Патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности и преэклампсии

Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Линева О.И., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Мартынова Н.В., Овчинникова М.А., Добродицкая А.Д.

1ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, Самара 2ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Уточнить патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности и преэклампсии для обоснования возможности их профилактики.
Материал и методы. Проспективно обследовано 140 беременных высокого риска развития плацентарной недостаточности. Все пациентки были разделены на 2 группы: I группу составили 68 женщин с плацентарной недостаточностью; II группу – 72 беременные с сочетанием плацентарной недостаточности и преэклампсии (ранней – до 34 нед. и поздней – после 34 нед.). Контрольную III группу составили 30 здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью. В крови женщин методами иммуноферментного, иммунофлюоресцентного, биохимического анализов определяли содержание маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, апоптоза и воспалительного ответа, децидуализации стромальных клеток, плацентарного ангиогенеза и энергообеспечения, модуляции иммунного ответа, общего реактивного потенциала, концентрации магния и эндогенного углекислого газа.
Результаты. Исследование показало высокую частоту сочетания тяжелых форм плацентарной недостаточности и преэклампсии, что свидетельствует о патогенетической связи нарушений формирования плацентарного комплекса. При ранних изменениях в плаценте развивается ее дисфункция с формированием преэклампсии и плацентарной недостаточности. Возможность определения лабораторных предикторов за 4–6 недель до клинической манифестации обеспечивает предиктивность подхода к ведению беременных группы высокого риска.
Заключение. Выделение общих патогенетических механизмов формирования плацентарной недостаточности и преэклампсии позволяет стратифицировать беременных для проведения их профилактики.

Ключевые слова

плацентарная недостаточность
преэклампсия
патогенез
профилактика

Основными и значимыми проблемами перинатальной медицины и современного акушерства являются плацентарная недостаточность (ПН) и преэклампсия (ПЭ) [1–3]. В настоящее время выделяют ряд патогенетических механизмов, характерных для развития ПН: плацентарная ишемия с нарушением микроциркуляции, иммунопатологические реакции в плаценте, нарушение структуры синцитиотрофобласта, нарушение плацентарного ангиогенеза и отсутствие формирования нормального ворсинчатого древа, оксидативный стресс в тканях плаценты, дисбаланс запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации, цитокинового и гормонального профиля в фетоплацентарном комплексе (ФПК), неэффективный плацентарный энергообмен [4, 5]. Доказано, что только адекватный маточно-плацентарный кровоток (МПК) может обеспечить обмен веществ, достаточный для нормального развития плода, а в случае неполноценной инвазии трофобласта, особенно в ранние сроки гестации, закладываются основы ПН [6].

Изучению ПЭ посвящено много исследований, в которых также ведущим механизмом в патогенезе является нарушение МПК [7, 8]. При этом часть спиральных артерий миометрия не трансформируются на протяжении всей своей длины, у другой части преобразования происходят лишь в их децидуальных сегментах, что сохраняет способность сосудов к вазоконстрикции и приводит к снижению объемного кровотока в межворсинчатом пространстве. В результате возникает ишемия с развитием системного оксидативного стресса, нарушением микроциркуляции, генерализованная эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция, иммунопатологические реакции системного характера, полисистемный дисбаланс запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации [9, 10].

Первоначальное снижение плацентарной перфузии является, при наличии предрасполагающих условий, ранним этапом системных изменений, характерных для ПЭ, что и подтверждает детерминированность ПЭ морфофункциональными нарушениями в системе «мать-плацента-плод» [11, 12]. Причем развитие ПЭ может идти по разным патогенетическим механизмам, в результате чего формируются ранний или поздний клинический вариант данного осложнения. Для ранней ПЭ характерна неполноценная инвазия трофобласта, нарушение плацентации, ремоделирования спиральных артерий, васкуло- и ангиогенеза, гипоксия тканей ФПК, отсутствие компенсаторных механизмов, раннее развитие эндотелиальной дисфункции и изменение энергообмена в плаценте. Поздняя ПЭ прогностически более благоприятна, клинически протекает менее тяжело, патология ФПК менее выражена, терапия более эффективна, отмечается более тесная связь с экстрагенитальной патологией, в основном сосудистого и метаболического генеза [7, 13]. Анализ литературы, посвященный патогенезу развития ПН и ПЭ, показывает сходство развития данных осложнений [6, 14]. Кроме того, в пользу единства генеза ПН и ПЭ свидетельствуют эпидемиологические исследования, указывающие на частое сочетание реализации ПН с последующим развитием ПЭ [15–17]. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего углубленного изучения данного вопроса, что позволит обосновать выбор единого метода профилактики данных осложнений гестации.

