Первое Всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных»: основные результаты

Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Ушкалова Е.А., Чухарева Н.А.

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России , Москва
Руководитель Первого Всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» – директор ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России акад. РАМН, проф. Г.Т.Сухих.
Национальный координатор исследования ‒ руководитель терапевтического отделения ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова проф. О.Н. Ткачева.
Координаторы исследования: канд. мед. наук А.Ю.  Бевз, Н.А. Чухарева.
Эксперты: проф. Е.А. Ушкалова (Москва), проф. И.Ю. Демидова (Москва), проф. Е.В. Елисеева (Владивосток), доктор мед. наук Е.С. Ляшко (Москва), проф. Л.В. Посисеева (Иваново), проф. Е.А. Прохорович (Москва), доктор мед. наук Т.Н. Сокур (Москва), проф. С.А. Шальнова (Москва), канд. мед. наук Е.В. Ващенко (Москва), доктор мед. наук. А.А. Машарова (Москва), канд. мед. наук А.К. Рагозин (Москва), канд. мед. наук Н.К. Рунихина (Москва).
Координаторы исследования в регионах: проф. Л.Ф Бартош (Пенза), проф. В.А. Баталин. (Оренбург), проф. Н.Ю. Борзова (Иваново), проф. Е.В. Елисеева (Владивосток), проф. М.К. Кевра (Минск), проф. Н.Г. Филиппенко (Курск), проф. Г.В. Чижова (Хабаровск), проф. Е.М. Шифман (Петрозаводск).
Участники исследования в регионах: А.А. Балушкина (Москва), проф. Ю.М. Бухонкина (Хабаровск), Н.С. Брусикова (Санкт-Петербург), О.Ю. Важнёва (Москва), канд. мед. наук Л.Н. Гавриленко (Минск), проф. М.Г. Газазян (Курск), Р.А. Гильфанова (Москва), канд. мед. наук С.Е. Глова (Ростов-на-Дону), С.В. Гордюнина (Москва), канд. мед. наук. Е.И. Дегтерева (Москва), доц. О.В. Дещенко (Хабаровск), Ю.Е. Дё (Москва), доц. И.В. Дорогова (Пенза), А.А. Дронова (Москва), Н.М. Енгибарян (Москва), Р.М. Есаян (Кисловодск), канд. мед. наук Т.В. Кирсанова (Москва), О.И. Колегаева (Москва), Н.В. Коптяева (Архангельск), канд. мед. наук И.Н. Кожанова (Минск), М.Ю. Куриленко (Архангельск), проф. Г.А. Лазарева (Курск), канд. мед. наук О.В. Левашова (Курск), канд. мед. наук О.С. Лобачевская (Минск), доц. О.П. Мазуровская (Оренбург), доктор мед. наук И. Е. Мишина (Иваново), О.Н. Морозова (Хабаровск), С.Н. Морозов (Якутск), канд. мед. наук И.М. Новикова (Москва), канд. мед. наук И.В. Новикова (Минск), Ю.В. Пак (Петрозаводск), Т.В. Пальченко (Хабаровск), Е.С. Панина (Пенза), Н.Г. Пивонова (Нижний Новгород), А.С. Плескачев (Ростов-на-Дону), проф. С.В.Поветкин (Курск), Н.М. Предко (Минск), канд. мед. наук О.В. Прибыткова (Челябинск), Е.В. Прозорова (Магадан), канд. мед. наук Е.В. Ризванова (Казань), канд. мед. наук И.С. Романова (Минск), доц. О.Н. Сисина (Пенза), канд. мед. наук Н.Н. Стеняева (Москва), М.В. Ступак (Хабаровск), доц. О.А. Суэтова (Хабаровск), доц. В.А. Типикин (Пенза), канд. мед. наук Х.М. Торшхоева (Назрань), В.С. Чулков (Челябинск), А.В. Фатеев (Пенза), доц. Л.В. Фатеева (Пенза), канд. мед. наук Л.А. Хаишева (Ростов-на-Дону), И.В. Шамонтьева (Хабаровск), канд. мед. наук. Н.В. Шарашкина (Калмыкия), проф. С.В. Шлык (Ростов-на-Дону), Е.В. Ярыгина (Архангельск).
Цель исследования. Изучение тактики назначения лекарственных средств (ЛС) беременным в различных регионах России.
Материал и методы. Проведено многоцентровое одномоментное фармакоэпидемиологическое исследование. Использовано анкетирование 1286 врачей различных специальностей, 2324 беременных и родильниц.
Результаты исследования. Показана недостаточная осведомленность большинства врачей о процессах органогенеза. Выявлено, что врачи назначают беременным женщинам широкий спектр ЛС, рекомендуют препараты с неизученной безопасностью для плода, а также противопоказанные при беременности. Установлена низкая приверженность беременных к назначаемой врачом терапии и значительная частота самолечения.
Заключение. Необходимо обновить отраслевые стандарты и внедрить протоколы ведения беременных в соответствии с данными доказательной медицины, привести инструкции по применению ЛС в соответствие с обновленными клиническими рекомендациями, разработать образовательные программы по терапии соматической патологии у беременных для врачей различных специальностей, создать эффективно работающую систему фармаконадзора нежелательных явлений, развивающихся при применении ЛС в период беременности, инициировать создание и поддержание регистров использования лекарственных препаратов у беременных.

