Поиск прогностических маркеров течения эндометриоза

Леваков С.А., Перцева Ю.А., Обухова Е.А., Пауков С.В., Бондаренко Н.Л., Шахпаронов М.И., Антипова Н.В.

1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра акушерства и гинекологии ИКМ имени Н.В. Склифосовского, Москва, Россия; 2) ФГБУН «Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН», Москва, Россия; 3) ФГБУЗ «Клиническая больница № 85 ФМБА России», Москва, Россия
Эндометриоз рассматривается как одна из наиболее актуальных проблем современной гинекологии, а его распространенность составляет около 10% (190 млн) среди всех женщин репродуктивного возраста в мире. Несмотря на доброкачественную природу этого заболевания, данный процесс имеет схожие черты со злокачественными заболеваниями, такие как потеря контроля клеточной пролиферации, тенденция к инвазивному росту, повышение уровня онкомаркеров в крови, склонность к рецидивирующему течению.
В статье представлен обзор литературных данных отечественных и зарубежных авторов, опубликованных в базах данных Cochrane Library, Pubmed и eLibrary, посвященных роли следующих биомаркеров: ацетилхолиновые рецепторы, матриксные металлопротеиназы, параоксоназы, рецепторы брадикинина, рецепторы эстрадиола в контексте оценки течения эндометриоза. Возрастание роли данного заболевания в структуре гинекологических заболеваний, социальное значение проблемы, длительные сроки постановки диагноза и начала лечения от первых симптомов диктуют медицинскому сообществу необходимость всестороннего изучения этой патологии.
Заключение: Дальнейшее глубокое изучение и уточнение этиопатогенетических механизмов эндометриоза, а также разработка новых диагностических моделей позволят более успешно применять
и/или комбинировать различные способы и методы лечения этого заболевания, разработать современную концепцию эпигенетической реабилитации и улучшить качество жизни таких пациенток.

Вклад авторов: Леваков С.А. – идея статьи, поиск и анализ литературных данных; Перцева Ю.А., Обухова Е.А.,
Пауков С.В. – поиск публикаций по теме обзора, анализ и перевод иностранной литературы, написание текста; Бондаренко Н.Л., Шахпаронов М.И., Антипова Н.В. – редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа проведена в рамках гранта Российского научного фонда №21-74-10092: «Исследование роли цис-петельных рецепторов во взаимодействиях клеток глиобластомы с их микроокружением».
Для цитирования: Леваков С.А., Перцева Ю.А., Обухова Е.А., Пауков С.В.,
Бондаренко Н.Л., Шахпаронов М.И., Антипова Н.В.
Поиск прогностических маркеров течения эндометриоза.
Акушерство и гинекология. 2023; 2: 32-36
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.262

Ключевые слова

эндометриоз
эндометриоидная цистаденома
ацетилхолиновые рецепторы
биомаркеры

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является одной из наиболее актуальных проблем гинекологии настоящего времени. В подтверждение данного вывода приводятся такие характеристики, как частая встречаемость среди женского населения, разнообразие клинических проявлений (болевой синдром, рецидивирующее течение, невынашивание беременности, бесплодие). Диагноз «эндометриоз» устанавливается у 70% пациенток, которые обратились к врачу с болевым синдромом, у 35–50% пациенток, страдающих бесплодием, и у 5–10% женщин репродуктивного возраста [1].

Это заболевание оказывает выраженное влияние на все компоненты жизни женщины и становится причиной постоянного применения болеутоляющих препаратов, часто негативно отражается на социальном уровне, а именно на образовании, карьерном росте, взаимоотношениях с партнерами. Данная патология часто ассоциируется с биполярными расстройствами, тревожностью, развитием алкогольной и наркотической зависимости, депрессией [2].

Эндометриоз рассматривается как хроническое, эстрогензависимое заболевание с прогрессирующим течением. Морфологически данная патология определяется присутствием эндометриоидной ткани, стромы и желез за пределами полости матки; повышенная пролиферация и миграция эндометриоидноподобных клеток сопровождает их имплантацию. Локализация эндометриоидных очагов различна; самые часто встречаемые локализации – это яичники, маточные трубы и тазовая брюшина [3, 4].

