Преждевременная недостаточность яичников: арсенал подходов

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.13-20

Дубровина С.О., Александрина А.А.
1) Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия; 2) МБУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону», Ростов-на-Дону, Россия

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — термин, который приобрел особую значимость в последние годы. Встречается у 1% женщин в возрасте до 40 лет. Типичным проявлением данного синдрома является эпизодическая или стабильная гипергонадотропная аменорея. Диагностируется примерно у 10—28% женщин с первичной аменореей и у 4—18% женщин с вторичной аменореей. В отличие от женщин в постменопаузе, у многих пациенток с преждевременной недостаточностью яичников периодически возникает овуляция, в ряде случаев наблюдается возобновление регулярных менструаций, а в 5—10% возможно наступление спонтанной беременности. Но длительные нарушения менструального цикла так или иначе приводят к необратимому прекращению функции яичников в относительно молодом возрасте, несмотря на то, что современные подходы к лечению, своевременная диагностика и использование менопаузальной гормональной терапии (МГТ) позволяют улучшить качество жизни женщины в настоящее время. В данной статье рассмотрены теоретические и практические аспекты диагностики и этиологические особенности ПНЯ, освещены ключевые вопросы и выбор подходов к ведению пациенток с ПНЯ с целью коррекции симптомов дефицита эстрогенов, возможного восстановления фертильности и минимизации кардиометаболических рисков.
Заключение: Женщины с синдромом ПНЯ нуждаются в особом подходе и специфической терапии в зависимости от дальнейших репродуктивных планов. Своевременный прием МГТ остается основным способом устранения симптомов дефицита эстрогенов и приводит к улучшению уровня биохимических и функциональных маркеров эндотелиальной дисфункции. Это свидетельствует о том, что МГТ является терапией 1-й линии у больных с ПНЯ, способствующей нормализации липидного профиля и функционального состояния эндотелия, а также подтверждает необходимость ее обязательного проведения в качестве первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ПНЯ.

преждевременная недостаточность яичников

аменорея

менопаузальная гормональная терапия

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), или гипергонадотропный гипогонадизм, относится к потере активности яичников, приводящей к гипоэстрогении и аменорее в возрасте до 40 лет [1].

Диагностика преждевременной недостаточности яичников

Анамнез менструального цикла включает оценку таких параметров, как раннее менархе (может быть связано с последующим ПНЯ), первичная или вто-ричная аменорея - патогномоничные симптомы, характеризующие диагноз ПНЯ. Исключение ПНЯ уже оправдано, если менструация отсутствует в течение 3-4, а не 6 месяцев. Необходимо дифференцировать ПНЯ с другими причинами аменореи, такими как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпролактинемия, гипоталамическая дисфункция из-за стресса/потери веса [1].

Главным и основным биомаркером в диагностике ПНЯ является фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Наиболее широко используемый диагности-ческий предел для ФСГ составляет >40 МЕ/л [2], хотя рекомендации Национального института здравоохранения Великобритании и передового опыта в области здравоохранения предполагают >30 МЕ/л [3], а Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предлагает нижнее пороговое значение >25 МЕ/л [4]. ESHRE рекомендует более низкое пороговое значение ФСГ, поскольку у некоторых женщин с ПНЯ уровень ФСГ ниже типичных пороговых значений, особенно у женщин с аутоантителами.

Таким образом, диагноз ПНЯ может быть уста-новлен лабораторно после получения результатов уровня ФСГ (> 25 МЕ/л) при определении минимум дважды с интервалом 4 недели [2]. Антимюллеров гормон (АМГ) - биомаркер, не являющийся широ-кодоступным в первичной медико-санитарной помощи, может быть использован с целью мониторинга овариального резерва у женщин, проходящих химио- или лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований [5].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза считается рутинной частью диагностического обследования женщин с подозрением на ПНЯ. Яичники при ПНЯ обычно уменьшены в размере, с небольшим количеством видимых антральных фолликулов или без них. Результаты УЗИ, как правило, коррелируют с уровнями ФСГ и АМГ, но иногда можно увидеть фолликулы, несмотря на очень высокий уровень ФСГ и очень низкий уровень АМГ.

