Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. ВПЧ представляет собой обширную группу вирусов (более 100 типов или штаммов), часть которых обладает доказанной канцерогенной активностью. При персистенции в организме данных типов ВПЧ они способны вызывать различные заболевания, самыми опасными из которых являются злокачественные заболевания аногенитальной области: рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, ануса. ВПЧ классифицируется по способности штаммов вызывать неопластические процессы и по клиническим проявлениям. Так, помимо широко известной классификации ВПЧ на вирусы низкого (3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 61, 72, 73), среднего (30, 35, 45, 52, 53, 56, 58) и высокого (16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70) онкогенного риска, в мире в настоящее время применяется классификация Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), выделяющая несколько групп: «канцерогенные» (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), «вероятно, канцерогенные» (68) и «возможно, канцерогенные» (26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97) [1]. Типы ВПЧ пронумерованы в порядке идентификации [2]. В метаанализе Castellsague X. et al [3], в который были включены более 155 000 женщин из 36 стран, выявили 8 самых распространенных типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58. При этом ВПЧ 16 типа являлся самым распространенным типом во всех странах (в США встречался в 3–4% нормальных цитологий, в Европе – в 2%), ВПЧ 18 типа занимает второе место (1% в США, 0,8% в Европе).
ВПЧ способен передаваться несколькими путями: контактным (путем контакта «пораженная слизистая–слизистая», «слизистая–кожа»), половым, бытовым и вертикальным, т.е. от матери к ребенку во время родов. Половой путь передачи является основным, при анальных половых контактах риск заражения выше, но нельзя забывать, что инфицирование возможно без сексуального контакта. Существует также и профессиональное инфицирование медицинских работников при вдыхании аэрозоля при лазерной деструкции. Бытовой тип передачи присущ для некоторых типов ВПЧ; так, например, типы ВПЧ 1, 2, 4, 27 и 57 могут несколько часов сохраняться на влажных поверхностях. В большинстве случаев, даже после инфицирования ВПЧ, отмечается спонтанная элиминация вируса в течение 12–16 месяцев.
В настоящее время среди ряда исследователей [4–6] существует мнение, что для развития папилломавирусной инфекции (ПВИ) вирусу необходимо внедриться не просто в базальный слой эпителия кожи или слизистой оболочки, а в плюрипотентную стволовую клетку. Как правило, ПВИ протекает годами, в то же время постоянно происходит обновление эпителия путем пролиферации стволовых и им подобных клеток в базальном слое. Они продуцируют клетки со способностью к делению и ограниченной пролиферацией, которые постепенно перемещаются к поверхности эпителия. Продолжительность данного процесса гораздо короче жизненного цикла ВПЧ [7]. Основываясь на этом, ученые пришли к выводу, что ВПЧ внедряется в базальные клетки со свойствами стволовых клеток или, в случае с ВПЧ высокого онкогенного риска, такие свойства прививаются другим клеткам, в которые он внедряется [4]. Данный вывод подтверждается экспериментальными исследованиями на животных [8], где было доказано, что ВПЧ CRPV (кроличий тип) в основном внедряется в волосяные фолликулы, где находятся эпителиальные стволовые клетки. Аналогичные исследования отсутствуют, поэтому данное мнение пока остается гипотезой, хоть и очень вероятной.
ВПЧ способен вызывать поражения эпителия слизистой генитального тракта, анального канала, верхних дыхательных путей и полости рта. При наличии микроскопических повреждений кожи и слизистой оболочки вирус проникает в клетки базального слоя эпителия. За прикрепление вируса к клеткам отвечает белок L1 (late – поздний»структурный белок вирусного капсида), а за освобождение ДНК и проникновение в ядро клетки – L2. Затем с помощью «ранних» (early) белков E1 и E2 происходит репликация ДНК вируса синхронно с репликацией ДНК пораженной клетки с последующим встраиванием вирусной ДНК в ДНК клетки; при этом белки E6 и E7 не только подавляют клеточные белки-онкосупрессоры p53 и pRb, но и повреждают ядерный белок митотического аппарата NuMa [9]. Данные эффекты E6 и E7 приводят к нарушению митохондриального пути апоптоза и процесса дифференцировки и адгезии клеток, т.е. к дисрегуляции клеточного цикла и прогрессии процесса.
