Одной из основных причин женского бесплодия является эндометриоз. По определению, данному в клинических рекомендациях, эндометриоз – патологический процесс, при котором ткань, по морфологическим и функциональным свойствам подобная эндометрию, обнаруживается вне полости матки. Эндометриоз выявляется у 58% женщин, подвергшихся лапароскопии как конечному этапу обследования по поводу бесплодия. Доля эндометриоз-ассоциированного бесплодия, вероятно, имеет расовые и географические особенности. В настоящее время эндометриоз диагностирован примерно у 176 млн женщин всего мира. Эндометриомы встречаются у 17–44% пациенток с эндометриозом, предъявляющих жалобы на хроническую тазовую боль или бесплодие [1].
Бесплодие – заболевание, характеризующееся невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции. Частота бесплодия в Российской Федерации различна: колеблется от 17,2 до 24%. Критерием установления диагноза является наличие у пациентки жалоб на неспособность к зачатию; при этом временной период отсутствия наступления беременности зависит от возраста женщины: 1 год для женщин младше 35 лет и 6 месяцев для женщин от 35 лет. Причина женского бесплодия – наличие патологических процессов в репродуктивной системе женщины. При эндометриоидных кистах яичников (ЭКЯ) к наиболее значимым факторам, оказывающим влияние на фертильность, относят хроническое воспаление, которое может влиять на качество яйцеклетки, процесс оплодотворения и функцию маточных труб; спаечный процесс в малом тазу; уменьшение частоты половых актов вследствие диспареунии; коморбидную патологию; ановуляцию при медикаментозной терапии; хирургическое повреждение яичников при оперативном лечении эндометриоидных кист [2]. Влияние ЭКЯ на фертильность заключается в гонадотоксическом действии эндометриомы, снижающем овариальный резерв: повышение в фолликулярной жидкости фактора некроза опухолей α приводит к активации в антральных фолликулах ядерного фактора, что влечет за собой нарушение фолликулогенеза и снижение качества ооцитов из-за меньшей активности теломеразы и отрицательного влияния на физиологическое удлинение теломер. В основе персистирования и прогрессирования ЭКЯ лежит активация макрофагов гемоглобином и железом, входящими в состав геморрагического содержимого эндометриомы [3, 4].
Варианты ведения пациентки с эндометриоидными кистами яичников, сохраняющие фертильность
В случае неготовности пациентки к наступлению беременности в данный момент и отсутствия у нее показаний к экстренной хирургической операции назначаемое лечение зависит от овариального резерва женщины: при высоком овариальном резерве и раннем репродуктивном возрасте возможно применение в качестве 1-й линии терапии медикаментозного лечения. При готовности данной пациентки к вступлению в беременность медикаментозная поддержка продолжается (по схеме для дидрогестерона 10 мг 3 раза в сутки с 5-го по 25-й дни менструального цикла до наступления беременности с переходом на схему для беременных: по 20 мг в сутки до 20-й недели беременности и постепенной отменой) [2], и применяется выжидательная тактика. Если спонтанная беременность при этом не наступает (в течение 6–12 месяцев для пациенток до 35 лет, 4–6 месяцев для пациенток от 35 лет) [5], может быть рекомендовано хирургическое лечение с последующей выжидательной тактикой либо экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). В случае низкого овариального резерва и старшего репродуктивного возраста медикаментозное лечение назначается для снятия субъективно неприятных ощущений. Данной категории пациенток в качестве 1-й линии, должна быть предложена стандартная программа ЭКО либо ЭКО с сегментацией цикла. Количество забираемого материала зависит от возраста пациентки: 15–20 ооцитов для пациенток в возрасте до 38 лет, 25–30 ооцитов для пациенток старше 38 лет [6]. Также может проводиться витрификация эмбрионов или ткани яичников; при желании женщины вступить в беременность забранный материал будет использован в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [7].