Этиология преждевременной недостаточности яичников

Как правило, ПНЯ возникает из-за уменьшения пула примордиальных фолликулов. Это может происходить из-за ускоренной атрезии или деструкции фолликулов либо из-за проблем с созреванием примордиальных и/или растущих фолликулов [6].

Синдром резистентных яичников - редкое забо-левание, при котором уровни ФСГ и лютеинизи-рующего гормона (ЛГ) повышены, несмотря на нормальное количество АМГ и антральных фолли-кулов. Считается, что это происходит из-за нечувст-вительности яичников к ФСГ, вероятно, вследствие генетической или иммунологической инактивации рецепторов ФСГ и/или ЛГ [7].

Причинами ПНЯ могут являться как индивиду-альные, так и комбинация этиологических факторов, а именно генетические, ятрогенные, аутоиммунные, факторы окружающей среды. Однако у значительной части женщин этиология остается неизвестной (идиопатическая = невыявленная генетическая этиология).

Аутоиммунные причины преждевременной недостаточности яичников

До 20% женщин со спонтанной ПНЯ имеют признаки аутоиммунного поражения надпочечников с гистологическими признаками аутоиммунного оофорита, а 10-20% пациентов с болезнью Аддисона имеют ПНЯ [8]. Антитела к коре надпочечников или к 21-гидроксилазе встречаются примерно у 4% женщин с ПНЯ. ПНЯ может возникнуть до развития тяжелой надпочечниковой недостаточности, поэтому рекомендуется быстрое направление к специалисту при наличии антител к надпочечникам [9].

Аутоантитела к тиреоидной пероксидазе и функцию щитовидной железы также следует оценивать из-за частого сосуществования аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, таких как тиреоидит Хашимото.

К другим связанным аутоиммунным заболеваниям относятся: диабет 1 типа, ревматоидный артрит и вос-палительные заболевания кишечника.

Тестирование на антитела к яичникам не рекомен-дуется из-за высокого уровня ложноположительных результатов [10].

Другими причинами ПНЯ могут быть: токсическое повреждение (курение, производство пластмасс), метаболические нарушения (галактоземия), ятрогенные (химиотерапия, радиация, хирургические вмешательства, эмболизация маточной артерии) [8].

Ключевые исследования для выявления этиологии преждевременной недостаточности яичников

Генетический скрининг:

кариотип и ломкая X;
направление для дальнейшего генетического консультирования/исследования, если личный или семейный фенотип соответствует известному синдрому.

Иммунологический скрининг:

надпочечники: кора надпочечников и антитела к 21-гидроксилазе.

Функциональные тесты надпочечников, если анти-тела положительные;

Щитовидная железа: антитела к тироидной пероксидазе.

Функциональные тесты щитовидной железы (поло-жительные или отрицательные на антитела);

Яичники: скрининг на антитела не показан из-за высокого уровня ложноположительных резуль-татов.

Другие аутоиммунные заболевания: только если на это указывает личный или семейный анамнез.

Визуализация:

ультразвук +/- МРТ: для оценки наличия/разме- ра/патологии яичников.

Может подтвердить недостаточность или отсутствие корковой ткани яичников по врожденной или хирургической причине: дисгенезия/синдром нечув-ствительности к андрогенам/хирургия эндометриоза.

Инфекционный скрининг:

скрининг на инфекционные заболевания только при наличии клинического анамнеза (туберкулез, малярия, цитомегаловирус, шигеллез, вари- целла).

Токсический скрининг:

руководствуясь профессиональным здоровьем и историей болезни.

Метаболический скрининг:

руководствуясь клиническим и семейным анам-незом.

Исследования ятрогенных причин:

руководствуясь медицинским и хирургическим анамнезом.

Преждевременная или ранняя овариэктомия

Неправильное использование энергий во время лапароскопии при работе с яичниками и маточными трубами, необоснованные операции на яичниках по поводу функциональных кист и рецидива эндометри- ом, не требующих вмешательств, в конечном счете приводят к необратимому поражению яичников и снижению овариального резерва.