В зависимости от того, какую часть эпителиального пласта составляют атипические клетки, выделяют следующие степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN): CIN 1 – менее ⅓ эпителиального пласта, CIN 2 – до ⅔, CIN 3 – тотальное поражение эпителиального пласта, в котором уже не дифференцируются слои, отмечается большое количество клеток с увеличенными или разрушенными ядрами, выявляются низкодифференцированные клетки, но прорастание в нижележащие ткани отсутствует. Хотя заболевание часто протекает бессимптомно, CIN – потенциально чрезвычайно опасное заболевание, т.к. оно способно прогрессировать в РШМ [10].
Ежегодно в мире регистрируется более 600 000 случаев ВПЧ-ассоциированного рака, абсолютное большинство из которых – РШМ. В России РШМ занимает 2-е место по заболеваемости и 1-е место по смертности среди женщин до 45 лет [11]. При этом в течение 10 лет от 2006 г. встречаемость РШМ увеличилась с 17,3 до 25,1 на 100 000 человек [12], а в 35% случаев рак выявлялся только на III–IV стадиях.
Большое количество типов ВПЧ могут вызывать аногенитальные кондиломы, но до 90% всех случаев вызваны 6 и 11 типами [13, 14]. Аногенитальные кондиломы (аногенитальные бородавки, остроконечные кондиломы) – небольшие мягкотканные образования на тонком основании в виде сосочков или узелков. Систематический обзор показал, что общая годовая заболеваемость аногенитальными кондиломами среди мужчин и женщин варьирует от 160 (Испания) [15] до 289 случаев (Великобритания) [16] на 100 тыс. человек, со средним значением 194,5 на 100 тыс. человек. По оценкам, средний ежегодный уровень заболеваемости аногенитальными кондиломами составил 137 случаев на 100 000 среди мужчин и 120,5 на 100 000 среди женщин [17].
При инфицировании мужчин в большинстве случаев клинические симптомы заболеваний, связанных с ПВИ (независимо от типа ВПЧ), отсутствуют: инфекция у мужчин, как правило, проходит транзиторно, не вызывая проблем со здоровьем. Однако низкоонкогенные типы ВПЧ также могут являться причиной аногенитальных кондилом, а высокоонкогенные типы ВПЧ могут вызывать рак полового члена, рак анального канала и рак горла [18]. Результаты статистических исследований Национального центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) показали, что около 1% сексуально активных мужчин в США больны аногенитальными кондиломами [19]. По данным CDC 2015 г., ежегодно в США среди мужчин выявляются новые случаи ВПЧ-ассоциированного рака: рак полового члена – 800 случаев, анальный рак – 1100, рак горла – 5700 [19]. Клиническая картина при аногенитальных кондиломах у мужчин характеризуется наличием образований на пенисе, яичках, области паха, бедер, анальной области, которые могут появиться через нескольких недель или месяцев после сексуального контакта с инфицированным человеком.
При отсутствии специфического лечения ВПЧ единственным эффективным методом предотвращения РШМ и других опасных ВПЧ-ассоциированных заболеваний является профилактика инфицирования ВПЧ. В настоящее время в мире для этой цели зарегистрированы и активно применяются три вакцины от ВПЧ: двухвалентная, четырехвалентная и девятивалентная.
