Ежегодно почти у 600 тыс. россиянок выявляются репродуктивные расстройства, восстановление которых, в соответствии с Концепцией демографической политики Российской Федерации на период до 2025 г., предполагает, среди прочих методов, использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Согласно данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), число циклов ВРТ ежегодно увеличивается, составив к 2009 г. более 40 тыс. процедур. В нашей стране частота наступления беременности в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на перенос эмбрионов составляет в среднем 37,5%, а при применении интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) – 35,9%. В целом в 2009 г. наступило более 13 тыс. беременностей,
при этом лишь около 60% беременностей закончилось родами.
ВРТ содержат не только новые возможности, но и проблемы, наиболее значимой из которых являются преждевременные роды, обусловливающие значимый вклад в перинатальную заболеваемость и смертность [11]. Частота преждевременных родов в зависимости от географических и демографических факторов варьируется от 6 до 15% [13]. Наиболее значимыми факторами преждевременных родов являются низкий социально-экономический уровень, возраст матери (старше 35 лет), курение, осложненный акушерско-гинекологический (воспалительные заболевания половых органов, артифициальные аборты, невынашивание беременности, преждевременны роды в анамнезе) и соматический анамнез (сахарный диабет, артериальная гипертензия и т.д.), а также отягощенное течение данной беременности (маточные кровотечения в I и II триместрах беременности, предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – ПОНРП, истмико-цервикальная недостаточность – ИЦН и т.д.). В случае многоплодной беременности дополнительным фактором риска является редукция одного из эмбрионов, а также перерастяжение тела матки на поздних сроках гестации. Так, в США, согласно данным отчета за 2004 г., после использования технологии ВРТ доля многоплодных беременностей превышала 50%. Для сравнения, при
спонтанной беременности доля многоплодия не превышает 3% [15]. Таким образом, после использования технологии ВРТ частота двоен в 15 раз выше, чем популяции, а беременностей тремя и более плодами – в 42 раза. Согласно данным РАРЧ за 2009 г., число родов после использования ВРТ составило немногим более 7500, из них порядка 2000 – роды от многоплодных беременностей. Цель исследования: изучить частоту и исходы преждевременных родов при беременности, наступившей с использованием ВРТ и разработать пути профилактики осложнений.
Материал и методы исследования
Основная группа – 365 женщин с беременностью после ВРТ (ЭКО/ ИКСИ/перенос криоконсервированных эмбрионов): 258 пациенток с одноплодной беременностью и 107 – с многоплодием. Группу контроля составили 394 женщины со спонтанной беременностью: 302 пациентки – с одноплодной беременностью и 92 пациентки – с многоплодием. Средний возраст пациенток с индуцированной беременностью – 34,4±4,3 и 32,5±4,2 года, со спонтанной беременностью – 29,9±4,7 и 31.6±3.2 года (при одноплодной и многоплодной беременности соответственно, p<0,05). У пациенток с индуцированной беременностью (как с одноплодной, так и при многоплодии) частота экстрагенитальной патологии была выше по сравнению с группой контроля:
артериальной гипертензии – в 2,33 и 3,22 раза, сахарного диабета – 1,6 и 1,5 раза, нарушения
обмена веществ – в 1,1. и 1,7 раза соответственно (p<0,05). Кроме того, чаще регистрировалась
и гинекологическая патология: миома матки – в 2,0 и 1,2 раза, воспалительные заболевания придатков матки – в 2,2 и 1,8 раза, наружный генитальный эндометриоз в 2,7 и 2,3 раза, синдром поликистозных яичников — в 1,72 и 2,2 раза, хронический эндометрит — в 2,2 и 1,38 раза при одноплодной и многоплодной беременности соответственно (p<0,05). В группе пациенток с одноплодной индуцированной беременностью — в 2,7 раза чаще отмечена внутриматочная патология. У пациенток с индуцированной одноплодной беременностью превалирующим явился трубно-перитонеальный фактор бесплодия (22,87%), с многоплодной индуцированной беременностью – эндокринный фактор (25,23%). Длительность бесплодия в группах c индуцированной беременностью колебалась от 2 до