Дискутабельным остается вопрос профилактиче-ского удаления придатков или маточных труб во время тотальной/субтотальной гистерэктомии. Термин двусторонняя овариэктомия, а не билатеральная сальпингоофорэктомия используется, потому что последняя подразумевает одновременное удаление яичников и маточных труб, однако хирургическое удаление каждого органа должно быть отдельно обо-сновано научными данными [11]. В последнее время для предотвращения рака яичников было рекомендо-вано удалять трубы, а не яичники [12]. Тем не менее эффективность профилактики рака с помощью так называемой «оппортунистической сальпингэктомии» остается спорной [13].

Недавнее крупное исследование женщин с ПНЯ показало, что первичный комбинированный пока-затель риска сердечно-сосудистых заболеваний был выше у женщин с хирургическим ПНЯ (11,3/1000 женщино-лет) по сравнению с теми, у кого ПНЯ наступила спонтанно (8,8/1000 женщино-лет) и у женщин без ПНЯ (5,7 на 1000 женщин-лет) [14].

Неблагоприятные последствия двусторонней ова- риэктомии были задокументированы в трех крупных исследованиях, перечисленных в следующем хроно-логическом порядке: когортные исследования ова- риэктомии и старения в клинике Мэйо (2006), иссле-дование здоровья медсестер (NHS) (2009) и нацио-нальное исследование базы данных Великобритании (2017) [15—17]. Несмотря на то что эти три исследова-ния имели значительные методологические различия, они предоставили широкий массив последовательных доказательств против использования профилактиче-ской двусторонней овариэктомии у женщин со средним риском рака яичников.

В группе женщин, перенесших двустороннюю ова- риэктомию в возрасте <50 лет и не получавших заме-стительную терапию эстрогенами, риски смерти от всех причин, ишемической болезни сердца и инсульта были значительно повышены [18].

Удаление придатков рассматривается в случаях при положительном генетическом тесте, выполненном при подтвержденном семейном анамнезе риска. BRCA-1 вариант увеличивает риск на 44% до 70 лет и предусматривает овариэктомию в 35—40 лет; BRCA- 2 вариант также увеличивает риск рака до 70 лет на 17%, что предполагает удаление яичников в возрасте 40—45 лет. По поводу других генетических вариантов консенсуса на сегодняшний день нет. После удаления яичников показана заместительная гормональная терапия эстрогенами (ЗГТ) [11]. Однако отсутствуют достаточные научные данные об оптимальной дозе, способе введения или продолжительности лечения пациенток с ПНЯ. Общая рекомендация по назначению гормональной терапии заключается в старте сразу после операции и продолжении до возраста естественной менопаузы (50—51 лет) [19]. Терапия только эстрогенами предполагает предшествующую гистерэктомию. Оптимальная доза ЗГТ должна обес-печивать уровень эстрадиола в крови, приближаю-щийся к физиологическому уровню ранней фоллику-лярной фазы. Однако оптимальная доза может варь-ироваться в зависимости от особенностей пациентки (индивидуальная оптимальная доза) [19, 20].

Метаболические и кардиальные риски у женщин с преждевременной недостаточностью яичников

Многочисленные популяционные исследования продемонстрировали, что ПНЯ связана с увеличением сердечно-сосудистых заболеваний, повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и более ранним возрастом начала сердечно-сосудистых заболеваний [21—23]. Самым крупным на сегодняш-ний день метаанализом был объединенный анализ 15 обсервационных исследований с участием 301 438 женщин [24]. Он показал повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта) у женщин с ПНЯ (ОР 1,55; 95% ДИ 1,38-1,73) и ранней менопаузой (возраст 40-44 года; ОР 1,30; 95% ДИ 1,22-1,39) после корректировки данных о возрасте последнего периода наблюдения, этнической принадлежности, ИМТ, статусе курения, образовательном уровне, статусе гипертонии и применении гормональной терапии. Связь между возрастом наступления менопаузы и риском сердечно-сосудистых заболеваний была почти линейной, при этом риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 3% каждый год или в начале менопаузы.

Сам по себе переход к менопаузе, впрочем как и ПНЯ, связаны со сдвигом липидного профиля в сторону повышения уровней триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) [19].