Если женщина в данный момент готова к беременности, тактика ведения пациентки зависит от размера эндометриомы: при ЭКЯ до 3 см возможно применение ВРТ в качестве 1-й линии, поскольку в данном случае, согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению бесплодия, удаление эндометриом не рекомендовано; при ЭКЯ более 3 см рекомендовано хирургическое лечение с дальнейшей выжидательной тактикой либо с последующим применением ВРТ, учитывая, что, согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению бесплодия, повторное оперативное вмешательство перед овариальной стимуляцией не рекомендовано. В случае рецидива ЭКЯ преимуществом обладает трансвагинальная аспирация содержимого кисты.
Роль медикаментозной терапии при эндометриоидных кистах яичников
В соответствии с действующими клиническими рекомендациями пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием перед хирургическим лечением не рекомендовано применение гормональной терапии, направленной на улучшение спонтанного показателя наступления беременности, поскольку отсутствуют доказательства повышения фертильности после гормональной терапии. Также пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием не рекомендовано проводить гормональное лечение (для улучшения спонтанного показателя беременности) после операции в случае радикального удаления очагов. При этом в статьях зарубежных и российских авторов говорится о необходимости назначения медикаментозной поддержки пациенткам после хирургического вмешательства во избежание рецидива [8, 9]. Так, в статье de Santics V. et аl. сообщается, что отсутствие медикаментозной терапии после хирургического вмешательства приводит к рецидиву заболевания в течение года после операции [10]. В ретроспективном когортном исследовании Дубровиной С.О. и соавт. сообщается, что при выборе тактики ведения пациенток после оперативного вмешательства по поводу первичного эндометриоза яичников без гормональной терапии либо с назначением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) развивается рецидив заболевания. Применение же гестагенов в послеоперационном периоде предотвращает развитие рецидива [9].
Роль медикаментозной терапии заключается в уменьшении симптомов боли; профилактике рецидива эндометриомы, повторного хирургического лечения, дополнительного снижения овариального резерва; сохранении фертильности. Возможно применение препаратов из групп эстроген-гестагенных препаратов, гестагенов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Наиболее часто применяются гестагены (норэтистерон, диеногест, дидрогестерон) и агонисты ГнРГ.
Агонисты ГнРГ приводят к гипоэстрогенному состоянию, близкому к менопаузальному, из-за чего не должны использоваться длительно. В исследовании Georgiou E.X. et al. сообщается, что вероятность живорождения до длительной гормональной терапии агонистами ГнРГ составляла 36%. После терапии вероятность живорождения находилась в интервале 9–31% [11]. На основании полученных данных исследователи делают вывод, что назначение агонистов ГнРГ перед ЭКО женщинам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием не увеличивает вероятность наступления беременности и даже способно ее снижать.
Норэтистерон обладает гестагенной, антигонадотропной, андрогенной активностью, что лежит в основе побочных действий препарата (гирсутизм, акне, задержка жидкости в организме). Применение высоких доз данного гестагена может приводить к повышению индекса атерогенности, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Применение диеногеста вызывает ряд побочных эффектов: метроррагию, головную боль, диспепсические расстройства, горячие приливы, увеличение индекса массы тела, дискомфорт в молочных железах, раздражительность, усталость, гипоэстрогенное состояние, снижение минеральной плотности костей.
Дидрогестерон – ретропрогестерон, восполняющий дефицит эндогенного прогестерона. Является метаболически нейтральным гестагеном; не влияет на эстрогенный, андрогенной, анаболический и глюкокортикостероидный профиль; не имеет антигонадотропного влияния. Известно, что обязательное условие для наступления беременности во время фармакотерапии – отсутствие подавления овуляции препаратом. Дидрогестерон в терапевтических дозах не подавляет овуляцию, поскольку эффективная доза, обеспечивающая секреторную трансформацию эндометрия, ниже дозы, необходимой для блокады овуляции (30 мг/сут), что дает возможность для использования его при лечении пациенток с ЭКЯ, планирующих беременность во время приема препарата. Дидрогестерон эффективен для поддержания лютеиновой фазы цикла при ВРТ. В статье Liang B. et al. сообщается, что антипролиферативный эффект и индуцирование апоптоза при применении дидрогестерона более выражены в сравнении с диеногестом [12].
