Применение транексамовой кислоты для уменьшения кровопотери и связанных с ней осложнений при проведении гистерэктомии

К одной из часто проводимых операций в хирургической гинекологии в большинстве стран мира относится гистерэктомия. Доля проведения данной манипуляции варьирует от 25 до 38% [1–3]. Например, в США из 97 млн женщин, достигших совершеннолетнего возраста, около 19% перенесли гистерэктомию, 65% таких женщин находятся в возрасте до 40 лет. В Швеции частота вмешательств по поводу удаления матки равна 38%, в России – от 32,5 до 38,2% в Великобритании – 25% [1].

Конечно, гистерэктомия имеет периоперационные осложнения, даже если показанием к проведению данной манипуляции является доброкачественная этиология [4–6]. Одним из частых и грозных осложнений является интраоперационное кровотечение, которое повышает риск смертности пациенток [7, 8]. Поэтому для снижения кровопотери и предотвращения развития возможных осложнений используют различные механические и фармакологические способы. К таким относится применение транексамовой кислоты (ТК), синтетического производного аминокислоты лизина, которая относится к антифибринолитическим средствам [9]. Данное вещество благодаря местному и системному гемостатическому эффекту используется при кровотечениях, в патогенезе которых играет роль повышение фибринолиза. Фармакологическое подавление фибринолиза осуществляется за счет способности ТК присоединяться к сайтам связывания в молекуле плазмина и тем самым нарушать взаимодействие с фибрином и другими субстратами [10–12]. В литературе описано эффективное применение данного средства для снижения кровопотери, что в итоге уменьшает потребность в трансфузии и смертность пациентов [11–14].

Несмотря на источники, в которых подтверждается успешное использование ТК, роль профилактического применения при гистерэктомии не установлена. Есть несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые были направлены на изучение этого вопроса, но их результаты оказались противоречивыми; также они были ограничены из-за небольшого размера выборки [5, 7, 15–17]. В результате анализа информации по этой теме мы пришли к выводу, что метаанализа для всестороннего обобщения литературы по данному вопросу нет. Именно такие исследования необходимы для достоверного сбора информации об эффективности и безопасности применения данного фармакологического метода в клинической практике. Поэтому данный обзор направлен на изучение всех РКИ, в которых проводилась оценка полезности и безопасности профилактического применения ТК во время проведения гистерэктомии.

Цель обзора: продемонстрировать эффективность и безопасность ТК в клинической практике на основании изучения современных источников.

Материалы и методы

Нами были проведены систематический поиск и анализ научных работ в PubMed, MEDLINE, Embase, eLIBRARY, КиберЛенинка и Google Scholar, используя поисковые термины «гистерэктомия», «транексамовая кислота» и «применение транексамовой кислоты при хирургических операциях».

Результаты и обсуждение

Данный обзор литературы направлен на обобщение результатов применения ТК, ее пользы и безопасности в практической деятельности при проведении гистерэктомии. Мы анализировали 6 исследований, включающих 193 616 пациентов. Метаанализы, подвергшиеся изучению, имели низкий риск систематической ошибки. В результате суммирования результатов можно отметить снижение предполагаемого среднего объема кровопотери, потребности в трансфузии и отсутствие интраоперационного использования местных кровоостанавливающих средств. Также при профилактическом использовании ТК уровень гемоглобина, исследуемый в послеоперационном периоде, был выше. Но в исследованиях не уточнялась такая информация, как продолжительность операций и время нахождения женщин в стационаре. Наличие нежелательных явлений, рвоты и тошноты, было меньше в контрольной группе. Наличие других побочных явлений при профилактическом применении ТК не было описано, что может говорить о безопасности применения данного метода.

Эффективность применения данного метода определялась за счет изменения среднего предполагаемого объема кровопотери. Провести точную оценку объема потери крови во время операции технически сложно, поэтому во всех включенных РКИ оценивали интраоперационную кровопотерю с помощью гравиметрического метода, который менее точен, но широко используется и считается наиболее практичным. Наиболее точным методом является колориметрический (фотометрический), но его широкое применение ограничено из-за высокой сложности и стоимости [18].