13 лет и составила в среднем 5,3±2,6 года. В большинстве наблюдений настоящая попытка ВРТ
была первой (41,47 и 42,99% при одноплодной и многоплодной беременности соответственно). Превалировало вторичное бесплодие – 62,79 и 61,68% при одноплодной и многоплодной беременности соответственно. Анализ проведенного ранее лечения бесплодия показал, что у пациенток с индуцированной беременностью с целью достижения беременности проводили различные виды оперативного лечения. Так, в группе одноплодной индуцированной беременности преобладали пластические операции на маточных трубах – 33,72%, коагуляция и/или иссечение
очагов эндометриоза и тубэктомия – по 20,54%, гистероскопия и раздельное диагностическое
выскабливание – 70,16%. В группе многоплодной индуцированной беременности наиболее часто с
целью лечения бесплодия проводили следующие оперативные вмешательства: пластические операции на маточных трубах – 26,17%, коагуляцию и/или иссечение очагов эндометриоза и тубэктомия – 24,3%, диагностическую лапароскопию – 21,5%, гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание – 66,36%. Исходы предыдущих беременностей: у женщин с одноплодной и многоплодной индуцированными беременностями частота срочных родов была в 2,3 и 3 раза ниже, чем в группе контроля (p<0,005) (табл. 1).
Таблица 1. Исходы предыдущих беременностей.
У большинства пациенток настоящая беременность достигнута с помощью технологии ЭКО (46,12% при одноплодной и 49,53% при многоплодной беременности). В группе с многоплодием дихориальные диамниотические двойни (Д/Д/Д) доминировали при индуцированной и спонтанной беременностях (85,9 и 84,1% соответственно); монохориальные двойни встречались реже – монохориальные моноамниотические (М/М/Д) — 10,9 и 11,2% и монохориальные диамниотические (М/Д/Д) – 3,26 и 4,67% при индуцированной и спонтанной беременностях соответственно.
Результаты исследования
Наиболее частым осложнением I триместра в группе индуцированной беременности (одноплодной и многоплодной) были кровянистые выделения из половых путей, которые в 1,99 и 2,2 раза соответственно, превышали показатели контрольной группы (р=0,0467). Основной их причиной была отслойка хориона, а также формирование ретрохориальных/ретроамниотических гематом (48,48 и 56,25%) и предлежание хориона (9,1 и 12,5%) при одноплодной и многоплодной беременностях соответственно. Во II и III триместрах как при одноплодной, так и при многоплодной индуцированных беременностях частота акушерских осложнений была выше по сравнению с контролем: ИЦН – в 1,65 и 1,43 раза, фетоплацентарная недостаточность (ФПН) – в 1,3 и 1,22 раза, синдром задержки роста плода (СЗРП) – в 1,72 и 1,2, преэклампсия – в 1,68 и 1,35 раза, гестационный диабет – в 1,38 и 1,52,
предлежание плаценты – в 1,96 и 1,52, ПОНРП – в 1,82 и 1,71 раза (р<0,05, табл. 2).
Таблица 2. Осложнения во II и III триместрах беременности.
Кроме того, анализ течения II и III триместров многоплодной беременности проводили в зависимости от типа плацентации. Частота ИЦН не зависела от способа достижения беременности и от типа плацентации. Наиболее часто гемодинамические нарушения отмечены при монохориальной беременности (М/М/Д и М/Д/Д) как в группе спонтанной, так и в группе индуцированной беременности (71,43 и 87,50%; 50,00 и 66,67% по сравнению с 38,24 и 50,75% – Д/Д/Д). Наибольшая частота СЗРП, являющейся клиническим проявлением ФПН, отмечена в группе М/М/Д (71,43 и 87,50% в группе индуцированной и спонтанной беременностей). Диссоциированное развитие плодов чаще диагностировалось при М/М/Д и М/Д/Д независимо от способа достижения беременности (37,50 и 71,43% – М/М/Д и 50,00 и 66,67% – М/Д/Д). Аналогичная ситуация была выявлена и в отношении многоводия – 25,0 и 33,33% при индуцированной М/М/Д и М/Д/Д по сравнению с 50,0 и 28,57% в группе контроля.
