В последние годы все большую озабоченность регуляторных органов экономически развитых стран вызывает проблема нерегламентированного (off-label) применения лекарственных средств (ЛС) [23]. Под этим термином понимают использование ЛС с нарушением инструкции по медицинскому применению в области показаний, противопоказаний, доз и путей введения, а также у определенных категорий пациентов, которым они официально не рекомендованы (например, дети, беременные и кормящие грудью женщины).
Процедура государственной регистрация ЛС и выдачи лицензии на их маркетинг и медицинское применение направлена прежде всего на повышение безопасности пациента и его защиту как от неэффективности лекарственной терапии, так и от риска развития серьезных, в том числе угрожающих жизни, осложнений. Решение о возможности медицинского применения ЛС определяется соотношением польза/риск, которое зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от показания, по которому он применяется, а также от наличия или отсутствия на рынке альтернативных ЛС, применяемых по данному показанию. Оценка соотношения польза/риск основывается на информации, имеющейся на момент принятия решения, и может изменяться на протяжении всего жизненного цикла препарата в связи с получением новых данных о его эффективности и/или безопасности или в связи с появлением на рынке новых ЛС с лучшим соотношением польза/риск.
Отсутствие официального разрешения на применение лекарственного препарата по определенному показанию в большинстве случаев свидетельствует о том, что адекватные доказательные данные о его эффективности и безопасности при данном заболевании отсутствуют или недостаточны. Тем не менее после выхода препарата на фармацевтический рынок врачи могут назначать его и при тех заболеваниях, которые не внесены в инструкцию по медицинскому применению. Нерегламентированное применение ЛС законодательно не запрещено ни в одной стране. Более того, в определенных ситуациях, прежде всего направленных на спасение жизни пациента (назначение онкологическим больным препаратов по незарегистрированным показаниям при неэффективности других противоопухолевых средств, назначение антидотов при интоксикациях и т.д.), оно может быть оправдано. Однако, назначая ЛС по незарегистрированным показаниям, врач несет не только моральную, но и юридическую ответственность и должен быть готов доказать необходимость назначения конкретному пациенту именно данного препарата. С целью защиты прав пациента и врача в экономически развитых странах нерегламентированное применение ЛС рекомендуется лишь в следующих ситуациях:
· в рамках формального исследования, при условии, что его проведение одобрено этическим комитетом медицинского учреждения и получено письменное информированное согласие пациентов;
· в качестве исключения у отдельных пациентов при наличии всех изложенных ниже условий:
· больной страдает серьезным заболеванием или находится в тяжелом состоянии,
· существуют определенные доказательства потенциальной пользы применения данного ЛС, которая перевешивает потенциальные риски,
· предварительное лечение стандартными ЛС оказалось неэффективным или применение стандартной терапии неуместно (непереносимость, противопоказания и т.д.).
Однако даже при наличии всех этих условий нерегламентированное применение ЛС должно быть одобрено каким-либо экспертным советом медицинского учреждения (этическим, формулярным и т.д.) и на него должно быть получено письменное информированное согласие пациента [13]. Юристы регуляторных органов России также рекомендуют получение одобрения локального этического комитета и информированного согласия пациентов на нерегламентированное применение ЛС.