Цель исследования: выявить патогенетические механизмы формирования ПН и ПЭ для обоснования возможности их профилактики.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 140 беременных женщин группы высокого риска по развитию тяжелых форм ПН. Отбор проводился с применением шкалы оценки риска декомпенсации ПН [18]. Ретроспективно, с учетом исхода беременности, были сформированы две группы: I группу составили 68 женщин с ПН; II группу – 72 женщины с сочетанием ПН и ПЭ. Результаты обследования беременных II группы дополнительно анализировались с учетом срока реализации ПЭ (манифестация ранней ПЭ до 34 недель, поздней ПЭ – после 34 недель). Контрольную III группу составили 30 здоровых женщин с физиологической гестацией.

Основной критерий включения: наличие 7 баллов и более по прогностической шкале оценки риска декомпенсации ПН. Критерии исключения: многоплодная беременность, выраженная экстрагенитальная патология, инфекционные заболевания, врожденные аномалии и наследственные заболевания плода.

Диагностика ПН и степени ее тяжести в период гестации проводилась по комплексной диагностической оценочной шкале с расчетом итогового показателя [18]. При этом учитывались результаты ультразвукового исследования, ультразвуковой допплерографии кровотоков в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, кардиотокографии, клинического наблюдения. При значении итогового показателя 0 баллов констатировали отсутствие ПН, от 1 до 3 баллов – диагностировали I степень тяжести ПН (дисфункция плаценты); от 4 до 9 баллов – II степень тяжести (декомпенсированная ПН); от 10 до 13 баллов – III степень тяжести (прогрессирующая ПН), от 14 баллов и более – IV степень тяжести (критическая ПН). Для оценки ФПК применялись ультразвуковая система GE Voluson S6 (GE Healthcare, США), фетальный монитор «Corometrics-259» (Индия). Степень нарушения кровотоков оценивали согласно классификации А.Н. Стрижакова с соавт. [12]. При диагностике ПЭ учитывались критерии, представленные в клиническом протоколе ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России (2016).

В крови женщин в сроки 8–12, 18–24, 28–34 не­дель бе­­ременности методами иммунофер­ментного, имму­но­флюоресцентного, биохимического анализов («ДИА-плюс» (НПО «Биотехнология»); «Весkmеn Coulter» (США); «НВО Иммунотех» (Москва); моноклональные антитела к поверхностным антигенам лимфоцитов человека «Мед Био Спектор» (Россия); «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург); «P&D systems» (Великобритания); «KRYPTOR» (Германия); биохимический анализатор «Конелаб ПРАЙМ 60» (Thermo Fisher Scientific, США); агрегометр Payton (США)) определяли содержание маркеров сосудисто-эндотелиальной дисфункции – циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), общий IgE, количество тромбоцитов и их максимальная амплитуда агрегации (МААТ), фибронектин (ФН); апоптоза и воспалительного ответа – лимфоциты с фенотипом CD95+ и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα); децидуализации стромальных клеток – плацентарный α1-микроглобулин (ПАМГ); плацентарного ангиогенеза и энергообеспечения – фактор роста плаценты (ФРП) и плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ); модуляции иммунного ответа – плацентарный белок РАРР-А. Производился общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарных индексов для оценки общего реактивного потенциала организма (ИСЛК – индекс сдвига лейкоцитов крови, ИА – индекс аллергизации). Концентрация магния в сыворотке крови определялась колориметрическим способом (реактивы Magnesium XB, «Biocom», Германия), внутриэритроцитарного магния – по методу H.J. Holtmeiera (2008). Концентрацию углекислого газа в крови определяли с помощью газового анализатора «ABL 800 FLEX» (Radiometer medical, Дания). Морфологическое исследование плацент проводилось с учетом критериев А.П. Милованова (2014).