Ключевые слова

фармакоэпидемиология
беременность

Во время беременности, по данным международных эпидемиологических исследований, лекарственные средства (ЛС) принимают более 80% женщин [4, 5]. При этом влияние ЛС на течение и исходы беременности на сегодняшний день остается одной из наименее изученных областей клинической фармакологии. Многие рекомендации по фармакотерапии во время беременности не имеют высокого уровня доказательности в силу существенных ограничений на проведение клинических исследований с участием беременных женщин. По мнению экспертов, сведения о безопасности ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, находящихся на международном фармацевтическом рынке [8]. Кроме того, применение ЛС осложняет отсутствие сведений об их
фармакокинетике в период беременности. Между тем значительные физиологические изменения,
происходящие в организме беременной женщины, и особенно образование дополнительного плацентарного круга кровообращения могут приводить к существенным изменениям их фармакокинетических параметров, требующим коррекции доз и/или интервалов между введениями [3].

Особое беспокойство вызывает безопасность ЛС для плода. Подавляющее большинство ЛС проникают через плаценту, причем при длительном приеме происходит выравнивание концентраций в организме матери и ребенка. Применение ЛС в период органогенеза (I триместр) сопряжено с риском развития тератогенных эффектов, во II и III триместре – с риском эмбриотоксических эффектов, неблагоприятного влияния на течение беременности и родов, а также на адаптацию новорожденного [1]. Известно, что прием ЛС в период беременности может повлиять и на последующее психосоматическое развитие ребенка, однако в связи с отсутствием таких исследований данные в этой области, и так весьма ограниченные, сущест вуют лишь для отдельных препаратов, преимущественно психотропных.

Изучение безопасности ЛС для матери и плода/ребенка относится в настоящее время к приоритетным направлениям в области безопасности ЛС в Евросоюзе [6] и США [7]. В России эта задача стоит еще более остро в связи с рядом факторов. Во-первых, в отличие от других экономически развитых стран, несмотря на наличие регламентирующих документов и списков ЛС для безрецептурного отпуска, подавляющее большинство препаратов доступны пациентам без рецепта. Во-вторых, образовательная работа с населением в Российской Федерации находится еще на очень низком уровне, что способствует распространению самолечения. В-третьих, даже имеющаяся информация о безопасности применения ЛС во время беременности недостаточно известна не только населению,
но и специалистам здравоохранения, поскольку она публикуется преимущественно на английском
языке. В-четвертых, особенностями российского фармацевтического рынка являются отсутствие ограничений на регистрацию дженериков, неполное внедрение правил GMP на отечественных фармацевтических предприятиях, ограниченные возможности рутинного контроля качества ЛС
(выборочному контролю подвергается не более 3% препаратов, находящихся на рынке). В-пятых, система фармаконадзора (мониторинга безопасности ЛС при их применении в широкой медицинской
практике) находится на стадии становления и вовлечено в нее крайне ограниченное число врачей
разных специальностей, принимающих участие в терапии беременных женщин. Все вышесказанное определило необходимость проведения Первого Всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных», целью которого явилось изучение тактики назначения ЛС беременным в различных регионах России.

Задачи исследования включали:
• изучение спектра ЛС, назначаемых для лечения ряда заболеваний и синдромов у беременных в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) регионов России;
• оценку соответствия применяемых ЛС у беременных современным рекомендациям;
• изучение приверженности беременных к фармакотерапии;
• определение частоты применения и спектра ЛС, применяемых беременными без назначения врача.