И здесь важно понимать, что женщины с ПНЯ подвергаются повышенному риску метаболических нарушений, в частности развития диабета. Как пока-зано в исследовании InterAct, у женщин с ПНЯ риск развития диабета в среднем на 11 лет наблюдения был на 32% выше, чем у женщин с возрастом на период менопаузы >50 лет [25].

Лечение преждевременной недостаточности яичников

Согласно клиническим рекомендациям РОАГ «Менопауза и климактерическое состояние у женщин» (2021), основная цель гормональной терапии у женщин с ПНЯ (включая пациенток после двусторонней овариэктомии) заключается в достижении средних значений концентрации эстрадиола в плазме крови, характерных для женщин с сохраненным, регулярным менструальным циклом. Показаниями к назначению ЗГТ выступают наличие симптомов дефицита эстрогенов, а также первичная профилактика остеопороза [26]. Начинать ЗГТ следует как можно раньше после постановки диагноза ПНЯ при отсутствии противопоказаний. Пациенткам с ранней менопаузой (возраст наступления менопаузы 40-44 лет) или преждевременной менопаузой (возраст до 40 лет), в случае ПНЯ менопаузальную гормональную терапию (МГТ) начинают со стандартной дозы перорального гормонального препарата в циклическом режиме, содержащего эстрадиола 2 мг/ дидрогестерона 10 мг, а при недостаточном клини-ческом эффекте - через 1-2 месяца, в случае сохранения климактерических симптомов рекомендуется рассмотреть вопрос о переходе на высокую дозу МГТ в циклическом режиме, содержащую эстрадиола 4 мг/дидрогестерона 20 мг в сутки [27, 28]. Продолжать терапию женщинам с ПНЯ следует до возраста нормальной естественной менопаузы, примерно до 51 года [1].

В клинической практике, к сожалению, нередки ситуации, когда пациенткам при ПНЯ назначаются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Хотя рандомизированные данные в настоящее время отсутствуют, считается, что КОК не должны быть подходом 1-й линии по ряду причин. КОК не представляют собой схему физиологического замещения или восполнения дефицита с точки зрения как типа, так и дозы стероидных гормонов. Безгормональный интервал составляет три месяца дефицита эстрогена в год, что может совпадать с соответствующими симптомами дефицита эстрогена и привести к потере костной массы и другим долгосрочным осложнениям. Кроме того, необходимо оценивать риски и тот факт, что тромботический риск выше при использовании КОК по сравнению с МГТ [29].

Что касается андрогенов, то большинство препа-ратов тестостерона, доступных в Европе, официально не лицензированы для использования женщинами, поскольку они предназначены для мужчин. Эти препараты можно разумно использовать в индиви-дуальных дозах для женщин, но необходимо регулярно контролировать концентрацию тестостерона в крови [30].

Вероятность спонтанной беременности у женщин с ПНЯ колеблется от 1,5 до 10% [31, 32]. При консультировании пациенток с ПНЯ следует дать совет не отказываться от попыток забеременеть или откладывать беременность в том случае, когда пациентка заинтересована в реализации репродук-тивных планов.

Женщины с преждевременной недостаточностью яичников после лучевой/химиотерапии

Спонтанная беременность после химиотерапии по поводу рака не связана с увеличением неблаго-приятных исходов и/или врожденных аномалий у потомства [33].

Лучевая терапия брюшной полости и таза в анам-незе тесно связана с множеством неблагоприятных исходов, таких как поздний аборт, недоношенность, низкая масса тела при рождении, мертворождение, плацентарные дисфункции, разрыв матки и послеро-довое кровотечение [34].

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона могут обеспечивать некоторую защиту яичников во время химиотерапии, но результаты часто противоречивы [35].

Мониторинг женщин с менопаузальной гормональной терапией по поводу преждевременной недостаточности яичников

Мониторинг подразумевает контроль:

веса и роста (ИМТ);
функции почек, печени и щитовидной железы;
глюкозы натощак и гликированного гемоглобина;
липидограммы;
кальция и витамина D;
артериального давления;
плотности костной ткани;
своевременного проведения маммографии;
скрининг рака шейки матки [1].

Безопасность менопаузальной гормональной терапии

При назначении МГТ обязательна консультация гинеколога с необходимым скрининговым обследо-ванием не реже 1 раза в год [26, 36, 37].