Во всем мире эндометриоз поражает примерно 10% (190 млн) женщин и девочек репродуктивного возраста [5]. По данным Росстата (2010 г.), прирост заболеваемости с 1999 по 2009 гг. составил 72,9%. Выявляемость данной патологии в России возрастает ежегодно; например, в 2015 г. диагноз был поставлен 142 из 100 тыс. женщин, а в 2016 г. – 155 из 100 тыс. женщин. Ввиду разнообразия клинических проявлений эндометриоза установление этого диагноза в кратчайшие сроки является довольно сложной задачей. Поэтому с момента появления симптомов до постановки диагноза проходит от 4 до 11 лет [6].

Эндометриоз прочно занимает 3-е место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы матки в структуре гинекологических заболеваний.

Наиболее часто встречаемой формой НГЭ является эндометриоз яичников (в 17–44% случаев). Для данной локализации характерны частые рецидивы заболевания (от 11 до 50%) и эндометриоз-ассоциированное бесплодие [7, 8].

В 2020 г. ВОЗ внесла изменения в гистологическую классификацию опухолей женских репродуктивных органов (5-е издание): раздел «эндометриоидные опухоли» представлен только эндометриоидной цистаденомой и эндометриоидной аденофибромой, а эндометриоидная киста яичника отсутствует [9, 10]. В 2021 г. в Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (МКБ-11) внесены изменения, согласно которым клинико-морфологические признаки эндометриоидных кист представлены в рубрике «GA 10.B5 Глубокий яичниковый эндометриоз (Deep ovarian endometriosis)». А в соответствии с МКБ-11 эндометриоидная цистаденома кодируется как «GA10.B5 Глубокий яичниковый эндометриоз» [11].

Изменение классификации эндометриоза яичников подтверждает важность данной патологии с позиции профилактики онкологических процессов. Доказано, что эндометриоз увеличивает риск карциномы яичника [12, 13].

Появляется все больше доказательств того, что гормональные и иммунные факторы создают провоспалительную микросреду, которая способствует сохранению эндометриоза. Это связано с двумя основными симптомами болезни: болью и бесплодием. Новые препараты, представленные на рынке (и находящиеся на стадии исследований), обладают фармакологическим действием на эндокринные и воспалительные функции, участвующие в патогенезе заболевания [14].

На сегодняшний день не существует четких патогномоничных симптомов или специфических (особенно неинвазивных) биомаркеров сыворотки крови, достаточных для постановки диагноза эндометриоза, которые могли бы точно подтвердить или опровергнуть эндометриоз. Кроме того, многими авторами выявлена слабая корреляция между симптомами и тяжестью/распространенностью патологического процесса [15].

Онкомаркеры при эндометриозе

Хотя измерение уровня онкоантигенов в крови и перитонеальной жидкости является признанным методом диагностики эндометриоза, далеко не все из них обладают достаточной чувствительностью. Так, СА-125, специфичный для аденокарциномы яичника, в большинстве случаев повышается незначительно и при эндометриозе. Помимо этого, доказано, что и другие сывороточные опухолевые антигены, такие как НЕ-4, СА-19-9, сывороточный интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа, при эндометриозе также не демонстрируют высокой чувствительности, поэтому определение их уровней является лишь вспомогательным методом [16].

Рецепторы эстрадиола

В ряде исследований проводились анализ и сравнение уровней экспрессии генов, кодирующих рецепторы эстрадиола (ER) в яичниковой ткани, пораженной эндометриозом впервые и при рецидиве заболевания. Выявленные различия, а именно повышение экспрессии мРНК mER в 3 раза (p=0,0016), ERβ – в 5 раз (p=0,0024) и снижение экспрессии ERα в 7 раз (p=0,0001) при рецидиве относительно впервые выявленного эндометриоза яичников, позволили сделать вывод о том, что ER могут потенцировать пролиферацию гормонально-зависимых тканей женской репродуктивной системы [17].

