. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483.
18. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 27 мая 2014 г. N 15-4/10/2-3792.
19. Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А., Белозеров Д.Е., Томилина О.П., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В. Способность плазмы крови к образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; 2: 21-30.
20. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 9: 24-31.
21. Мурашко А.В., Мурашко А.А. Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Доктор.Ру. 2015; 11: 12-6.
22. Zenerino C., Nuzzo A.M., Giuffrida D., Biolcati M., Zicari A., Todros T., Rolfo A. The HMGB1/RAGE pro-inflammatory axis in the human placenta: modulating effect of low molecular weight heparin. Molecules. 2017; 17(11). pii: E1997.
23. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A., Hladunewich M., Parker J.D., Kingdom J.C. Low molecular weight heparin improves endothelial function in pregnant women at high risk of preeclampsia. Hypertension. 2017; 69(1): 180-8.
24. Pijnenborg R., Bland J.M., Robertson W.B., Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta. 1983; 4(4): 397-413.
25. Selmeczi A., Roach R.E., Móré C., Batta Z., Hársfalvi J., van der Bom J.G. et al. Thrombin generation and low-molecular-weight heparin prophylaxis in pregnant women with thrombophilia Thromb. Haemost. 2015; 113(2): 283-9.
26. Be Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M., Bezemer P.D., Joosten J.H.; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset preeclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT: a rebuttal. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(1): 64-72.
27. Tormene D., Grandone E., De Stefano V., Tosetto A., Palareti G., Margaglione M. et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb. Haemost. 2012; 107(3): 477-84.
Поступила 08.06.2018
Принята в печать 22.06.2018
Об авторах / Для корреспонденции
Николаева Мария Геннадьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России.Адрес: 656038, Россия, Барнаул, Проспект Ленина, д. 40. Teлефон: 8 (903) 996-29-00. E-mail: nikolmg@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0001-9459-5698
Момот Андрей Павлович, д.м.н., профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России. Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. Teлефон: 8 (385) 268-98-00. E-mail: xyzan@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Зайнулина Марина Сабировна, профессор, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, главный врач СПбГБУЗ Родильный дом № 6 им. профессора Снегирева.
Адрес: 191014, Россия, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5. Телефон: 8 (812) 273-54-93. E-mail: zainulina@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-2622-5000
Ясафова Наталья Николаевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 216-35-51. E-mail: jasafova@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-5568-9122
Момот Ксения Андреевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 699-96-66. E-mail: mslove88@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-6325-0304
Для цитирования: Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н. Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 160-6.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.160-166