Вакцины от вируса папилломы человека
ВПЧ не размножается и не выращивается на искусственных средах – с чем связаны трудности его изучения. Настоящим прорывом в создании вакцины против ВПЧ стало открытие учеными Жианом Жоу, Яном Фрейзером и исследователями [20, 21] рекомбинантной вирусоподобной частицы (Virus-like particles, VLP). Она была синтезирована искусственным путем и не содержит ДНК вируса. VLP были получены путем встраивания открытых рамок считывания L1 (кодирующей капсидный белок) ВПЧ 16 типа в векторную систему вируса оспы, что привело к крайне высокой экспрессии L1 в дрожжах. При электронной микроскопии VLP не отличается от вириона ВПЧ и не способна вызвать ПВИ, однако успешно стимулирует продукцию нейтрализующих антител, которые впоследствии связываются с капсидом ВПЧ при инфицировании. В нейтрализации вируса принимают участие только нейтрализующие антитела, продуцируемые плазматическими клетками В-лимфоцитами, продолжительность жизни которых ограничена. Поэтому чрезвычайно важным условием долговременной эффективности вакцины является стимуляция иммунной памяти. Благодаря иммунной памяти при контакте с антигеном в будущем запускается процесс новой выработки нейтрализующих антител. Контакт с антигеном приводит к созданию комплекса антиген–антитело, которое легко распознается цитотоксическими клетками организма (макрофагами и т.п.), пораженная клетка разрушается, лизируется и выводится из организма вместе с генным материалом ВПЧ. После очистки в вакцину вводятся специальные вещества – адъюванты, которые значительно усиливают иммунный ответ. Следует еще раз отметить, что вакцины разрабатывались и были зарегистрированы для предотвращения заражения ВПЧ, а не для лечения.
Четырехвалентная вакцина содержит неинфекционные (т.е. вакцина не содержит вирусные ДНК и живые биологические продукты) белковые антигены (вирусоподобные антигены) ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов: ВПЧ 16 и 18 вызывают более 70% случаев РШМ, низкоонкогенные 6 и 11 – до 90% случаев аногенитальных кондилом. К 2018 г. Гардасил включен в календарь иммунизации 91 страны. В соответствии с рекомендациями производителя [22] четырехвалентная вакцина показана невакцинированным женщинам и мужчинам в возрасте 9–26 лет. Впервые вакцина зарегистрирована в США в 2006 г. В России она зарегистрирована и применяется с 2009 г. Вакцина вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы по схеме 0-2-6 месяцев. Девочкам и мальчикам в возрасте 9–13 лет вакцина вводится по схеме 0-6 месяцев, но если вторая доза вводится ранее, чем через 6 месяцев после первой, необходимо введение третьей дозы. По данным ВОЗ [23], обе вакцины от ВПЧ могут вводиться одновременно с другими вакцинами при использовании отдельных шприцев и разных мест для инъекций.
Девятивалентная вакцина охватывает также 31, 33, 45, 52 и 58 типы. Вакцина была одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в 2014 г. В октябре 2018 г. FDA одобрила применение вакцины женщинам и мужчинам в возрасте 27–45 лет [24]. Эффективность вакцины в предотвращении аногенитальных кондилом, предраковых поражений шейки матки, вульвы и влагалища в данной возрастной группе составила 88% [24]. В настоящее время вакцина Гардасил-9 в России не зарегистрирована.
Двухвалентная вакцина содержит антигены ВПЧ 16 и 18 типов. Впервые зарегистрирована в 2007 г. в Австралии, в настоящее время вакцина зарегистрирована и применяется в 97 странах, включая Россию с 2008 г. Вакцина вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы по схеме 0-1-6 месяцев. Двухвалентная вакцина основана на новом адъюванте AS04 (500 мкг гидроксида алюминия, 50 мкг монофосфорил липида А MPL). Считается, что использование нового адъюванта в бивалентной вакцине обеспечит более высокую иммуногенность, по сравнению с вакцинами, содержащими гидроксид алюминия.
Противопоказанием к четырех- и девятивалентным вакцинам является гиперчувствительность к дрожжеподобным грибам. Двухвалентная вакцина противопоказана людям с анафилактической реакцией на латексный компонент [25]. При легких формах респираторных, кишечных и других инфекций прививки целесообразно проводить после нормализации температуры [23, 26, 27].
Все три вакцины с использованием рекомбинантной технологии получены из очищенных капсидных белков L1, которые путем самосборки образуют ВПЧ типоспецифические пустые оболочки или вирусоподобные частицы. В настоящее время ведется разработка вакцины на основе очищенного капсидного белка L2 [28]. Новое поколение вакцин нацелено на консервативные эпитопы, присутствующие на минорном белке L2. В отличие от вакцин, основанных на белке L1, она, вероятно, предоставит перекрестный иммунитет от других типов ВПЧ.