Статистическая обработка данных была произведена с помощью программ MedCalc statistical software 14 и OriginPro 8.1. Анализ на нормальность распределений значений был проведен с помощью критериев Шапиро–Вилка и Лиллифорс. Результаты подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин (М) и их среднее квадратическое отклонение (М±δ), критерий Фишера–Стьюдента (t)) и непараметрических (медиана (Ме) и межквартильный интервал (LQ – нижний (25-й) квартиль, HQ – верхний (75-й) квартиль), U-критерий Манна–Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена (k)) критериев. Для проверки статистической значимости различий категориальных переменных оценивался критерий согласия χ2 Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05 [19].

Результаты исследования и их обсуждение

Были получены следующие результаты анализа течения и исходов беременности у женщин обеих групп сравнения (n=140): частота раннего токсикоза составила 80,0% (112 наблюдений), при этом средне-тяжелая его степень отмечена в 12,9% (n=18) случаев; ПН реализовалась в группе высокого риска по тяжелым формам ПН в 100% (n=140), в том числе тяжелые формы (с развитием задержки роста плода (ЗРП) и/или хронической гипоксии плода (ХГП)) составили 88,6% (n=124), следовательно, дисфункция плаценты (I ст. тяжести ПН – без нарушения состояния плода) составила 11,4% (n=16), ЗРП – 70% (n=98), при этом частота II и III ст. тяжести ЗРП – 35,7% (n=50), ХГП – 82,9% (n=116); ПЭ различной степени тяжести – 51,4% (n=72); преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – 5,7% (n=8); преждевременные роды – 14,3% (n=20); плодово-плацентарный показатель – 4,7±0,3; массо-ростовой показатель новорожденных – 54,8±5,3; частота гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы – 17,1% (n=24), при этом средней тяжелой степени – 7,1% (n=10); нарушение адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде имело место в 100% (n=140), перевод детей на второй этап лечения потребовался в 27,1% (n=38). Следовательно, в группе высокого риска по тяжелым формам ПН, изолированно от ПЭ, ПН реализовалось в 48,6% (n=68), в сочетании с ПЭ – в 51,4% (n=72).

Во II группе ранняя ПЭ диагностирована в 72,2% (n=52), из них умеренная ПЭ – в 57,7% (n=30), тяжелая ПЭ – 42,3% (n=22); поздняя ПЭ диагностирована в 27,8% (n=20), среди которых умеренная ПЭ составила 80% (n=16), а тяжелая ПЭ – 20% (n=4). В целом, в группе беременных высокого риска по декомпенсации ПН тяжелая ПЭ составила 18,6% (n=26), умеренная ПЭ – 32,9% (n=46).

Данные гистологического исследования плацент показали, что частота нарушений функции плаценты составила 48,6% (68 наблюдений), компенсаторно-приспособительных сосудистых реакций ворсин – 44,3% (n=62); воспалительной альтерации и дегенеративных изменений морфофункциональных структур (ворсин, сосудистого коллектора, соединительной ткани) – 32,9% (n=46).

Результаты лабораторного обследования выявили достоверные различия между женщинами с физиологической беременностью и исследуемыми группами по содержанию в крови маркеров гестационной дезадаптации (табл. 1, 2).

Проанализировав полученные результаты, нужно отметить, что маркеры эндотелиальной дисфункции, такие как МААТ, ЦЭК, общий IgE, показали единый тренд в течение беременности, как у женщин с ПН, так и у женщин с сочетанием ПЭ и ПН.

В группе контроля, у женщин с ПН содержание общего IgE, ЦЭК и МААТ к концу второй волны инвазии цитотрофобласта выросло в 1,2, 1,6 и 1,2 раза; у женщин с сочетанием ПЭ и ПН данные изменения были более выражены и составили 1,4, 2 и 1,3 раза. В III триместре значения общего IgE, ЦЭК и МААТ у женщин I группы относительно группы контроля повысились в 1,3, 1,6 и 1,2 раза; у женщин II группы – в 1,5, 2,6 и 1,3 раза. Для оценки гемостаза выбран универсальный маркер – ФН, содержание которого при физиологической беременности равномерно увеличивалось. У женщин с ПН уровень ФН с ранних сроков гестации был выше (р>0,05), а у женщин с сочетанием ПЭ и ПН данное повышение было статистически значимым, при этом в динамике увеличение составляло от 1,2 до 1,4 раза. Эти данные подтверждают значимость сосудисто-эндотелиальной дисфункции в формировании как ПН, так и ПЭ. Причем, у женщин с ПЭ изменения более выражены уже с I–II триместров.