Ацетилхолиновые рецепторы

Особый интерес вызывает роль ацетилхолиновых рецепторов в акушерстве и гинекологии. Холинергические рецепторы (синоним: ацетилхолиновые рецепторы) представляют собой трансмембранные рецепторы, эндогенным лигандом-агонистом которых является ацетилхолин. С фармакологической точки зрения они подразделяются на никотиновые (Н-рецепторы) и мускариновые (М-рецепторы).

В работах нескольких исследовательских групп в 2002–2004 гг. было продемонстрировано, что повышение секреции матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в клетках эндометрия связано с эндометриозом [18]. Образцы биопсий эндометрия забирались у здоровых женщин на 9–12-й день менструального цикла. Для активации α7-никотинчувствительных ацетилхолиновых рецепторов применялся карбахол, который имеет схожую структуру с ацетилхолином и является природным агонистом ацетилхолинового рецептора, и селективный активатор α7нАХР PHA 543613. Наличие α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в эндометрии было продемонстрировано методом полимеразной цепной реакции по уровню экспрессии мРНК и подтверждено секвенированием. На следующем этапе исследований к клеткам эндометрия добавляли карбахол или РНА 543613, в результате было отмечено значительное количество высвободившихся ММР-9 во внеклеточное пространство за короткий промежуток времени (3 минуты). Полученные результаты указывают, что ММР-9 не синтезируется de novo, а высвобождается из везикул, расположенных в подмембранном пространстве. PHA 543613 активирует только никотиновые рецепторы α7nAChR. Добавление карбахола повышало уровень секреции ММР-9 в значительно меньшей степени, чем при добавлении селективного активатора α7нАХР PHA 543613 [19].

Для оценки роли никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в акушерстве исследовали ткани плаценты, продукты зачатия в течение I триместра беременности женщин с преэклампсией, гестационным диабетом и здоровых. В каждом образце оценивался уровень экспрессии α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Было обнаружено, что никотин-ацетилхолиновые рецепторы в высокой степени экспрессируются в тканях плаценты и в продуктах зачатия. Они могут быть связаны с внезапными перинатальными смертями и выкидышами или осложнениями беременности [20].

Для оценки участия рецепторов при аденомиозе в 2021 г. было проведено следующее исследование. Пациентов разделили на 2 группы: 1-я – женщины перименопаузального периода, которым проводилась гистерэктомия с подтвержденным ультра­звуковым, лапароскопическим и гистологическим методами аденомиозом; 2-я – женщины, перенесшие раздельное диагностическое выскабливание эндоцервикса, эндометрия по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии-3, но без любой формы эндометриоза, сопоставимые по возрасту и менструальному статусу. Аденомиотическая ткань в первом случае и эндометрий – во втором были подвергнуты иммуногистохимическому анализу. Было обнаружено, что уровни окрашивания нейрокининовых рецепторов NK1, белков 1, модифицирующих активность рецепторов (RAMP1), рецепторов, подобных рецептору кальцитонина (CRLR), и β2-адренорецепторов (ADRB2) были значительно повышены при аденомиотических поражениях по сравнению с контрольным эндометрием. Напротив, уровни окрашивания α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (α7nAChR) были значительно снижены. Тяжесть дисменореи положительно коррелировала с уровнями окрашивания ADRB2 в очагах поражения. Были сделаны выводы, что вещество Р (SP), пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), и норадреналин могут способствовать прогрессированию аденомиоза. Напротив, ацетилхолин может тормозить прогрессирование аденомиоза через соответствующие рецепторы в очагах [21].

Параоксоназы

Окислительный стресс во многих исследованиях рассматривается как пусковой механизм развития таких гинекологических заболеваний, как эндометриоз, миома матки, спаечный процесс и пре­эклампсия. За регуляцию активности этого процесса отвечает система антиоксидантной защиты, факторами которой являются параоксоназы. В этом семействе ферментов выделяют параоксоназу 1 (PON1), параоксоназу 2 (PON2) и параоксоназу 3 (PON3).