Эффективность вакцинации
Основной путь передачи ВПЧ – половой, поэтому максимальная эффективность вакцинации от ВПЧ достигается при вовлечении в программу детей и подростков до полового дебюта. Как правило, первичной целевой группой являются дети и подростки в возрасте 9–14 лет [29]. В исследованиях международного агентства по изучению рака отмечается крайне высокая (>90%) эффективность вакцин (двухвалентной и четырехвалентной) в предотвращении CIN 2+ у женщин в возрасте 15–26 лет [1]. Золотым стандартом оценки эффективности профилактики и лечения являются рандомизированные контролируемые исследования. Как краткосрочную, так и долгосрочную эффективность четырехвалентной вакцины оценили в рандомизированных контролируемых двойных-слепых, многоцентровых исследованиях FUTURE I, II, III (The Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease).
В исследовании FUTURE II приняли участие 12 167 женщин в возрасте 16–24 лет: в группу вакцинации были включены 6087 женщин, в группу плацебо – 6080. Оценивалось количество случаев CIN 2/3, аденокарциномы шейки матки in situ (AIS), РШМ, ассоциированных с ВПЧ 16, 18 типов в течение 3 лет после проведения вакцинации. Эффективность вакцины составила 95% [30]. В группе вакцинации CIN 2/3 возникла у 3 пациенток (у одной пациентки – CIN 2 (<0,1%), у 2 пациенток – CIN 3 (<0,1%), AIS в группе вакцинации не был диагностирован); в группе плацебо – у 62 (CIN 2 – у 40 (0,2%), CIN 3 – у 43 (0,3%), AIS – у 4 пациенток (<0,1)) [30]. Исследователи отмечают, что данные результаты применимы только к женщинам, ранее не инфицированным ВПЧ 16 и 18 типов.
В исследовании FUTURE I приняли участие 5455 женщин в возрасте 16–24 лет: группа вакцинированных – 2723 женщины, группа плацебо – 2732. Оценивалась заболеваемость аногенитальными кондиломами, интраэпителиальной неоплазией вульвы (VIN), интраэпителиальной неоплазией влагалища (VaIN) и раком влагалища, CIN 1–3, AIS и РШМ, ассоциированными с ВПЧ в течение 4 лет. В группе вакцинации все пациентки были ВПЧ-негативны на момент включения в исследование. Анализ результатов исследования показал, что в данной группе отсутствовали случаи аногенитальных кондилом, VIN 2-3, VaIN 2-3, CIN 2/3, AIS и РШМ. Эффективность вакцины в предотвращении VIN, VaIN и рака влагалища, CIN 2/3, AIS и РШМ, ассоциированного с ВПЧ, составила 100% в течение 4 лет [31].
E. Joura et al [32] в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие более 18 тыс. женщин в возрасте 16–26 лет, доказали 100% (95% CI 72–100) эффективность четырехвалентной вакцины в предотвращении VIN 2/3 и VaIN 2/3, ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов. Эффективность в предотвращении VIN и VaIN, ассоциированных и не ассоциированных с ВПЧ, составила 49%. Исследование продолжалось в течение 4 лет.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Lehtinen M. et al. [33], приняли участие 4808 человек: из них 2473 женщины были включены в группу вакцинации и 2399 – в группу плацебо. В течение 10 лет в группе вакцинированных было выявлено 4 случая CIN 3 (все четыре пациентки были ВПЧ-положительны на момент вступления в исследование), в группе плацебо – 80 случаев CIN 3. Все случаи CIN 3 были определены в период от 4,5 до 10 лет с момента вакцинации. Общая эффективность четырехвалентной вакцины в предотвращении CIN 3 в течение 10 лет составила 66%. Несмотря на полученные высокие цифры эффективности, необходимо помнить, что вакцинация от ВПЧ не предотвращает проявлений ВПЧ при наличии у пациентки ВПЧ до вакцинации.