Изучение индуцированного трофобластом апоптоза иммуноцитов [1, 5, 9], выражающегося в изменении содержания в крови лимфоцитов с фенотипом CD95+ и ФНОα, показало, что при сочетании ПЭ и ПН происходит более выраженная активация защитных свойств плаценты от иммунопатологических реакций, чем при формировании ПН: во II триместре – в 1,2 и 1,6 раза соответственно показателям; в III триместре – в 1,2 и 2,3 раза, причем значения этих показателей у женщин I и II групп статистически значимо отличаются от группы контроля.

Однонаправленность изменений маркеров запрограммированной клеточной гибели и системной воспалительной реакции подтверждает единство нарушений в ФПК как при ПН, так и при формировании ПЭ.

Концентрация ПАМГ, характеризующего децидуализацию стромальных клеток, во II и III триместрах меняется однопланово, как при ПН, так и при сочетании ПЭ и ПН. При ПН уровень ПАМГ превышает значения контрольной группы во II триместре в 3,6 раза, в III – в 5,6 раза. В группе беременных с ПЭ и ПН увеличение значений относительно группы контроля более выражено: во II и III триместрах – в 5,2 и 7,4 раза.

Содержание ФРП, характеризующего плацентарный ангиогенез [5, 12], в группах сравнения было достоверно снижено относительно среднего показателя в группе женщин с физиологической беременностью во II и III триместрах. При этом концентрация ФРП у женщин с ПН была ниже в 1,3 и 1,7 раза, а у женщин при развитии ПЭ – в 1,5 и 2 раза соответственно. Результаты изменений показателей гомеостаза представлены на рисунке.

Изменение содержания ПЩФ в сыворотке крови у беременных с ПН, а также при сочетании ПЭ и ПН, заключается в увеличении концентрации во II триместре в 1,7 и 1,8 раза относительно группы контроля; в III триместре происходит ее снижение в 1,2 и 1,4 раза соответственно. Данное волнообразное изменение содержания ПЩФ может быть объяснено тем, что повышение ПЩФ во II триместре является результатом адаптационной гиперферментемии, наблюдающейся при начальных нарушениях в ФПК, а последующее снижение уровня фермента, в более поздние сроки гестации, свидетельствует об истощении биосинтетических процессов в плаценте.

Концентрация плацентарного белка PAPP-A, рассматриваемого в настоящее время как маркера модуляции иммунного ответа и маркера ПЭ (прогностическая точность – 64,4% (ВОЗ, 2012)), была достоверно снижена в динамике гестации, причем с ранних сроков, как у женщин с ПН, так и у женщин с ПЭ и ПН, относительно группы контроля. У беременных с ПН концентрация РАРР-А была снижена в I, II и III триместрах соответственно в 1,8, 1,3 и 1,1 раза относительно женщин с физиологической гестацией. При сочетании ПЭ и ПН снижение содержания РАРР-А, относительно группы контроля, было более существенным – в 2,3, 1,6 и 1,2 раза соответственно.

Анализ динамики общего реактивного потенциала организма (лейкоцитарные индексы – ИСЛК, ИА), показал однонаправленность изменений в сравниваемых группах относительно группы контроля. Следует отметить, что отклонения показателей у женщин при сочетании ПЭ и ПН, в сравнении с женщинами с физиологической гестацией, были выражены в большей мере (р<0,05), чем у беременных I группы (р>0,05).

Результаты исследования содержания эндогенного углекислого газа, нормализирующего, как известно, тонус гладкой мускулатуры матки и сосудов ФПК, улучшающего МПК и плодово-плацентарный кровоток, регулирующего кислотно-основное состояние крови, увеличивающего степень деоксигенации оксигемоглобина [18], и магния, рассматриваемого в качестве эссенциального микроэлемента, регулирующего более 300 ферментативных реакций и участвующего в клеточном энергообмене [10, 12], в крови беременных женщин показали, что уже в I триместре имеются достоверные различия между исследуемыми беременными и женщинами с физиологической гестацией. У женщин с ПН, а также при сочетании ПЭ с ПН, с ранних сроков отмечено снижение концентрации углекислого газа (р<0,05) и магния (р<0,05). Причем в течение патологической беременности дефицит эндогенного углекислого газа, сывороточного и эритроцитарного магния нарастал. Данные сведения позволяют судить о вероятной причине возникновения как ПН, так и ПЭ у ряда беременных женщин, что делает возможным проведение единых персонализированных превентивных мероприятий уже с ранних сроков гестации, в отношении как ПН, так и ПЭ.