К числу наиболее широко применяемых по незарегистрированным показаниям ЛС относится иммуноглобулин для внутривенного введения (ВИГ). В различных областях клинической медицины его используют более чем по 150 незарегистрированным показаниям, имеющим разную степень доказательной базы [17]. Это объясняется прежде всего комплексным действием ВИГ, обладающего антиинфекционными, иммунорегулирующими и противоспалительными свойствами, что с теоретической точки зрения делает привлекательным его использование при множестве заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют иммунные нарушения, процессы воспаления и инфекция. Во многих случаях, особенно у больных с иммунодефицитом, ВИГ является «жизнеспасающим» препаратом. С другой стороны, при ряде заболеваний, имеющих патогенетические основы для применения ВИГ, его эффективность в клинических исследованиях не отличалась от таковой плацебо. При этом ВИГ способен вызывать серьезные, в том числе угрожающие жизни, нежелательные реакции – анафилактический шок, синдром Стивенса–Джонсона, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, цитопению, гемолиз, судороги, острую почечную недостаточность, асептический менингит, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и др. [19]. При применении ВИГ, препараты которого получают из сыворотки крови большого числа доноров (для изготовления 1 серии препарата необходима сыворотка от 1000 до 15 000 доноров), существует риск трансмиссии патогенных микроорганизмов. После последней вспышки гепатита С в 1994 г. производители ВИГ предприняли дополнительные меры по защите от передачи вирусов, но сохраняется риск трансмиссии прионных инфекций (болезни Крейтцфельдта–Якоба – «коровьего бешенства»), тем более что определение прионов в крови практически невозможно. Подвергать пациентов такому риску можно только в том случае, если ожидаемая польза терапии существенно превышает связанные с ней риски. Еще одним важным фактором, который необходимо принимать во внимание, назначая ВИГ, является очень высокая стоимость лечения, достигающая в США при некоторых заболеваниях 50 000 долларов на пациента в год [17].
Для решения вопроса о целесообразности применения ВИГ по тем или иным незарегистрированным показаниям во многих странах на государственном или территориальном уровне создаются специальные междисциплинарные комитеты, которые периодически с учетом новых данных доказательной медицины оценивают его соотношение польза/риск на текущий момент при конкретной патологии и публикуют консенсусные рекомендации [17]. В свою очередь эти рекомендации являются основанием для финансирующих и страховых организаций для возмещения денежных средств на терапию. На больничном уровне рекомендуется создавать локальный клинический комитет, разрабатывающий правила применения ВИГ в учреждении и осуществляющий контроль за их выполнением.
ВИГ достаточно широко применяется по незарегистрированным показаниям в акушерстве, особенно при привычном невынашивании беременности, у женщин с антифосфолипидным синдромом и для улучшения результатов искусственного оплодотворения [3].
Ниже обсуждается обоснованность применения ВИГ по этим показаниям с точки зрения доказательной медицины.
Привычное невынашивание беременности невыясненной этиологии
Основанием для изучения эффективности ВИГ при привычном невынашивании беременности явились экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли иммунных механизмов в патогенезе данной патологии. Считают, что иммунные нарушения являются причиной примерно 80% случаев привычного невынашивания беременности у женщин без анатомических аномалий матки, эндокринных расстройств и инфекции.
В 90-х годах прошлого столетия было проведено достаточно много клинических исследований, целью которых было изучение эффективности ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности, однако подавляющее большинство из них страдали серьезными недостатками дизайна – небольшое число участников и соответственно низкая статистическая мощность, отсутствие рандомизации и контрольной группы. Поэтому в первый метаанализ, проведенный в 1998 г., удалось включить лишь 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с участием 255 женщин [8]. Улучшение исходов беременности под влиянием ВИГ было показано лишь в 2 из 4 исследований. В целом по результатам метаанализа при применении ВИГ наблюдалась тенденция к улучшению исходов лечения по сравнению с плацебо (абсолютный эффект 10,1%). Авторы метаанализа пришли к заключению, что имеющиеся доказательные данные не позволяют сделать определенные выводы о роли ВИГ в лечении привычного невынашивания беременности.
Поскольку усредненные данные участников исследований не позволяют проводить подробный анализ всех факторов, способных оказать влияние на исход лечения, спустя год те же авторы выполнили новый метаанализ, основанный уже на индивидуальных данных 240 женщин (125 получавших ВИГ и 115 – плацебо), принимавших участие в проведенных к тому времени 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [9]. Критериями включения в метаанализ являлись: наличие не менее 3 последовательных невынашиваний беременности от одного и того же полового партнера на сроке до 20 нед, отсутствие структурных аномалий матки, эндокринных нарушений и хромосомных аномалий при кариотипическом анализе. Женщины с первичным и вторичным (после рождения живого ребенка) невынашиванием кодировались в базе данных раздельно.