При анализе течения беременности в зависимости от технологии ВРТ в целом стоит отметить, что при переносе криоконсервированных эмбрионов частота осложнений была ниже. Так, ФПН в группе одноплодной беременности после переноса криоконсервированных эмбрионов была в 1,47 и 1,6 раза ниже по сравнению с ЭКО и ИКСИ (p<0,05), а при многоплодии – в 1,38 и 1,37 раза соответственно (p<0,05). При анализе частоты СЗРП отмечена аналогичная тенденция.
Средний срок родоразрешения в группе одноплодной индуцированной беременности составил 36,87±2,40 нед (группа контроля – 37,45±2,51 нед), в группе многоплодной индуци- рованной беременности – 34,73±2,21 нед (группа контроля – 35,97±2,68 нед). Частота преждевременных родов от 28 до 32 нед была в 1,9 раза выше при одноплодной (р>0,05) и в 1,27 раза выше при многоплодной индуцированной беременности по сравнению с контролем (р>0,05); а от 32 до 37 нед – в 2 раза выше в группе одноплодной индуцированной беременности по сравнению с контролем (р<0,05), При одноплодной спонтанной беременности частота своевременных родов (свыше 37 нед) была в 2,82 раза выше, чем при индуцированной.
Преимущественным способом родоразрешения во всех изучаемых группах, за исключением одноплодной спонтанной беременности было оперативное (в 1,41 и 1,1 раза чаще при индуцированной одноплодной беременности и многоплодии по сравнению с контролем, p<0,05). При индуцированной беременности чаще проводили плановое оперативное родоразрешение, а при спонтанной – экстренное. В структуре показаний к плановому оперативному родоразрешению при индуцирован- ной беременности ведущим явился отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, к которому относили: длительное бесплодие – более 5 лет, наступление данной беременности после неоднократной попытки ВРТ, перинатальные потери в анамнезе, возраст первородящей старше 30 лет
(34,5% к общему числу и 49,4% – к плановым кесаревым сечениям). На втором месте среди показаний – многоплодная беременность – 2,64% к общему числу и 36,31% – к плановым кесаревым сечениям. Также показаниями к плановому кесареву сечению явились: плацентарная недостаточность, ухудшение состояние плода – 5,36%, рубец на матке – 4,76%, неправильное положение плода – 3,57%, предлежание плаценты – 2,98%.
Среди показаний к экстренному кесареву сечению первое место занимали аномалии родовой деятельности, отсутствие эффекта от родовозбуждения (часто сопровождающиеся преждевременным излитием околоплодных вод) – 6,11% от общего числа и 22,95% – от экстренных кесаревых сечений. На втором месте по частоте – частичная ПОНРП и тяжелая форма преэклампсии – по 5,24% от общего числа и 19,67% от числа экстренных кесаревых сечений. Кроме того, показаниями к экстренному кесареву сечению стали: острая гипоксия плода – 13,11%, клинически узкий таз – 11,48%, кровотечение при предлежании плаценты – 6,56%, несостоятельность рубца на матке – 1,75%.
Средняя масса плода в группе одноплодной индуцированной беременности составила 3069,1±556,2 г (в группе контроля – 3271±542 г), в группе многоплодной индуцированной беременности – 2403,7±497,5 г (в группе контроля – 2336,27±344,8 г). Частота рождения детей с массой менее 2500 г в группе одноплодной индуцированной беременности была в 3 раза выше, чем в контроле, в то время как статистически достоверных различий в частоте рождения детей с экстремально низкой массой тела (менее 1500 г) между группами выявлено не было (табл. 3).
Таблица 3. Перинатальные исходы.
Анализ перинатальных исходов в зависимости от способа достижения беременности показал, что при переносе криоконсервированных эмбрионов средняя масса новорожденных была несколько выше, чем при переносе нативных эмбрионов как в группе одноплодной беременности, так и при многоплодии, что, вероятно, обусловлено меньшей частотой рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г) и экстремально низкой массой тела (менее 1500 г). Это в свою очередь объясняет несколько меньшую частоту госпитализации новорожденных в отделение реанимации. Анализ патологических состояний
новорожденных показал, что в основном они были обусловлены недоношенностью: асфиксия при рождении – 2,36% при одноплодной индуцированной беременности и 5,96 % – при многоплодии против 1,1 и 2,82 % – в контроле; неонатальная желтуха – 31,60 и 31,34% против 20,88 и 22,54%, респираторный дистресс-синдром – 4,25 и 8,21% против 2,20 и 5,23 % (р<0,05).