Наиболее частыми показаниями к гистерэктомии являются миома матки и аномальные маточные кровотечения [19]. Миома матки имеет более выраженную васкуляризацию по сравнению с нормальным миометрием [20, 21]. Более того, есть исследования, доказывающие увеличение фибринолитической активности при аномальном маточном кровотечении [22, 23]. Данные особенности как раз могут являться причинами высокой частоты геморрагических осложнений при гистерэктомии.

Во время операции в результате кровопотери существует высокой риск появления таких послеоперационных осложнений, как инфекции, длительное заживление ран, анемия, гемодинамический шок; поэтому важно контролировать интраоперационное кровотечение [8].

Для регуляции кровопотери во время операции используются механические способы: электрокоагуляция, перевязка кровеносных сосудов и т.п. Но для усиления гемостатического эффекта можно использовать местные и/или системные фармакологические методы [24–26]. Во время хирургических вмешательств чаще всего используют три антифибринолитических препарата: апротинин, ε-аминокапроновая кислота и TК [27]. По литературным источникам, апротинин имеет высокий риск развития негативного влияния на почки, что в конечном итоге может вызывать почечную недостаточность [28, 29]. Также есть данные, в которых отмечается более значительное кровесберегающее действие ТК по сравнению с апротинином. Это проявляется в меньшем объеме кровопотери, что снижает необходимость использования трансфузии свежезамороженной плазмы [30]. Если сравнивать ТК и ε-аминокапроновую кислоту, то ТК как минимум в 6–10 раз эффективнее [14, 31, 32]. Но не стоит забывать о корректировке дозы ТК при применении у пациентов с почечной недостаточностью [31].

Есть несколько метаанализов РКИ, в которых продемонстрировано эффективное использование ТК в клинической практике. В них отмечалось, что после использования данного средства уменьшался объем периоперационного кровотечения, снижалась потребность в трансфузии, укорачивалось время госпитализации пациентов и сократилась смертность. Эти метаанализы включали большое количество оперативных манипуляций, таких как кровотечение после кесарева сечения [33], хирургических вмешательств на печени [34], тонзиллэктомии [35], травматолого-ортопедической хирургии [36], эндоскопической хирургии околоносовых пазух [37] и тотального эндопротезирования коленного сустава [38]. Все данные источники доказывают эффективное применение ТК с целью уменьшения объема кровопотери во время операции в клинической практике, что и отражено в статистических показателях. Женщины, перенесшие гистерэктомию или миомэктомию, входят в группу риска по развитию анемии в течение 30 дней после перечисленных хирургических вмешательств [39, 40]. Проведение этих операционных манипуляций может сопровождаться значительным объемом кровопотери, что может привести к усугублению течения анемии. Для гинекологических пациенток с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или анемией тяжелой степени минимальная кровопотеря, равная, например, всего 200 мл, может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного экстренного вмешательства. Так как доказано, что применение ТК снижает потребность в трансфузии, это средство является полезным в таких экстренных ситуациях, когда счет идет на секунды. Кроме того, компоненты крови по своей природе являются дефицитными, и всегда есть риск развития иммунологической несовместимости, что представляет собой потенциальную опасность для реципиента, связанную с переливанием крови [41]. Jain S.B. и Shikha проводили исследование, в котором принимали участие 200 пациенток в течение 1 года. Пациентки были разделены на 2 группы: одна (группа 1) получала ТК во время операции; вторая (группа 2) не получала TК во время операции. Данное исследование говорит об эффективном использовании однократной дозы ТК (15 мг/кг массы тела с момента развития кровотечения до его остановки), вводимой во время операции первой группе. Они наблюдали значительное снижение кровопотери и необходимости переливания крови у пациентов, перенесших гистерэктомию по доброкачественным показаниям. В своем выводе ими было рекомендовано применение этого метода для уменьшения кровопотери при гистерэктомии, особенно в условиях ограниченных ресурсов [42].