Стандартное обследование включает:

общий и гинекологический осмотр;
клинический анализ крови и общий анализ мочи;
УЗИ органов малого таза (толщина эндометрия);
скрининг молочных желез: маммография обеих молочных желез в 2 проекциях с двойным про-чтением рентгенограмм проводится у женщин в возрасте от 40 до 75 лет включительно 1 раз в 2 года;
липидограмма (уровень общего холестерина крови, липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПНП-ХС, ЛПВП-ХС));
уровень глюкозы в крови натощак и тиреотропного гормона (ТТГ);
онкоцитологическое исследование — РАР-тест.

Пероральная менопаузальная гормональная терапия: преимущества гомеостаза глюкозы и липидов

При использовании пероральной МГТ уменьшается центральное ожирение и отложения жира в области живота, увеличивается окисление липидов и расход энергии, улучшается чувствительность к инсулину с возможным увеличением секреции инсулина, улучшается липидный профиль. При пероральном поступлении МГТ в большей степени повышаются чувствительность к инсулину и утилизация глюкозы.

Оптимальной комбинацией, способной пре-дотвратить развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, является эстрадиол с дид- рогестероном [38]. При ее применении отмечалось снижение массы тела [39]. Кроме того, положительный эффект данной комбинации проявляется в снижении таких показателей, как общий холестерин, ХС-ЛПНП, и повышении ХС-ЛПВП [40].

Менопаузальная гормональная терапия и риски рака молочной железы и тромбоэмболии

Риск рака молочной железы при применении МГТ зависит от типа прогестагена. Дидрогестерон и проге-стерон в составе МГТ в меньшей степени ассоцииро-ваны с повышенным риском рака молочной железы в сравнении с синтетическими прогестагенами. С точки зрения положительного влияния на метаболизм, низкого риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и низкого риска рака молочной железы и рака эндо-метрия наиболее предпочтительным прогестагеном является дидрогестерон [41—44].

Женщины со сниженной или отсутствующей выра-боткой эстрогенов имеют меньший риск рака груди по сравнению с их сверстниками с нормальным мен-струальным циклом. Что касается риска тромбоэмбо-лии, данных у женщин с ПНЯ недостаточно, а резуль-таты исследований с участием более возрастных жен-щин не могут быть напрямую экстраполированы, поскольку возраст сам по себе является значительным фактором риска венозной тромбоэмболии.

Среди комбинированной МГТ комбинация эстрадиол+дидрогестерон характеризуется наимень-шим риском ВТЭ и не ассоциирована со статистически значимым повышением риска ВТЭ вне зависимости от режима и дозировки, в том числе и в группе женщин с избыточной массой тела и ожирением во всех возрастных категориях [27, 44]. Различия в дозировке гормональной терапии также могут влиять на риск венозной тромбоэмболии. Снижение фибрино-литической активности способствует развитию тром-ботических осложнений. У женщин с ВТЭ отмечается повышение активности PAI-1, основного ингибитора фибринолиза и главного фактора фибринолитической активности. Ультранизкодозированная МГТ усиливает процессы фибринолиза, преимущественно за счет снижения уровней PAI-1 [45], что может снижать риск тромбоэмболических явлений.

Новые подходы к терапии преждевременной недостаточности яичников

Существует значительная исследовательская дея-тельность в отношении улучшения фертильности женщин с ПНЯ. Много работ посвящено потен-циальной ценности стволовых клеток в сочетании с другими методами лечения, однако в настоящее время разрешение вопросов фертильности у женщин с ПНЯ трудно представить без использования методов репродуктивной хирургии. Особого места заслуживает исследование, проведенное на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», в котором оценивалось комплексное лечение бесплодия у пациенток с ПНЯ и «бедным» ответом на стимуляцию функции яичников [46]. Подтверждение функциональной активности яичников при помощи гистологического исследования, которое было получено в ходе данного исследования, было значимо связано с получением клеточного материала в последующем цикле ЭКО. Шесть ооцитов получены у пяти пациенток (предварительно прошедших лапароскопию c биопсией коркового слоя обоих яичников с последующей его фрагментацией и одноэтапной реимплантацией в толщу яичника), что привело к развитию четырех бластоцист хорошего и отличного качества. Кроме того, использование данных хирургических методик успешно реализовалось в наступлении самопроизвольной беременности с последующим родоразрешением [47].