Эффект лечения ВИГ, выраженный показателем отношения шансов, составил 1,08 (95% доверительный интервал 0,63—1,86, Р=0,78). Отношения шансов для подгрупп с первичным и вторичным невынашиванием беременности составили соответственно 1,04 (0,54–2,01) и 1,18 (0,43–3,21). Таким образом, новый метаанализ также не позволил выявить положительного влияния ВИГ на исходы беременности у женщин с привычным невынашиванием неясной этиологии. Однако было показано, что у женщин с первичным привычным невынашиванием беременности эффективность лечения, хотя и недостоверно, была выше в случае, если ВИГ начинали вводить до зачатия, в то время как у женщин с вторичным привычным невынашиванием – в случае, если лечение начиналось уже после имплантации (см. таблицу). Кроме того, регрессионный анализ данных продемонстрировал, что прогностическими факторами неблагоприятного исхода беременности являлись большое количество невынашиваний в анамнезе и более старший возраст женщины.
В заключении к данному метаанализу авторы опять указали на недостаточность доказательных данных, поддерживающих применение ВИГ для лечения привычного невынашивания беременности невыясненной этиологии.
Результаты обобщенного анализа двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенного в 2002 г., позволили предположить, что инфузии высоких доз ВИГ могут улучшать исходы при вторичном невынашивании беременности, которое в соответствии с протоколом определялось как привычное невынашивание после беременности, развивавшейся на протяжении не менее 26 нед [4].
Анализ 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (крайне гетерогенных с точки зрения характеристики пациенток и терапевтических процедур), выполненный в 2005 г., также позволил предположить эффективность ВИГ только у определенных подгрупп пациенток – с вторичным (после рождения живого ребенка) невынашиванием и с повторными случаями внутриутробной смерти плода во II триместре [5].
Сходные результаты были получены и в систематическом обзоре, опубликованном в 2007 г. [14]. Этот обзор включал все рандомизированные контролируемые исследования, в которых ВИГ в разных дозах сравнивали с плацебо или активным контролем (8 исследований, 442 участницы). Отношение шансов рождения живых детей у женщин с вторичным невынашиванием беременности, получавших ВИГ, составило 2,71 (95% ДИ 1,09–6,73). При этом у женщин с первичным невынашиванием беременности применение ВИГ оказалось неэффективным (отношение шансов 0,66; 95% ДИ 0,35–1,26). При обобщенном анализе данных всех женщин (с первичным и вторичным невынашиванием) эффект ВИГ не отличался от такового плацебо (отношение шансов 1,28; 95% ДИ 0,78–2,10).
Отсутствие эффекта ВИГ было продемонстрировано и в опубликованном годом ранее Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 20 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований высокого качества и оценивавшем различные методы иммунотерапии (иммунизация клетками отца, донорскими лейкоцитами третьего лица и мембранами трофобласта) у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии. Подразделения женщин на подгруппы с первичным и вторичным невынашиванием беременности в этом обзоре не проводилось. По показателю повышения частоты рождения живых детей эффект ВИГ, так же как и других методов иммунотерапии, не отличался от такового плацебо [20].
Результаты последнего метаанализа (2010 г.), в котором авторы проанализировали обобщенные данные проведенного ими многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования и двух других ранее выполненных исследований, не позволили выявить достоверные различия между эффектами ВИГ и плацебо у женщин с идиопатическим вторичным привычным невынашиванием беременности [25].