В основе механизма действия ТК лежит антифибринолитическая активность [43]. Однако Taeuber I. et al. провели метаанализ, в который были включены 216 исследований и участвовали 125 550 пациентов, перенесших хирургические вмешательства и получавших либо внутривенное введение ТК, либо плацебо, либо отсутствие лечения. Был сделан вывод, что внутривенное введение ТК, независимо от дозировки, не имеет риска развития тромбоэмболического осложнения [44]. При применении ТК наблюдалось значительное снижение общей смертности и смертности от кровотечения по сравнению с контрольными группами (плацебо и отсутствие лечения) [44]. Данное вещество хорошо переносится пациентами, а самыми частыми побочными явлениями являются тошнота, которая проходит без использования лекарств, и рвота [14].

Sallam H.F. и Shady N.W. [15] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в университетской больнице в Египте с ноября 2015 г. по октябрь 2017 г. В нем принимали участие 129 женщин, перенесших абдоминальную гистерэктомию по доброкачественной этиологии. Они были случайным образом распределены на три группы: группа I включала 43 пациентки, получавших 110 мл нормального физиологического раствора, группа II – 43 пациентки, которые получали 1 г ТК, разведенной в 100 мл физиологического раствора, и группа III – 43 пациентки, которым вводили 2 г ТК местно после гистерэктомии. Был сделан вывод, что и местное, и внутривенное введение ТК является безопасным и эффективным методом снижения объема кровотечения. Аналогичное заключение было получено в большом метаанализе, состоящем из 18 исследований с участием пациентов, перенесших различные ортопедические операции. В нем также отмечалась одинаковая эффективность применения местного и внутривенного введения данного вещества [45]. Более того, Teoh W.Y. et al. [46] провели метаанализ 71 исследования, включающего 7539 хирургических пациентов. Они сделали вывод, что местное применение ТК было безопасным и имело несколько преимуществ (например, уменьшение объема кровотечения во время операции и общей кровопотери, продолжительности пребывания в больнице и количества трансфузий) по сравнению с плацебо. Стоит отметить сильные стороны местного применения ТК – это простота введения, экономическая выгода, эффективность, отсутствие метаболизма первого прохождения и высокая локальная концентрация препарата с низким потенциалом системной токсичности [15].

Gayet-Ageron A. et al. в 2018 г. провели метаанализ РКИ, в который были включены 40 138 пациентов. В это число входили пациенты с острым массивным кровотечением в послеродовом периоде и тяжелыми травмами. Было отмечено эффективное интраоперационное снижение объема кровотечения и гемотрансфузии, а также предотвращение летального исхода при использовании ТК. В группе пациентов было зафиксировано 3558 смертей; 40% из них были вызваны кровотечением, но применение данного вещества увеличивало общую выживаемость более чем на 70% [47, 48].

В период с марта 2010 г. по апрель 2016 г. 20 060 женщин были включены в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование и разделены на 2 группы: в 1-й группе 10 036 пациенток получали ТК, а во 2-й (9985 женщин) – плацебо. Количество смертей вследствие кровотечений было значительно снижено у женщин, получавших ТК (155/10 036 (1,5%) по сравнению с 191/9985 (19%) в группе плацебо, отношение рисков (ОР) 0,81; 95% ДИ 0,65–1,00; р=0,045), особенно у пациенток, получавших лечение в течение 3 ч после родов (89 (1,2%) в группе с применением ТК против 127 (1,7%) группы плацебо, ОР 0,69; 95% ДИ 0,52–0,91; р=0,008). Побочные эффекты (включая тромбоэмболические явления) существенно не отличались в группе с применением ТК по сравнению с группой плацебо [49].

Заключение

Во всех исследованиях, которые мы анализировали, отмечались эффективность и безопасность применения ТК, наблюдалось уменьшение объема кровотечения во время операции, снижение необходимости проведения трансфузий, смертности и времени нахождения пациенток в больнице. Но, несмотря на это, необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения данных результатов с большим количеством пациентов для более эффективного применения данного вещества, поскольку в некоторых изучаемых нами источниках не указывались такие данные, как доза ТК, различия в хирургической технике и коморбидные состояния пациентов.