Согласно проведенным исследованиям, сывороточный уровень PON1 значительно повышен у женщин с эндометриозом по сравнению с ее уровнем у здоровых. Однако тяжесть и распространенность патологического процесса оценить по уровню PON1 не представляется возможным.

Рецепторы брадикинина

Для оценки уровней брадикинина и рецептора брадикинина В1 (BKB1R) учеными изучались образцы эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом, а также нормальный эндометрий у контрольной группы. Результаты показали, что в группе женщин, пораженных эндометриозом, наблюдалось значительное увеличение экспрессии белка и мРНК BKB1R, а также высвобождение простагландина Е2 (PGE2), простагландина F2α (PGF2α) и брадикинина в крови по сравнению с контрольной группой. Более того, уровни PGE2, PGF2α и брадикинина достоверно коррелировали друг с другом, а также с интенсивностью боли при эндометриозе. Повышенные уровни экспрессии белка и мРНК BKB1R положительно коррелировали со степенью боли при эндометриозе [22].

Заключение

Эндометриоз следует рассматривать в контексте прогрессирующего, хронического заболевания, которое, в свою очередь, требует постоянной терапии в течение всей жизни. Дальнейшее глубокое изучение и уточнение его этиопатогенетических механизмов, разработка новых диагностических моделей позволят более успешно применять и/или комбинировать различные способы и методы лечения этого заболевания, разработать современную концепцию эпигенетической реабилитации таких пациенток.