Материал и методы исследованияŠ „ ‰

Дизайн исследования – многоцентровое одномоментное фармакоэпидемиологическое исследование, сроки проведения – июнь 2008 г. – май 2009 г.

Анкетирование врачей и опрос беременных и ро дильниц проводились в различных ЛПУ регионов Рос сии и Беларуси (Минск). Города РФ, принявшие участие в исследовании: Центральный федеральный округ – Москва и Московская область, Иваново, Курск; Северо-Западный – Санкт-Петербург, Петрозаводск, Архангельск, Северодвинск, Новодвинск, Котлас, Вологда; Приволжский – Нижний Новгород, Арзамас, Дзержинск, Пенза, Казань, Киров, Оренбург, Самарская область; Уральский – Челябинск, Новый Уренгой; Си - бирский – Новосибирск, Улан-Удэ, Республика Тыва; Южный – Ростов-на-Дону, Астрахань, Калмыкия, Назрань; Дальневосточный – Владивосток, Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре, Якутск, Магадан.

Также проводилось анкетирование врачей в рамках симпозиумов, организованных терапевтическим отделением ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, на Х Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Российском национальном конгрессе кардиологов, III Национальном конгрессе терапевтов, I Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии», ХI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология–2009»; анкетирование беременных и родильниц на сайте http://www.7ya.ru/ и интернет-опрос беременных и родильниц на форуме «НАШИ дети – наше ВСЁ».

В ходе анкетирования врачей предполагалось оценить спектр ЛС, назначаемых для лечения ряда заболеваний и синдромов у беременных, а также сравнить лечебно-диагностическую тактику ведения беременных врачами разных специальностей.

Анкета состояла из нескольких блоков вопросов: применение ЛС при острых респираторных заболеваниях (препараты, назначаемые при кашле, рините, противовирусные ЛС при острой респираторно-вирусной инфекции); применение анальгетиков/антипиретиков во время беременности;
выбор антимикробных препаратов при инфекционном процессе различной локализации (бронхолегочные заболевания, пиелонефрит, урогенитальные инфекции, вагинальный кандидоз); тактика назначения витаминов и микроэлементов; применение ЛС при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у беременных (изжога, запор, рвота, болезни печени); применение психотропных препаратов. В анкету также были включены вопросы:

«Пользуетесь ли Вы классификацией лекарст венных препаратов по критериям безопасности для
пло да FDA (Food and Drug Administration) 2002 г.?»

«Были ли в Вашей практике случаи проявления тератогенного или эмбриотоксического эффекта
фармакотерапии?»

«Что Вы рекомендуете в случае приема беременной в первые 2 нед после зачатия ЛС, противопоказанного при беременности?»

Получено 1286 анкет врачей (из них критериям анализа соответствовали 1082). Проанализировано
556 анкет акушеров-гинекологов (51,4%), 380 анкет врачей-терапевтов (35,1%) и 146 (13,5%) анкет врачей других специальностей (анестезиолог-реаниматолог, пульмонолог, инфекционист, педиатр,
кардиолог, эндокринолог, нефролог, гастроэнтеролог, аллерголог-иммунолог, невролог, фтизиатр,
ЛОР, хирург, врач функциональной диагностики, фитотерапевт, онколог, стоматолог, подростковый
врач, врач общей практики).

В исследовании принимали участие 428 (40%) врачей ЛПУ стационарного типа (многопрофильные больницы, родильные дома) и 405 (37%) врачей ЛПУ амбулаторного типа (поликлиники, женские
консультации). Имели опыт работы в стационаре и амбулаторно-поликлиническом звене 120 (11%),
не указали тип ЛПУ, в котором работают, 129 (12%) врачей. Из принявших участие в анкетировании
стаж работы по специальности менее 5 лет имел 161 (14,9 %) врач, более 5 лет – 921 (84,1%) врач.

При опросе беременных и родильниц предполагалось оценить спектр назначаемых лекарственных препаратов, изучить приверженность беременных к фармакотерапии, а также определить частоту применения, спектр ЛС и парафармацевтических продуктов, применяемых бере менными без назначения врача в различных регионах России и Беларуси.

Получены 2324 карты опроса беременных и родильниц из 97 городов России, Украины, Беларуси, Литвы и Германии, в том числе 2069 анкет, заполненных в ЛПУ, 242 ‒ на сайте http://www.7ya.ru/
и 13 – на форуме «НАШИ дети – наше ВСЁ».