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные доказательной медицины противоречивы. Существует предположение, что ВИГ может быть полезен женщинам с вторичным невынашиванием беременности и с повторной внутриутробной смертью плода во II триместре, однако уровень доказательств недостаточен для того, чтобы рекомендовать его применение с этой целью в широкой медицинской практике. На сегодняшний день применение ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности оценивается экспертами как исследовательское и рекомендуется только в рамках рандомизированных клинических исследований [15].
Антифосфолипидный синдром
У женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС) в клинических исследованиях оценивали преимущественно влияние ВИГ на исходы беременности, в том числе при привычном невынашивании.
Данные клинических исследований об эффективности ВИГ в отношении улучшения исходов беременности у женщин с АФС противоречивы. В пилотном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (16 женщин) в целом не удалось выявить его благоприятного влияния [2]. Частота осложнений (преэклампсия, задержка роста плода и плацентарная недостаточность), а также гестационный возраст и масса тела ребенка при рождении статистически не различались в основной и контрольных группах. Однако в группе ВИГ была выявлена тенденция к уменьшению случаев задержки внутриутробного развития плода и поступления новорожденных в палату интенсивной терапии.
В другом пилотном неконтролируемом исследовании (38 женщин) курс терапии ВИГ в дозе 300 мг/кг (первая инфузия сразу же после подтверждения беременности и затем каждые 3–4 нед до 16–17 нед) приводил к улучшению исходов у женщин с привычным спонтанным абортом в I триместре, ассоциирующимся с наличием антифосфолипидных антител [18]. Беременность дольше I триместра развивалась у 89,4% участниц, а 81,4% женщин родили живых здоровых детей на сроке гестации 37–42 нед. Несмотря на многообещающие результаты исследования, его авторы в заключении указали, что на результаты могли повлиять другие факторы, например, психологические, а также интенсивное акушерское наблюдение за этими больными.
В сравнительных исследованиях с комбинацией гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного) и низкой дозы аспирина у беременных женщин с АФС преимуществ ВИГ перед препаратами сравнения не выявлено.
Следует отметить, что практически все исследования у беременных женщин с АФС, проведенные до 2004 г., имели очевидные недостатки дизайна – отсутствие рандомизации или квазирандомизация, малое число участников, отсутствие «ослепления», отсутствие во многих случаях контрольной группы, получавшей плацебо или не получавшей никакого лечения. Анализ и сравнение результатов этих исследований осложняет их гетерогенность в отношении критериев включения, применявшегося лечения, дефиниций конечных точек. На основании результатов систематического обзора, включавшего анализ 12 квазирандомизированных исследований, для лечения беременных женщин с АФС было рекомендовано применение комбинации гепарина с аспирином, хотя авторы обзора подчеркнули, что доказательная база этой терапии остается слабой [16]. Доказательства, поддерживающие применение ВИГ или глюкокортикоидов у этой категории пациентов, полностью отсутствовали.
Метаанализ 13 рандомизированных и квазирандомизированных исследований (849 участниц) Cohranelibrary также не позволил выявить положительного влияния ВИГ у женщин с антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом и привычным невынашиванием беременности [12]. Более того, монотерапия ВИГ или его сочетанное применение с гепарином и аспирином приводили по сравнению с комбинацией гепарина с аспирином к повышению риска потери беременности или преждевременных родов (относительный риск 2,51; 95% ДИ 1,27–4,95). Однако следует иметь в виду, что на результаты метаанализа могло повлиять невысокое качество включенных исследований.
В Руководстве, основанном на доказательствах, по исследовательскому и медицинскому лечению привычного невынашивания беременности (Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage) 2006 г., подготовленном европейскими экспертами, указывается, что небольшую пользу ВИГ при привычном невынашивании беременности у женщин с АФС исключить нельзя, поэтому следует рекомендовать его дальнейшее изучение у этой категории больных [15]. Клинические исследования ВИГ по данному показанию продолжаются. Однако новых доказательств его пользы пока не получено. Результаты проспективного многоцентрового исследования (85 женщин), опубликованные в 2009 г., снова свидетельствуют о достоверном (P=0,003) преимуществе комбинации низкомолекулярного гепарина с низкими дозами аспирина перед ВИГ у женщин с привычным спонтанным абортом до 10 нед гестации, ассоциирующимся с АФС [10].