Заключение

Таким образом, женщины с синдромом преждев-ременной недостаточности яичников нуждаются в особом подходе и специфической терапии в зависи-мости от дальнейших репродуктивных планов.

Своевременный прием МГТ остается основным способом устранения симптомов дефицита эстрогенов и приводит к улучшению уровня биохимических и функциональных маркеров эндотелиальной дисфункции. Это свидетельствует о том, что ЗГТ является терапией 1-й линии у больных с ПНЯ, способствующей нормализации липидного профиля и функционального состояния эндотелия, а также подтверждает необходимость ее обязательного проведения в качестве первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ПНЯ.

1. Lambrinoudaki I., Paschou S.A., Lumsden M.A., Faubion S., Makrakis E., Kalantaridou S., Panay N. Premature ovarian insufficiency: a toolkit for the primary care physician. Climacteric. 2021; 24(5): 425-37. https://dx.doi.org/ 10.1080/13697137.2020.1859246.

2. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 10950. https://dx.doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166.

3. NICE Guideline

4. Webber L., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D., Cartwright B. et al.; European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency, Hum. Reprod. 2016; 31(5): 926-37. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew027.

5. Anderson R.A., Mansi J., Coleman R.E., Adamson D.J.A., Leonard R.C.F. The utility of anti-Mullerian hormone in the diagnosis and prediction of loss of ovarian function following chemotherapy for early breast cancer, Eur. J. Cancer. 2017; 87: 58-64. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2017.10.001.

6. Panay N., Anderson R.A., Nappi R.E., Vincent A.J., Vujovic S., Webber L., Wolfman W. Premature ovarian insufciency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020; 23(5): 426-46. https://dx.doi.org/ 10.1080/13697137.2020.1804547.

7. Huhtaniemi I., Alevizaki M. Gonadotrophin resistance. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 20(4): 561-76. https://dx.doi.org/10.1016/j. beem.2006.09.003.

8. Kirshenbaum M., Orvieto R. Premature ovarian insufficiency (POI) and autoimmunity-an update appraisal. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(11): 2207-15. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01572-0.

9. Silva C.A., Yamakami L.Y.S., Aikawa N.E., Araujo D.B., Carvalho J.F., Bonfa E. Autoimmune primary ovarian insufciency. Autoimmun. Rev. 2014; 13(4-5): 427-30. https://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2014.01.003.

10. Vabre P., Gatimel N., Moreau J., Gayrard V., Picard-Hagen N., Parinaud J., Leandri R.D. Environmental pollutants, a possible etiology for premature ovarian insufficiency: a narrative review of animal and human data. Environ. Health. 2017; 16(1): 37. https://dx.doi.org/10.1186/ s12940-017-0242-4.

11. Rocca W.A., Mielkea M.M., Gazzuola Rocca L., Stewart E.A. Premature or early bilateral oophorectomy: a 2021 update. Climacteric. 2021; 24(5): 466-73. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2021.1893686.

12. ACOG Committee Opinion No. 774: Opportunistic salpingectomy as a strategy for epithelial ovarian cancer prevention. Obstet. Gynecol. 2019; 133(4): e279-84. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000003164.

13. van Lieshout L.A.M., Steenbeek M.P., De Hullu J.A., Vos M.C., Houterman S., Wilkinson J., Piek J.M. Hysterectomy with opportunistic salpingectomy versus hysterectomy alone. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 8(8): CD012858. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD012858.pub2.

14. Honigberg M.C., Zekavat S.M., Aragam K., Finneran P., Klarin D., Bhatt D.L. et al. Association of premature natural and surgical menopause with incident cardiovascular disease. JAMA. 2019; 322(24): 2411-21. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2019.19191.

15. Rocca W.A., Gazzuola-Rocca L., Smith C.Y., Grossardt B.R., Faubion S.S, Shuster L.T. et al. Accelerated accumulation of multimorbidity after bilateral oophorectomy: a population-based cohort study. Mayo Clin. Proc. 2016; 91(11): 1577-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.08.002.