Корреляционный анализ между количественными значениями изученных маркеров сосудисто-эндотелиальной дисфункции (ЦЭК, общий IgE, МААТ, ФН); апоптоза и воспалительного ответа (лимфоциты с фенотипом CD95+, ФНОα); децидуализации стромальных клеток (ПАМГ); плацентарного ангиогенеза и энергообеспечения (ФРП, ПЩФ); медиатора иммунного ответа (РАРР-А); общего реактивного потенциала (ИСЛК, ИА); концентрации магния, эндогенного углекислого газа в I и II группах показал наличие средней силы и сильной ассоциативной связи (k от 0,65 до 0,93).

Внутригрупповой анализ результатов лабораторного тестирования беременных II группы выявил более ранние и более выраженные изменения при ранней ПЭ. При поздней ПЭ эти изменения были менее выражены, приближались к значениям I группы и проявлялись к III триместру. Реализация ранней ПЭ тесно патогенетически связана со структурно-функциональными нарушениями в ФПК с ранних сроков гестации, в то время как поздняя ПЭ больше связана с альтерацией на последующих этапах беременности, обострением экстрагенитальной патологии, синергическим действием других акушерских осложнений.

Исследование показало, что динамическая количественная объективизация ведущих механизмов развития нарушений в ФПК при ПН и при сочетании ПЭ и ПН позволяет за 4–6 недель до клинической манифестации данных осложнений выявлять их предикторы (РАРР-А, МААТ, ИСЛК, ИА, ФН, ЦЭК, лимфоциты CD95+, ФРП, концентрация СО2, Mg++), что обосновывает назначение превентивных мероприятий и, следовательно, предиктивный и превентивный подход к ведению беременных группы высокого риска. С учетом анамнеза, экстрагенитальной патологии, течения предыдущих и настоящей беременности, данных лабораторного тестирования становится возможным выбор персонализированного профилактического агента. Так, у женщин с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена с ранних сроков беременности для профилактики ПН и ПЭ обоснован прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (согласно клиническому протоколу по ПЭ); препаратов магния; при наличии у женщин факторов, предрасполагающих к снижению чувствительности дыхательного центра к углекислому газу, или сниженной концентрации в крови углекислого газа – регулируемые дыхательные тренировки, в частности, проведение карбогенопрофилактики путем дыхания через гиперкапникатор (например, аппарат В.Ф. Фролова ТДИ-01); у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и/или «компрометирующим» отцовским фактором – гестаген дидрогестерон; при наличии сосудистой патологии, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза методом выбора может быть применение ангиопротектора диосмина [7, 12, 18, 20]. Выделение общих ведущих патогенетических механизмов формирования ПН и ПЭ позволяет стратифицировать беременных женщин в отношении выбора единого метода профилактики.

Заключение

Таким образом, анализ данных по состоянию общего реактивного потенциала организма, а также по содержанию маркеров сосудисто-эндотелиальной дисфункции, апоптоза, воспалительного ответа, энергообмена в плаценте, децидуализации, ангиогенеза, модуляции иммунного ответа в крови у женщин высокого риска по развитию тяжелых форм ПН показал однонаправленность изменений как при развитии ПН, так и при реализациии ПЭ, что свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования плацентарного комплекса и развития ПЭ.

При этом сроки реализации и степень тяжести ПЭ обусловлены началом и степенью сосудисто-эндотелиальной дезадаптации, активацией иммунопатологических реакций в плаценте, активацией индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной трансформации, децидуализации и энергообмена в плаценте, появлением и выраженностью системного воспалительного ответа: при характерных изменениях в ранней плаценте в виде эмбриоплацентарной дисфункции в последующем реализуется ранняя ПЭ; при изменениях на более поздних этапах функционирования ФПК формируется поздняя ПЭ. Необходимо отметить, что лабораторные предикторы (РАРР-А, МААТ, ИСЛК, ИА, ФН, ЦЭК, лимфоциты CD95+, ФРП, концентрация СО2, Mg++) регистрируются за 4–6 недель до клинической манифестации ПЭ и ПН, что обосновывает предиктивный и дифференцированный превентивный подход к ведению беременных группы высокого риска.

Список литературы

1. Сухих Г.Т., Красный А.М., Кан Н.Е., Майорова Т.Д., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В., Грачева М.И., Вавина О.В., Озернюк Н.Д., Борис Д.А. Апоптоз и экспрессия ферментов антиоксидантной защиты в плаценте при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 11-15.

2. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Роль нарушений продукции цитокинов в генезе плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь. Медицинская иммунология. 2014;16 (6): 539-550.

3. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., Kim J.W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. American Journal of Reproductive Immunology. 2010; 63 (6): 611-623. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2010.00847.x

4. Милованов А.П., Ожиганова И.Н. Эмбриохориальная недостаточность: анатомо-физиологические предпосылки, обоснование, дефиниции патогенетические механизмы. Архив патологии. 2014; 76(3): 4-8.

5. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Предикторная значимость показателей функционального состояния эндотелия и регуляции ангиогенеза в I триместре беременности в развитии плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 14 (2): 14-23.

6. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011; 204 (3): 193-201. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2010.08.009.

7. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Предиктивный, превентивный подход к ведению беременных группы риска развития преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14 (5): 44-49.

8. Макаров О.В., Козлов П.В., Кузнецов П.А., Копылова Ю.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С., Османова А.П. Роль дисбаланса сосудистых факторов роста в развитии осложнений беременности. Вестник РГМУ. 2014; 4: 34-37.

9. Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А., Иванова И.В. Клиническое значение индуцированного трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток при осложненном течении беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011; 10 (6): 26-31.

10. Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 35-43.

11. Безнощенко Г.Б., Кравченко Е.Н., Рогова Е.В., Любавина А.Е., Куклина Л.В. Плацентарная недостаточность и состояние плацентарной области матки у беременных с преэклампсией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14 (5): 4-8.

12. Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А., Шарыпова М.А. Патогенетическое обоснование диагностики и догестационной профилактики эмбриоплацентарной дисфункции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (1): 5-11.

13. Mor G., Gardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Annals of the New York Academy of Sciences. 2011; 1221 (1): 80-87. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x

14. Zenclussen A.C. Adaptive immune responses during pregnancy. American Journal of Reproductive Immunology. 2013; 69(4): 291-303. DOI: 10.1111/aji.12097.

15. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Дерябина Е.Г., Трапезникова Ю.М. О поиске лабораторных предикторов ранних репродуктивных потерь. Проблемы репродукции. 2014; 4: 79-86.

16. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Михайлова О.И. Применение фолатов при беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 4-9.

17. Prins G.R., Hylkema M.N., Erwich J.J., Huitema S., Dekkema G.J., Dijkstra F.E., Faas M.M., Melgert B.N. Smoking during pregnancy influences the maternal immune response in mice and humans. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2012; 207 (1): 76.e1-14. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2012.04.017.

18. Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность. Самара: ООО «Офорт», 2014; 239.

19. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; 222 с.

20. Буштырева И.О., Кузнецова Н.Б., Заманская Т.А., Дмитриева М.П., Левченко М.В., Шмакова К.П. Прогностические маркеры ранних репродуктивных потерь у пациенток с ретрохориальной гематомой. Акушерство и гинекология. 2016; 1: 28-33.

Поступила 21.12.2016

Принята в печать 23.12.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Липатов Игорь Станиславович, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 9-58-24-18. E-mail: i.lipatoff2012@yandex.ru. ORCID ID: orcid.org/0000-0001-7277-7431
Тезиков Юрий Владимирович, д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 9-58-24-18. E-mail: yra.75@inbox.ru. ORCID ID: orcid.org/0000-0002-8946-501Х
Линева Ольга Игоревна, заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ИПО ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 334-22-78
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., зав. акушерским физиологическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 969-50-41. E-mail: tioutiounnik@mail.ru. Number Researcher ID B-2364-2015.
ORCID ID 0000-0002-5830-5099
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., зав. акушерским отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru. Number Researcher ID B-2370-2015.
ORCID ID 0000-0001-5087-5946
Мартынова Надежда Владимировна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 958-24-18
Овчинникова Марина Алексеевна, аспирант кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 958-24-18. E-mail: marinasharypova@yandex.ru
Добродицкая Алина Дмитриевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 958-24-18

Для цитирования: Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Линева О.И., Тютюнник В.Л.,
Кан Н.Е., Мартынова Н.В., Овчинникова М.А., Добродицкая А.Д. Патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности и преэклампсии.
Акушерство и гинекология. 2017; 9: 64-71.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.9.64-71

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.