Особенности формирования фетоплацентарного комплекса после переноса свежих и витрифицированных эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения

В настоящее время крайне актуальной проблемой современной медицины является бесплодие в браке. Частота бесплодия в различных регионах России по эпидемиологическим данным составляет от 8 до 17,8% [1]. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) сегодня рассматривается как наиболее эффективный метод, позволяющий преодолевать различные формы бесплодия.

ЭКО и перенос эмбрионов – это технология вспомогательной репродукции, в которой ооциты, извлеченные из бесплодной женщины, оплодотворяют в пробирке. Полученный эмбрион переносится в полость матки [2]. Впервые исследования были проведены на животных еще в 1930-х годах (Norfolk), а первый человеческий ребенок «из пробирки» родился в 1978 году [3]. В 1984 году родился первый ребенок после переноса размороженных эмбрионов. Хотя и был достигнут огромный прогресс в технике процедуры ЭКО, частота наступления беременности остается низкой.

По данным 2015 года в США было проведено более 170 тысяч процедур, успешными из которых оказались 56 тысяч, то есть 33%. При этом около 1,6% всех появившихся на свет младенцев родились благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) [4]. В Израиле процент успешности – около 45%. В Испании результативность составляет 43%, что выше, чем у большинства соседних европейских стран; в Южной Корее – около 40% [5, 6]. По данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), в программе ЭКО частота наступления беременности в 2015 году составила в расчете на цикл 33,9% (2014 – 31,5%), на пункцию – 34,7% (2014 – 32,4%), на перенос эмбрионов – 37,6% (2014 – 38,4%) [7].

ЭКО, как и другие методы ВРТ, с каждым годом совершенствуется, однако дальнейшее развитие ВРТ не компенсирует естественных репродуктивных потерь, так как у женщин, включенных в программу ЭКО, имеются такие факторы дополнительного риска, как возраст, гормональные нарушения, отрицательное влияние гонадотропных гормонов на оогенез при стимуляции овуляции, экстрагенитальная патология.

Особый интерес при использовании методов ВРТ представляет плацента, как главный орган, обеспечивающий формирование и рост плода. По данным литературы, беременности, достигнутые методами ВРТ, имеют высокий риск формирования плацентарной недостаточности. Как известно, адекватное маточно-плацентарное и плодово-плацентарное кровообращение создает оптимальные взаимоотношения между матерью и плодом, при нарушении которых происходят структурно-функциональные изменения, которые могут привести к патологии внутриутробного развития плода и перинатального периода [8–11].

Сохранение беременности, наступившей в результате применения ВРТ, определяется рядом факторов, наиболее важными из которых являются гемостазиологические, поскольку для нормального формирования плаценты должна успешно пройти первая и вторая волна инвазии трофобласта, что напрямую связано с гемостазиологическим равновесием. В результате полноценной инвазии клеток трофобласта происходят морфологические изменения сосудов, которые проявляются увеличением диаметра сосуда и возникновением автономности (отсутствием реакции на влияние вазопрессорных медиаторов). Гемодинамические процессы в единой функциональной системе мать-плацента-плод являются одними из ведущих факторов, обеспечивающих нормальное течение беременности, рост плода. [12–15].

Известно, что нарушение первой волны инвазии цитотрофобласта в стенку децидуальных артерий приводит к ранним спонтанным абортам, неудачам ЭКО, маточным кровотечениям в I триместре беременности. Недостаточность второй волны инвазии трофобласта заключается в снижении кровоснабжения плаценты и плода, реализации плацентарной недостаточности с идиопатической задержкой развития роста плода [16, 17].

В последнее десятилетие как в России, так и за рубежом авторами разработаны и внедрены в практику определенные методы коррекции гемостазиологических расстройств при процессах дезадаптации системы гемостаза во время беременности и родов [17, 18].

Как правило, беременность с первых дней, как при физиологическом, так и при патологическом ее течении (формирование внутрисосудистых тромбозов) протекает с явлениями гиперкоагуляции и сопровождается комплексом динамических реакций в системе мать-плацента-плод, направленных на поддержание материнского гомеостаза в новых, изменившихся условиях [19–21].