Обсуждение
Представленное исследование продемонстрировало бUльшую частоту акушерских осложнений, включая преждевременные роды при индуцированной беременности. Указанному факту способствовал целый ряд предпосылок. Во-первых, женщины с индуцированной беременностью (как с одноплодной, так и с многоплодной) были более старшего репродуктивного возраста по сравнению с контролем; для них характерен более отягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнезы. Стоит
также отметить, что в 12,40% у пациенток с одноплодной индуцированной беременностью и у 25,23% пациенток с многоплодием установлен эндокринный фактор бесплодия, что также является фактором риска преждевременных родов. Во-вторых, течение данной беременности после ВРТ также характеризовалось бóльшим числом осложнений.
Так, течение 1 триместра характеризовалось достаточно высоким процентом кровянистых выделений из половых путей, что, по данным литературы, в 2,4 раза увеличивает риск преждевременных родов [9, 8]. Одной из причин кровянистых выделений при многоплодии является самопроизвольная редукция одного из эмбрионов, что на 25–44% увеличивает вероятность преждевременных родов и как следствие – рождение маловесного ребенка [3, 1, 4, 6]. При анализе течения II и III триместров в группе индуцированной беременности отмечена бóльшая частота целого ряда акушерских осложнений, что также повышает вероятность преждевременных родов. Указанные изменения при индуцированной беременности могут быть обусловлены фактом многоплодия, а в случае одноплодной
беременности – активацией генов, контролирующих формирование фетоплацентарного комплекса, а также импринтных генов [2, 5]. Факторы внешней среды, воздействие которых осуществляется при манипуляции с гаметами и последующим эмбрионом, могут изменять метилирование ДНК, что в свою очередь влияет на дифференцировку и формирование внеэмбриональных структур, в частности клеток трофобласта [10].
При анализе частоты акушерских осложнений, включая преждевременные роды, в зависимости от процедуры ВРТ (ЭКО/ИКСИ/перенос криоконсервированных эмбрионов) отмечено, что наилучшие исходы характерны для пациенток с индуцированной беременностью после переноса криоконсервированных эмбрионов, что в целом не противоречит данным литературы [7, 14]. Полученные результаты можно объяснить тем, что при переносе нативных эмбрионов в стимулированных циклах самые ранние этапы беременности протекают на фоне высоких концентраций гормонов, синтезируемых гиперстимулированными желтыми телами, и большого
количества применяемых лекарственных препаратов для поддержки посттрансферного периода, что, предположительно, негативно влияет на формирование фетоплацентарного комплекса. Пациенткам, которым производили перенос криоконсервированных эмбрионов, препараты назначаются в дозировке, приближенной к естественному циклу [12]. Следует также отметить, что при криоконсервации происходит дополнительный отбор эмбрионов, когда выживают лишь эмбрионы хорошего качества, что обеспечивает адекватное формирование фетоматеринского комплекса и снижает последующие акушерские риски.
Таким образом, при одноплодной индуцированной беременности бóльшая частота преждевременных родов обусловлена целым рядом факторов со стороны женщины (старший репродуктивный возраст, отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнезы), которые характерны и для популяции в целом. Дополнительным фактором риска преждевременных родов при индуцированной беременности является многоплодие, в связи с чем профилактика преждевременных родов должна
быть направлена на предупреждение наступления многоплодной индуцированной беременности. К таким мерам относят назначение мягких схем стимуляции суперовуляции, в идеале – селективный перенос одного эмбриона в полость матки (по показаниям – 2 эмбрионов), при угрозе развития синдрома гиперстимуляции яичников – отмена переноса эмбрионов, криоконсервация всех эмбрионов и перенос их в нестимулированных циклах. В случае наступления многоплодной беременности необходима ранняя диагностика хориальности (в I триместре беременности) и дальнейшее ведение как беременности высокого риска.