Средний возраст беременных, ответивших на вопросы анкеты, составил 27,3+4,1 года, срок беременности – 25,7+8,7 нед. Среди них преобладали женщины с высшим (59,3%) и средним (33,7%) образованием и первобеременные (50,9%). 1037 (44,6%) женщин, заполнивших анкету, указали на наличие заболеваний (табл. 1).

Наиболее часто встречающиеся заболевания беременных, заполнивших анкету

Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта беременные наиболее часто указывали на хронический гастрит (10,9%), мочевыделительной системы – хронический пиелонефрит (8,1%),
сердечно-сосудистой системы – гипертоническую болезнь (3,6%) и вегетососудистую дистонию по гипертоническому типу (1,7%), дыхательной системы – хронический бронхит (1,8%) и бронхиальную астму (1,2%).

Статистическая обработка полученных результатов проведена в системе статистического анализа Statistica (версия 6.0). Достоверность различий оценивали с помощью метода анализа таблиц 2×2,
применяли классический критерий χ2 по Пирсону, χ2 с поправкой Йетса (при абсолютных частотах
в четырехпольной таблице <10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах ≤5). †‹ ‰

Результаты исследования и обсуждение Œ

Результаты исследования показали, что 17 (1,6%) респондентов-врачей в своей практической работе
наблюдали проявления тератогенного или эмбриотоксического эффекта лекарственных препаратов. К сожалению, информация об этих случаях осталась практически неизвестной медицинской общественности, так как в РФ только начинает создаваться система фармаконадзора и большинство врачей не знают, куда и в какой форме нужно сообщать сведения о нежелательных последствиях
применения ЛС.

Важным результатом исследования, свидетельствующим о необходимости проведения активной информационно-образовательной работы со специалистами здравоохранения, явилась недостаточная осведомленность большинства врачей о процессах органогенеза и так называемых критических периодах в развитии эмбриона/плода. Известно, что с момента зачатия примерно до 11-го дня действует принцип «все или ничего»: эмбрион или погибает, или выживает без каких-либо повреждений [2]. Применение большинства ЛС в этот период, за исключением препаратов с длительным периодом полувыведения (например, ретиноиды, некоторые цитостатики), не опасно и не
требует каких-либо дополнительных обследований и назначений [1]. При этом на вопрос анкеты:
«Что нужно предпринять при приеме беременной в первые 2 нед после зачатия лекарственного средства, противопоказанного при беременности?» – лишь 17,7% ответили, что не нужно предпринимать никаких действий, так как это не опасно. Подавляющее большинство врачей (60,6%) в этих случаях рекомендовали прерывание беременности, 13,4% не ответили на этот вопрос, 8,3% предложили свой вариант ответа. Распределение ответов на данный вопрос среди врачей разных специальностей представлено в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендации врачей в случае применения женщиной противопоказанного при беременности ЛС в первые 2 нед после зачатия.

Исследование также показало, что отсутствие в РФ собственной классификации категорий риска ЛС для плода существенно затрудняет работу клиницистов и вынуждает прибегать к классификациям, утвержденным в других странах, преимущественно к наиболее широко применяемой в мире классификации FDA, в которой ЛС распределены на 5 категорий от А (безопасные) до X (противопоказанные).

По данным опроса, этой классификацией пользуются на практике 70% терапевтов, 76,6% акушеров-гинекологов и 56,8% врачей других специальностей. Отмечена положительная корреляция между местом работы терапевтов и информированностью о данной классификации – врачи, работающие в стационарах, значительно чаще применяют классификацию FDA, чем врачи амбулаторного звена (82,6% по сравнению с 63,5%). К сожалению, результаты анкетирования свидетельствуют, что достаточная доля клиницистов (28,4%) в своей практике вообще не пользуется данными о безопасности применяемых ЛС для плода и даже не знакомы с инструкциями по медицинскому применению препаратов, которые назначают. Однако проведенный нами анализ отечественных и зарубежных рекомендаций, а также информации, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению ЛС, показал, что оценка соотношения польза/риск ЛС у беременных женщин представляется достаточно сложной задачей, поскольку доступные для врачей источники информации содержат несоответствия и противоречия.