В ходе васкулогенеза дифференцировка мезенхи­мальных клеток-предшественников в гемангиобласты, их дальнейшая дифференцировка в эндотелиальные клетки находятся под контролем ростовых факторов – VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Дальнейшее формирование сосудистой сети плаценты идет путем ангиогенеза. Ключевая роль в регуляции ангиогенеза сосудов плаценты и проли­ферации эндотелиальных клеток принадлежит VEGF. По мере про­грессирования неосложненной беременности уровень VEGF в материнской крови возрастает на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 нед. На поздних стадиях ангиогенеза макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки секретируют антиангиоген­ные факторы, тормозящие миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, не снижая их жизнеспособ­ности. Наиболее вы­раженные изменения продукции сосудистых факторов роста выявлены у пациенток с преэклампсией, суб- и декомпенсированной плацентарной не­достаточностью. Определение уровня факторов роста в сыворотке крови беременных женщин позволяет прогнозировать развитие и уточнять степень тяжести преэклампсии и плацентарной недостаточности для выбора акушерской тактики и сроков родоразрешения. У женщин с развившимися осложнениями во время бе­ременности выявлены более низкие показатели факто­ров роста плаценты в ранние сроки [22–26].

Мощной антикоагулятной способностью обладает анексин-5 (плацентарный антикоагулянтный протеин I, сосудистый антикоагулянт α) относится к эндотелиальным факторам и является мембранным белком с молекулярной массой 35 кД, который представлен, главным образом, в эндотелии клеток и плаценте. Основной функцией аннексина-5 является участие в процессе свертывания крови посредством мощной антикоагулянтной способности. Такой антикоагулянтный эффект объясняется возможностью белков вытеснять протеины коагуляции с фосфолипидных поверхностей. Антитромботическое действие его базируется на способности образовывать двухмерные кластеры на поверхности клеток. При этом молекулы аннексина-5 образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу «щита», формирование которого играет тромборегуляторную роль в области контакта с кровеносными сосудами [25, 27].

Во многом механизмы эндотелиальной дисфункции и системы гемостаза генетически запрограммированы. В настоящее время большая роль отводится полиморфизму генов тромбофилии и сосудисто-эндотелиальных факторов роста в формировании эндотелиальной дисфункции. Известна их взаимосвязь с неудачами имплантации эмбриона, привычным невынашиванием беременности, развитием преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности, патологическим прикреплением плаценты и пуповины в ходе васкулогенеза [28–30].

На сегодняшний день имеется немного исследований, позволяющих сравнить акушерские и перинатальные исходы после переноса свежих и криоконсервированных эмбрионов [31–34]. В имеющихся публикациях отсутствует единый подход к критериям включения и исключения, учету материнского фактора, оцениваемым параметрам. Оценка состояния фетоплацентарного комплекса в данных исследованиях не проводилась. Исследования проводились внутри отдельных программ ЭКО, основным критерием изучения являлось рождение живого ребенка, так называемый take home baby. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что перенос витрифицированных эмбрионов имеет ряд преимуществ, таких как частота наступления беременности, рождение живого ребенка и возможность переноса эмбрионов в естественном цикле, когда экзогенное гормональное влияние отсутствует, либо сведено к минимуму, что в свою очередь максимально приближает наступление беременности в результате ЭКО к естественному зачатию [35, 36].

В некоторых работах учитывался метод оплодотворения – ИКСИ и ЭКО [37, 38]. В качестве контрольной группы в большинстве исследований использовались нативные циклы. Некоторые авторы проводили сравнение исходов после переноса криоконсервированных эмбрионов с исходами при спонтанных беременностях [39, 40].

По данным шведского, австралийского, а также финского исследований, частота преждевременных родов при одноплодной беременности была ниже после переноса криоконсервированных эмбрионов по сравнению с циклами с применением нативных эмбрионов [28, 36]. В других исследованиях подобного различия найдено не было [35].

В исследовании, проведенном Pelkonen и соавт. в 2014 году при сравнении исходов в циклах ВРТ с использованием как нативных, так и размороженных эмбрионов со спонтанно наступившими беременностями частота преждевременных родов была достоверно выше [36].

В большинстве исследований, посвященных анализу акушерских и перинатальных исходов после переноса криоконсервированных эмбрионов, оценка показателя частоты родов не проводилась [41–43].

Удельный вес родоразрешения путем операции кесарева сечения по данным крупных исследований, проведенных в скандинавских странах, при одноплодной беременности был выше после переноса размороженных эмбрионов при сравнении с нативными циклами и почти в 2 раза превышал данный показатель при сравнении с группой, включающей спонтанно наступившие беременности [42].

Заключение

Дальнейшие исследования состояния фетоплацентарного комплекса у женщин, беременность которых, наступила в результате переноса свежих и витрифицированных эмбрионов, а также выделение четких критериев состояния и степени нарушения фетоплацентарной системы у данной категории женщин позволит прогнозировать на ранних сроках беременности ту или иную патологию и ее своевременную коррекцию. Сравнительные исследования состояния фетоплацентарной системы в программах ЭКО с переносом эмбрионов в свежих циклах и в криопротоколах, как на фоне заместительной гормональной терапии, так и в естественном цикле позволят оценить перинатальные исходы в программах ЭКО.