16. Rocca W.A., Gazzuola Rocca L., Smith C.Y., Grossardt B.R., Faubion S.S., Shuster L.T. et al. Bilateral oophorectomy and accelerated aging: cause or effect? J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2017; 72(9): 1213-7. https://dx.doi.org/10.1093/gerona/glx026.

17. Mytton J., Evison F., Chilton P.J., Lilford R.J. Removal of all ovarian tissue versus conserving ovarian tissue at time of hysterectomy in pre- menopausal patients with benign disease: study using routine data and data linkage. BMJ. 2017; 356: j372. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.j372.

18. Parker W.H., Broder M.S., Chang E., Feskanich, Farquhar , Liu Z. et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the Nurses’ Health Study. Obstet. Gynecol. 2009; 113(5): 1027-37. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181a11c64.

19. Kaunitz A.M., Faubion S. Surgical menopause: health implications and hormonal management. Menopause. 2020; 28(1): 1-3. https://dx.doi.org/10.1097/ GME.0000000000001680.

20. Faubion S.S., Files J.A., Rocca W.A. When lowest dose for shortest amount of time does not apply. J. Womens Health (Larchmt). 2016; 25(4): 416-7. https://dx.doi.org/10.1089/jwh.2016.5781.

21. Roeters van Lennep J.E., Heida K.Y., Bots M.L., Hoek A.; Collaborators of the Dutch Multidisciplinary Guideline Development Group on Cardiovascular Risk Management after Reproductive Disorders. Cardiovascular disease risk in women with premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Prev. Cardiol. 2016; 23(2): 178-86. https://dx.doi.org/10.1177/2047487314556004.

22. Muka T., Oliver-Williams C., Kunutsor S., Laven J.S., Fauser B.C., Chowdhury R. et al. Association of age at onset of menopause and time since onset of menopause with cardiovascular outcomes, intermediate vascular traits, and all-cause mortality: a systematic review and metaanalysis. JAMA Cardiol. 2016; 1(7): 767-76. https://dx.doi.org/10.1001/ jamacardio.2016.2415.

23. Tao X.Y., Zuo A.Z., Wang J.Q., Tao F.B. Effect of primary ovarian insufficiency and early natural menopause on mortality: a meta-analysis. Climacteric. 2016; 19(1): 27-36. https://dx.doi.org/10.3109/13697137. 2015.1094784.

24. Zhu D., Chung H.F., Dobson A.J., Pandeya N., Giles G.G., Bruinsma F. et al. Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Public Health. 2019; 4(11): e553-64. https://dx.doi.org/10.1016/S2468-2667(19)30155-0.

25. Faubion S.S., Kuhle C.L., Shuster L.T., Rocca W.A. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric. 2015; 18(4): 483-91. https://dx.doi.org/10.3109/ 13697137.2015.1020484.

26. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021. 45с.

27. Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Frontczak A., Meczekalski B., Zozulinska-Ziolkiewicz D., Jaremek J.D. et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas. 2018; 117: 6-10. https://dx.doi.org/10.1016/ j.maturitas.2018.08.009.

28. Ашрафян Л.А., Балан В.Е., Баранов И.И., Белая Ж.Е., Бобров С.А., Воронцова А.В., Дубровина С.О., Зазерская И.Е., Иловайская И.А., Карахалис Л.Ю., Лесняк О.М., Мазитова М.И., Подзолкова Н.М., Протасова А.Э., Серов В.Н., Сметник А.А., Сотникова Л.С., Ульрих Е.А., Чернуха Г.Е., Юренева С.В. Алгоритмы применения менопаузальной гормональной терапии у женщин в период пери- и постменопаузы. Совместная позиция экспертов РОАГ, РАМ, АГЭ, РАОП. Акушерство и гинекология. 2021; 3: 210-21.

29. Hugon-Rodin J., Gompel A., Plu-Bureau G. Epidemiology of hormonal contraceptives-related venous thromboembolism. Eur. J. Endocrinol. 2014; 171(6): R221-30. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-14-0527.

30. Davis S.R., Baber R., Panay N., Bitzer J., Perez S.C., Islam R.M. et al. Global consensus position statement on the use of testosterone therapy for women. Maturitas. 2019; 128: 89-93. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2019.07.001.