Таким образом, четких доказательств пользы ВИГ у беременных женщин с АФС на сегодняшний день нет. Напротив, существуют данные о неблагоприятном влияния ВИГ на исходы беременности у этих женщин по сравнению с комбинацией гепарина и низких доз аспирина.
Экстракорпоральное оплодотворение
Опубликовано несколько работ, целью которых было изучение влияния ВИГ на результаты экстракорпоральнго оплодотворения (ЭКО) у женщин с его неудачами в анамнезе.
Данные исследований по изучению эффективности ВИГ в улучшении результатов ЭКО у женщин с неудачей имплантации в анамнезе противоречивы. Так, в исследовании с участием 29 женщин с бесплодием неясной этиологии и неудачей первого ЭКО после введения перед следующей процедурой переноса эмбриона ВИГ в дозе 500 мг/кг наблюдалось повышение частоты беременностей на 50% [7]. Еще в одном исследовании ВИГ оказался эффективным (частота имплантации 38,9%) у женщин, совместимых с супругом по HLA (human leucocites antigen) [11]. Кроме того, в 4-летнем исследовании типа случай–контроль с участием 687 женщин было продемонстрировано, что добавление ВИГ к комбинации гепарина и низкой дозы аспирина способствует повышению частоты удачных исходов ЭКО у женщин с антифосфолипидными антителами [22]. В следующей работе эти же авторы показали, что добавление ВИГ к комбинации гепарина и аспирина особенно эффективно у женщин с антифосфолипидными антителами к фосфатидилэтаноламину или фосфатидилсерину [21].
Однако в ряде исследований эффективность ВИГ у женщин с неудачами ЭКО в анамнезе доказать не удалось [1, 24].
Согласно результатам метаанализа 3 рандомизированных контролируемых исследований (172 участницы), применение ВИГ приводит к достоверному [P=0,012, NNT (number needed to treat)=6] повышению частоты живорождений в расчете на 1 женщину [6]. Это заключение сохраняло силу и при включении в метаанализ дополнительно данных двух когортных исследований (P=0,000015, NNT=3,7). Авторы метаанализа считают, что успех терапии ВИГ зависит не только от правильного выбора пациентов (с наличием иммунных нарушений), но и от свойств конкретных препаратов ВИГ. По их мнению, негативные результаты ряда исследований могли быть связаны с использованием в них препаратов ВИГ с более низкой биологической активностью и соответственно более слабым ингибирующим действием на NK-клетки (natural killers cels) in vitro.
Эффективность ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии и у беременных женщин с АФС остается недоказанной. Поскольку многие исследования страдали существенными недостатками дизайна, эксперты рекомендуют продолжить изучение этих вопросов в адекватных рандомизированных клинических исследованиях. Применение ВИГ в широкой медицинской практике по этим показаниям с учетом недоказанности эффекта, риска развития серьезных нежелательных реакций и высокой стоимости лечения не рекомендуется.
Существуют данные, позволяющие предположить эффективность ВИГ у женщин с неудачами ЭКО в анамнезе, однако их объем и уровень доказательности не позволяют рекомендовать рутинное применение ВИГ с этой целью. Необходимы дальнейшие адекватные исследования, направленные на выявление подгрупп женщин, которые могут получить максимальную пользу от применения ВИГ, и, возможно, определение наиболее эффективных в этом отношении препаратов ВИГ.
КОММЕНТАРИЙ
В статье проведен анализ результатов исследований, касающихся эффективности внутривенного введения иммуноглобулинов при привычном выкидыше неясного генеза, антифосфолипидном синдроме и у женщин, включенных в программу ЭКО после предшествующих неудач.