Все вышеперечисленное является важной причиной того, что врачи назначают беременным женщинам широкий спектр ЛС из разных фармакологических групп, причем часто назначения
ЛС бывают нерациональными с точки зрения как эффективности, так и безопасности. В частности,
практически при всех широко распространенных патологиях, включенных в анкеты, врачи достаточно широко используют фитопрепараты, эффективность и безопасность подавляющего большинства которых не изучены в адекватных исследованиях не только у беременных женщин, но и у пациентов в целом. Назначение не изученных адекватно ЛС в период беременности чревато серьезными нежелательными последствиями для матери и плода/ребенка. Подробные результаты анализа назначений врачей беременным женщинам при различных заболеваниях и состояниях, а также наиболее типичные ошибки фармакотерапии будут представлены в следующих статьях.

Вторая часть исследования – анкетирование беременных женщин – показала, что ситуацию с потенциальными последствиями фармакотерапии значительно усугубляют и сами пациентки. С одной стороны, это обусловлено их низкой приверженностью к назначаемой врачом терапии, с другой – достаточно высоким уровнем самолечения. Согласно результатам исследования, синтетические и растительные ЛС, а также биологически активные добавки самостоятельно, без назначения врача, принимают около трети (28,7%) беременных, а 17,9% беременных не придерживаются назначенной врачом терапии. Приверженность к фармакотерапии зависела только от количества назначенных препаратов и уровня образования женщины. Зависимости от возраста женщины, срока беременности и паритета не выявлено.

При анализе анкет отмечено, что беременные, которым было одновременно назначено 5 препаратов и менее, не принимали хотя бы один из них в 14,4% случаев. Если количество назначений превышало 5, то не придерживались назначенной терапии 26,8% женщин, при назначении 8 препаратов и более эта цифра возрастала до 50%. Все назначенные ЛС не принимала каждая четвертая женщина с высшим образованием и каждая десятая – со средним. При этом опрос беременных показал, что среднее количество одновременно назначенных врачами препаратов составило 3,8 (от 0 до 16), в I триместре – 3,2 (от 0 до 10). Ни одного ЛС не было назначено врачами лишь 38 беременным. При этом 33 из них указали в дополнительных пунктах анкеты препараты, принимаемые ими эпизодически или постоянно по собст венному решению.

Более подробно результаты анализа анкет беременных будут также представлены в отдельной
статье.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что фармакотерапия беременных в РФ требует оптимизации. С этой целью необходимо обновить отраслевые стандарты и внедрить протоколы ведения беременных в соответствии с данными доказательной медицины, привести
инструкции по применению ЛС в соответствие с обновленными клиническими рекомендациями, разработать образовательные программы по терапии соматической патологии у беременных для
врачей различных специальностей, создать эффективно работающую систему фармаконадзора нежелательных явлений, развивающихся при применении ЛС в период беременност и, в отрудничестве с компаниями-производителями инициировать создание и поддержание регистров использования лекарственных препаратов у беременных.

Список литературы

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. – М.: Эксмо, 2008.
2. Шефер К., Шпильтанн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. – М.: Логосфера, 2010.
3. Anger G.J., Piquette-Miller M. Pharmacokinetic studies in pregnant women // Clin. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 83, № 1. – P. 184–187.
4. Czeizel A.E. Epidemiological studies of congenital abnormalities in Hungary// Issues and reviews in teratology/Ed. H.Kalter-Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,
2000. – Р. 85—124.
5. Donati S., Baglio G., Spinelli A., Grandolfo M.E. Drug use in pregnancy among Italian women //Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Vol. 56, № 4. – Р. 323—328.
6. European Medicines Agency. Announcement of European Medicines Agency priorities for adverse drug
reaction research. – London, 4 August 2009 Doc. Ref. EMEA/497624/2009. http://www.ema.europa.eu/pdfs/
human/phv/49762409en.pdf. 7. FDA, Health Organizations to Study Safety of Medications Taken During Pregnancy. For Immediate Release: Dec. 30, 2009. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/
PressAnnouncements/ucm195934.htm.
8. Lo W.Y., Friedman J.M. Teratogenicity of recently introduced medications in human pregnancy//Obstet. and Gynecol. – 2002. – Vol. 100. – Р. 465–473.

Об авторах / Для корреспонденции

Ткачева Ольга Николаевна, проф., д-р мед. наук, рук. терапевтического отд-ния ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (8–495)438–26–33
E-mail: tkacheva@rambler.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.