Побочные эффекты вакцинации
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном-слепом исследовании FUTURE II было отмечено небольшое количество побочных эффектов. Самым частым из них была боль в месте инъекции: 84,4% пациентов в группе вакцинации и 77,9% пациентов в группе плацебо предъявили жалобы – разница рисков 6,5 (95% ДИ). Жалобы на общую усталость, повышенную утомляемость (системный эффект) предъявили 61,4% в группе вакцинации и 60% в группе плацебо – разница рисков составила 1,4 (95% ДИ). Тяжелые побочные эффекты вакцинации (гастроэнтерит, головная боль, повышение артериального давления, уменьшение объема движения в суставе) выявлены у 3 пациентов (<0,1%) в группе вакцинации и у 2 пациентов (<0,1) в группе плацебо – разница рисков 0 (95% ДИ).
Беременность во время проведения исследований FUTURE I и II наступила у 1598 пациенток в группе вакцинации и у 1627 – в группе плацебо. Беременность закончилась рождением живого ребенка у 66% в группе вакцинации и у 63,4% – в группе плацебо. Роды естественным путем произошли в 74,2% в группе вакцинации и в 74,9% – в группе плацебо. Среди рожденных детей пороки развития выявлены у 20 детей в группе вакцинации и 22 – в группе плацебо (разница рисков -1.0 (95% ДИ). Процентное соотношение женщин, чьи беременности закончились рождением живых детей, самопроизвольных абортов и внутриутробной смерти на поздних сроках беременности были практически идентичны в группах вакцинированных и плацебо [30]. Это еще раз подчеркивает, что на фоне вакцинации фертильность женщины не снижается.
Национальные программы вакцинации
В настоящее время во многих странах наблюдается четкая позиция по профилактике заболеваний, а не лечению последствий; так, 91 страна включили вакцину от ВПЧ в Национальную программу вакцинации, при этом в 17 странах применяется гендерно-нейтральная программа (вакцинация как девочек, так и мальчиков).
В 2007 г. Австралия стала одной из первых стран, включившей четырехвалентную вакцину против ВПЧ в Национальную программу иммунизации; в 2013 г. программа стала гендерно-нейтральной. С 2007 по 2014 гг. частота РШМ уменьшилась с 18 до 7,4 случаев на 100 000 человек. Распространенность ВПЧ снизилась с 28,7 до 2,3% (в сравнении с невакцинированными людьми). Встречаемость CIN 2+ среди пациенток в возрасте моложе 20 лет уменьшилась более чем в 2 раза. В 2012 г. было зафиксировано более чем 90% снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами среди вакцинированных девушек. К 2015 г. обращение в клиники и больницы по поводу аногенитальных кондилом снизилось на 89% среди молодых людей в возрасте 12–17 лет и на 72,7% – в возрасте 18–26 лет. Среди вакцинированных мужчин обращаемость к врачу по поводу аногенитальных кондилом снизилась в группе 18–26 лет на 38%, в группе 27–30 лет – на 21%. Встречаемость рецидивирующего респираторного папилломатоза снизилась с 0,16 до 0,02 на 100 000 человек. В январе 2018 г. в Австралии применяется только девятивалентная вакцина против ВПЧ. Patel C. и соавт. [34] считают, что, в сравнении с четырехвалентной вакциной, переход Национальной программы на девятивалентную вакцину позволит предотвратить практически все случаи ВПЧ-ассоциированного анального рака (95%) и аногенитальных кондилом (до 100%), дополнительно снизить распространенность рака влагалища на 18%, рака вульвы – на 14%, рака пениса – на 9% и РШМ – на 15%. Максимальная эффективность вакцинации достигается при охвате первичной целевой группы более 70%.
Для расчета эффективности внедрения школьной программы вакцинации у мальчиков в Австралии в 2013 г. использовалась динамическая популяционная компартментная модель. Основываясь на данных о том, что начатая в 2007 г. школьная программа вакцинации девушек 12–13 лет уже привела к снижению встречаемости аногенитальных кондилом, модель прогнозирует почти полное искоренение (снижение инцидентности >90%) аногенитальных кондилом к 2030 г. В случае, если программа вакцинации среди мужской популяции не была бы внедрена, к 2050 г. ожидалось бы 85% снижение встречаемости среди девушек и 75% – среди гетеросексуальных юношей [35].