Список литературы

  1. Адамян Л.В. Эндометриоз. В кн.: Сухих Г.Т., Серов В.Н., Прилепская В.Н., Баранов И.И., ред. Гинекология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей М.: Е-Ното; 2020: 305-17.
  2. Gao M., Koupil I., Sjöqvist H., Karlsson H., Lalitkumar S., Dalman C., Kosidou K. Psychiatric comorbidity among women with endometriosis: nationwide cohort study in Sweden.. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 223(3): 415.e1-415.e16.https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.02.033.
  3. Levakov S.A., Mamedova A.E.K., Azadova G.Y.K., Paukov S.V., Khomeriki T.A., Ilyina O.V. Improving the quality of diagnosis of the spread of ovarian endometriosis. Nat. Volatiles & Essent. Oils. 2021; 8(4): 1761-73.
  4. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Александрина А.Д., Вовкочина М.А., Циркунова Н.С., Богунова Д.Ю. Эндометриоз в рутинной практике: разбор клинических случаев. Акушерство и гинекология. 2022; 6: 152-61.
  5. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2020; 382(13): 1244-56. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1810764.
  6. Agarwal S.K., Chapron C., Giudice L.C., Laufer M.R., Leyland N., Missmer S.A. et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 220(4): 354.e1-354.e12. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2018.12.039.
  7. Сенина Д.Н., Чупрынин В.Д., Буралкина Н.А., Чурсин В.В., Смольнова Т.Ю., Давидян Л.Ю., Абосов А.С. Основные критерии и факторы риска развития рецидива эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2022; 10: 22-6.
  8. Лаврухина М.А. Определение тактики лечения бесплодия у пациенток с эндометриоидными кистами яичников. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 23-9.
  9. WHO. Female Genital Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., vol. 4, 2020. Available at: https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Female-Genital-Tumours-2020
  10. Höhn A.K., Brambs C.E., Hiller G.G.R., May D., Schmoeckel E., Horn L.-C. 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021; 81(10): 1145-53. https//dx.doi.org/10.1055/a-1545-4279.
  11. Давыдов А.И., Михалёва Л.М., Хабарова М.Б., Чилова Р.А., Лебедев В.А. Эндометриоидная цистаденома – глубокий яичниковый эндо­мет­риоз. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022; 21(3): 130-7.
  12. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., Horne A., Jansen F., Kiesel L. et al; ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis. Hum. Reprod. Open. 2022; 2022(2): hoac009. https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hoac009.
  13. Hecht J.L., Janikova M., Choudhury R., Liu F., Canesin G., Janovicova L. et al. Labile рeme and heme oxygenase-1 maintain tumor-permissive niche for endometriosis-associated ovarian cancer. Cancers (Basel). 2022; 14(9): 2242. https://dx.doi.org/10.3390/cancers14092242.
  14. Patel B.G., Lenk E.E., Lebovic D.I., Shu Y., Yu J., Taylor R.N. Pathogenesis of endometriosis: Interaction between Endocrine and inflammatory pathways. Best Pract. Res. Clin. Obste.t Gynaecol. 2018; 50: 50-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.01.006.
  15. Johnson N.P., Hummelshoj L., Adamson G.D., Keckstein J., Taylor H.S., Abrao M.S. et al.; World Endometriosis Society Sao Paulo Consortium. World Endometriosis Society consensus on the classification of endometriosis. Hum. Reprod. 2017; 32(2):315-24. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew293.
  16. Межлумова Н.А., Бобров М.Ю., Адамян Л.В. Биомаркеры эндометриоза: проблемы и возможности ранней диагностики рецидивов заболевания. Проблемы репродукции. 2018; 24(6): 139-48.
  17. Булатова Л.С., Соломатина А.А., Карева Е.Н., Коцюбинская Н.А. Особенности экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов в тканях первичных и рецидивирующих эндометриоидных образований яичников. Вестник РГМУ. 2018; 1: 60-4.
  18. Chen Q., Qu J., Xu Y., Yu Y., Huang X., Zhou L. et al. Expressions of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in ectopic and eutopic endometrium. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2004; 39(12):809-12.
  19. Krasnyi A.M., Volgina N.E., Sadekova A.A., Shchpitsyna V.S., Sukhikh G.T., Adamyan L.V., Ozernyuk N.D. Activation of α7-nicotinic acetylcholine receptors causes secretion of matrix metalloproteinases-9 in the human endometrium. Biology Bulletin. 2017; 44: 109-12. https://dx.doi.org/10.1134/S1062359017020078.
  20. Alwazzan A., Mehboob R., Gilani S.A., Mehboob R., Gilani S.A., Hassan A. et al. Immunohistochemical expression of the alpha nicotinic acetylcholine receptor 7 in the human normal, diabetic, and preeclamptic placenta and products of conception. Front. Physiol. 2020; 11: 607239. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2020.607239.
  21. Xu X., Cai X., Liu X., Guo S.W. Possible involvement of neuropeptide and neurotransmitter receptors in Adenomyosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021; 19(1): 25. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-021-00711-6.
  22. Meng X., Li Y., Li Q., Yang J., An M., Fu X. et al. Involvement of bradykinin and bradykinin B1 receptor in patients with endometriosis. Exp. Ther. Med. 2021; 22(5): 1240. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2021.10675.

Поступила 04.11.2022

Принята в печать 16.01.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Леваков Сергей Александрович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института Клинической Медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), levakov_s_a@staff.sechenov.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Перцева Юлия Андреевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии Института Клинической Медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), yurchenko_yulya@mail.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Обухова Елизавета Александровна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии Института Клинической Медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), liza_obukhova@mail.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Пауков Сергей Вячеславович, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Института Клинической Медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), paukov_s_v@staff.sechenov.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Бондаренко Наталья Леонидовна, к.м.н., главный врач, Клиническая больница № 85 ФМБА России, 115409, Россия, Москва, ул. Москворечье, д. 16.
Шахпаронов Михаил Иванович, д.х.н., в.н.с. лаборатории мембранных и биоэнергетических систем, Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова РАН, shakhparonov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-5965-8067. 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10.
Антипова Надежда Викторовна, к.б.н., с.н.с. лаборатории мембранных и биоэнергетических систем, Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова РАН; доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии, РУДН, Nadine.antipova@gmail.com,
117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.