На основании приведенных данных сделаны выводы о нецелесообразности использования иммуноглобулинов в медицинской практике по вышеуказанным показаниям с учетом недоказанности эффекта, риска развития нежелательных реакций и высокой стоимости лечения.
Жаль, что вступление и заключение статьи носят предвзятый характер, хотя сами приведенные данные не свидетельствуют о неэффективности метода лечения. Так, при использовании иммуноглобулинов в программе ЭКО почти во всех изложенных исследованиях (кроме двух, одно из которых проведено в 1996 г.) отмечен достоверно более высокий процент не только наступления беременностей, но и рождения детей. Однако эти результаты авторами игнорируются и расцениваются как недостаточные для включения препаратов в клиническую практику.
При привычном выкидыше результаты исследований противоречивы, что является ожидаемым итогом, так как, к сожалению, нет единой причины повторных потерь беременности. Ошибочно было бы полагать, что какой-либо единственный препарат может устранить весь спектр нарушений, выводящих из строя самую древнюю и многократно «подстрахованную» систему репродукции женского организма. Тем не менее в работах многих исследователей (некоторые из которых досконально приведены в статье) отмечена эффективность иммуноглобулинов при вторичном привычном выкидыше, возрасте женщины старше 35 лет, при большом числе предшествующих неудачных беременностей, когда роль иммуномодуляции особенно велика. Необходимо отметить, что в большинстве приводимых исследований отбор пациенток в группы был проведен на основании анамнестических данных без учета иммунологических тестов, что делает группы неоднородными в отношении иммунных этиологических факторов привычного выкидыша. Наиболее изученным аспектом является использование иммуноглобулинов при антифосфолипидном синдроме. Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, пришли к выводу, что терапия иммуноглобулинами должна проводиться при аутоиммунной тромбоцитопении, высокой активности аутоиммунного процесса, резистентности к проводимой стандарной терапии (антиагреганты и антикоагулянты), а также при катастрофическом антифосфолипидном синдроме.
Хотелось бы отметить, что любой метод лечения проходит эволюционный путь от восторженного увлечения через волну отчуждения до рациональной ниши использования. Так было и с иммуноглобулинами. В первых работах, посвященных использованию иммуноглобулинов при антифосфолипидном синдроме, некоторые авторы указывали на 90–100% эффективность препарата. В настоящее время специалисты, занимающиеся проблемой привычных потерь беременности и репродуктивных неудач, понимают, что есть узкий круг пациенток, у которых применение иммуноглобулинотерапии является обоснованным и безусловно эффективным.
Согласно опыту нашего отделения, показания можно сформулировать следующим образом:
– аутоиммунная тромбоцитопения при анти-фосфолипидном синдроме;
– катастрофический антифосфолипидный синдром (после проведения эфферентной терапии);
– высокие уровни аутоантител к β -гликопротеину, аннексину, протромбину, фосфатидилсерину у женщин с тремя и более ранними потерями беременности или антенатальной гибелью плода в анамнезе;
– наличие у супругов с нормальным кариотипом трех и более потерь ‒ цитогенетически полноценных абортусов в сочетании с высоким уровнем NK-клеток периферической крови и /или совместимостью по системе HLA II класса.
Что касается материалов статьи, с моей точки зрения, как минимум необходимо было сделать вывод о целесообразности проведения дальнейших исследований или обобщения имеющегося опыта с четкими критериями включения пациентов в группы. Возможно, в России имеет место назначение лекарственных средств без четких показаний, при этом во многом превалирует субъективное мнение врача. Однако оптимизация лечебного процесса должна идти не по пути запрета, так как в этом направлении нет развития, а по пути четкой формулировки конкретных показаний на базе иммунологических тестов и анамнестических данных.
Доктор мед. наук Н.К. Тетруашвили,
заведующая отделением невынашивания беременности
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Минздравсоцразвития России