В настоящее время все провинции и территории Канады проводят вакцинацию школьников обоих полов, однако возраст вступления в программу зависит от территории. Школьная программа вакцинации началась в Канаде в 2007 г., и в течение 10 лет в Канаде проводилось несколько Государственных программ вакцинации от ВПЧ с различным охватом целевой группы: от 39,3 до 93,0%. M. Steben et al. [9] приводят данные о 10-летней эффективности четырехвалентной вакцины в Канаде. Среди вакцинированных людей значительно снизилась распространенность ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов – 1,5% в сравнении с 11,0% у невакцинированных. Частота выявляемости аногенитальных кондилом снизилась на 45%, по сравнению с невакцинированными. В течение 10 лет частота выявляемости CIN 2+ значительно снизилась – на 86%.
В России Региональная программа вакцинации девочек-подростков от ВПЧ началась в 2009 г. Были проведены две региональные программы: в 2008–2009 гг. и в 2014 г. (вакцинировано 4936 человек). Анализ заболеваемости ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в Ханты-Мансийском автономном округе показал снижение частоты выявляемости аногенитальных кондилом у девочек-подростков в 2013–2014 гг. как по результатам профилактических осмотров, так и по обращаемости в кабинеты детских гинекологов [36].
С 2007 г. в Московской области, так же, как и в 27 регионах Российской Федерации, проводится программа «Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых ВПЧ». На протяжении 9 лет в Московской области накоплен наибольший опыт в России по применению вакцины против ВПЧ, привиты более 19 000 девочек-подростков в возрасте 12–17 лет и женщин моложе 45 лет. Из всех привитых 78% девочек вакцинированы четырехвалентной вакциной, а 22% – двухвалентной. На основании анализа статистических отчетов сделан вывод о снижении заболеваемости девочек аногенитальными кондиломами в 2015 г. по сравнению с 2009 г. – с 14,2 до 6,1 на 100 000 в возрасте от 0 до 17 лет в результате проведенной вакцинации [37].
Перспективы вакцинации
Профилактические вакцины – эффективный метод профилактики ВПЧ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, однако для инфицированных ВПЧ женщин требуется метод лечения, предотвращающий трансформацию клеток шейки матки в плоскоклеточные интраэпителиальные поражения тяжелой степени (НSIL) и РШМ. GTL001 – бивалентная (ВПЧ 16/18) терапевтическая вакцина, разработанная для профилактики развития РШМ у женщин, инфицированных ВПЧ 16 или 18 типов с нормальной цитологической картиной или поражениями легкой степени. Данная вакцина на основе вирусного вектора аденилатциклазы Bordetella pertussis доставляет вирусные антигены CD11b к антиген-презентирующим клеткам и индуцирует антиген-специфический CD4- и CD8-T-клеточный ответ. На первой стадии клинического исследования применялись две формы вакцины: раствор и порошок – в обоих случаях в качестве адъюванта применялся крем имиквимод. Обе формы безопасны и индуцировали E7-специфический CD8-T–клеточный ответ. В исследовании на мышах после второй прививки GTL001 (28 дней после первой) определялось значительное уменьшение размера опухоли, продуцирующей E7 ВПЧ 16 типа, и полное исчезновение опухоли к 60 дню исследования у 100% вакцинированных мышей [26]. В то время как в группах плацебо и плацебо+имиквимод наблюдался рост опухоли. В настоящее время порошковая форма проходит вторую стадию клинического испытания (NCT01957878) [38].
Несмотря на высокую эффективность в предотвращении вакцинальных типов ВПЧ, вакцинация не предохраняет от других канцерогенных типов. В этой связи может быть актуальным составление диагностической панели белков ранней диагностики HSIL и РШМ [39] путем изучения протеомного и метаболомного профилей цервико-вагинальной жидкости методом масс-спектрометрии у вакцинированных против ВПЧ женщин.
Заключение
Таким образом, одним из главных достижений в течение последних десятилетий в области профилактики РШМ стало изобретение и внедрение в клиническую практику вакцинации против ВПЧ.