31. Bidet M., Bachelot A., Bissauge E., Golmard J.L., Gricourt S., Dulon J. et al. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(12): 3864-72. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-1038.

32. Rebar R.W. Premature ovarian failure. Obstet. Gynecol. 2009; 113(6): 1355-63. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181a66843.

33. Wallace W.H., Thompson L., Anderson R.A., Guideline G. Development, Long term follow-up of survivors of childhood cancer: summary of updated SIGN guidance. BMJ. 2013; 346: f1190. https://dx.doi.org/10.1136/ bmj.f1190.

34. Wo J.Y., Viswanathan A.N. Impact of radiotherapy on fertility, pregnancy, and neonatal outcomes in female cancer patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009; 73(5): 1304-12. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.12.016.

35. Chen H., Xiao L., Li J., Cui L., Huang W. Adjuvant gonadotropin- releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 3(3): CD008018. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008018.pub3.

36. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., Манухин И.Б., ред. Гинекология. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР- Медиа; 2019. 1008с.

37. Приказ Минздрава России от 20.10.2020 N 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология"».

38. Godsland I.F., Manassiev N.A., Felton C.V., Proudler A.J., Crook D., Whitehead M.I., Stevenson J.C. Effects of low and high dose oestradiol and dydrogesterone therapy on insulin and lipoprotein metabolism in healthy postmenopausal women. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2004; 60(5): 541-9. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2265.2004.02017.x.

39. Шестакова И.Г. Влияние заместительной гормональной терапии пре-паратом Фемостон на метаболизм. Проблемы репродукции. 2001; 2: 46-8.

40. Van der Mooren M.J., Demacker P.N., Thomas C.M., Rolland R. Beneficial effects on serum lipoproteins by 17e-oestradiol—dydrogesterone therapy in postmenopausal women; a prospective study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1992; 47(2): 153-60. https://dx.doi.org/10.1016/0028-2243(92)90046-2.

41. Yang Z., Hu Y., Zhang J., Xu L., Zeng R., Kang D. Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Gynecol. Endocrinol. 2017; 33(2): 87-92. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2016.1248932.

42. Gompel A., Plu-Bureau G. Progesterone, progestins and the breast in menopause treatment. Climacteric. 2018; 21(4): 326-32. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2018.1476483.

43. Sjogren L.L., M0rch L.S., L0kkegaard E. Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review. Maturitas. 2016; 91: 25-35. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.05.013.

44. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019; 364: k4810. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.k4810.

45. Pirog M., Jach R., Undas A. Effects of ultra-low-dose versus standard hormone therapy on fibrinolysis and thrombin generation in postmenopausal women. Eur J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 217: 77-82. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ejogrb.2017.08.023.

46. Адамян Л.В., Дементьева В.О., Смольникова В.Ю., Асатурова А.В. Новые возможности хирургии в восстановлении утраченных функций яичников при преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста. Доктор.Ру. 2019; 11: 44-9.

47. Адамян Л.В., Дементьева В.О., Асатурова А.В., Степанян А.А., Смольникова В.Ю., Аракелян А.С., Гус А.И., Николаева А.В. Впервые в России: роды двойней у пациентки с преждевременной недостаточностью яичников после выполнения одноэтапного хирургического метода активации функции яичников. Акушерство и гинекология. 2020; 10: 42-7.

Поступила 05.03.2022

Принята в печать 10.03.2022

Дубровина Светлана Олеговна, профессор, д.м.н., главный научный сотрудник, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России;
главный научный сотрудник, Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии (НИИАП), +7(863)250-42-00, s.dubrovina@gmail.com,
344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43.
Александрина Анна Дмитриевна, врач акушер-гинеколог, Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону, +7(863)233-67-42, anna221215@inbox.ru, 344068, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Бодрая, д. 88/35.

Вклад авторов: Дубровина С.О., Александрина А.А. — равный вклад в написание, редактирование рукописи. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Статья подготовлена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Дубровина С.О., Александрина А.А. Преждевременная недостаточность яичников: арсенал подходов.
Акушерство и гинекология. 2022; 3: 13-20
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.13-20