Эндометриоз не только снижает фертильность, но и повышает риск развития акушерских осложнений: самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, преэклампсии, низкой массы тела новорожденных и гестационного сахарного диабета. У пациенток с ЭКЯ вероятность живорождения на 24–45% меньше по сравнению с женщинами с неустановленными причинами бесплодия в программах ВРТ [13]. Габидуллина Р.И. и соавт. сообщают в своем исследовании, что дидрогестерон повышает фертильность при эндометриозе, доказанно снижает риск угрожающего и привычного выкидыша при беременности [2]. Данный препарат обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая риск гиперплазии эндометрия и канцерогенеза.
Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны в лечении эндометриоз-ассоциированной боли. Применение КОК, содержащих эстроген, для снижения болевого синдрома может спровоцировать побочные действия: рост кисты (в свою очередь, может вызвать локальное воспаление в корковом слое яичников, что приведет к прогрессированию структурных изменений железы и снижению овариального резерва) вплоть до развития глубокого инфильтративного эндометриоза; появление кист в контралатеральном яичнике, о чем сообщается в клиническом случае, рассмотренном Тетелютиной Ф.К. и соавт. [14].
Ранее считалось, что консервативное лечение ЭКЯ применимо только к пациенткам, не стремящимся забеременеть сразу после операции [15]. Дидрогестерон расширяет показания, включая пациенток с ЭКЯ, планирующих наступление беременности в настоящее время, в список пациенток, которым возможно назначение гормональной консервативной терапии.
Таким образом, показаниями для назначения медикаментозной терапии при ЭКЯ являются: хроническая тазовая боль, диспареуния, выполненное хирургическое лечение (вне зависимости от желаемых сроков наступления беременности).
Хирургическое лечение в качестве первой линии терапии
Согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению бесплодия, пациенткам с ЭКЯ рекомендовано хирургическое лечение – лапароскопическая цистэктомия с энуклеацией стенки эндометриоидной кисты с последующим промыванием полости с использованием лапароскопического доступа (при возможности) для полного удаления патологического процесса, морфологической верификации диагноза, снижения риска рецидива. Для снижения риска распространения и рецидива заболевания энуклеация удаленной ткани должна проводиться в контейнере. По данным действующих клинических рекомендаций по лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия, вероятность наступления спонтанной беременности выше после энуклеации (из-за меньшего снижения овариального резерва) по сравнению с коагуляцией либо дренированием эндометриомы. Для снижения риска рецидива операцию рекомендуют выполнять на 5–12-й день менструального цикла [5]. Обязательным условием для хирургического лечения эндометриомы является ее размер более 3 см. Из-за высокой онкологической настороженности при первичном выявлении ЭКЯ приоритетно хирургическое лечение (о чем говорится в последних рекомендациях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE), которое должно сопровождаться морфологической верификацией. В пользу применения хирургического лечения говорит ряд аргументов: формирование спаек вокруг ЭКЯ при отказе от ее удаления ведет к прогрессированию заболевания; возможен рост кисты при неправильном назначении медикаментозной терапии в качестве 1-й линии; энуклеация эндометриом при отсутствии рецидива заболевания позволяет предотвратить дальнейшее снижение овариального резерва, опосредованного гонадотоксическим действием ЭКЯ; оперативное вмешательство повышает вероятность естественного зачатия в течение 12–18 месяцев после операции, независимо от стадии заболевания [16]. При этом существует ряд аргументов против энуклеации эндометриом: эффективность программ ЭКО снижается после лапароскопической энуклеации ЭКЯ; удаление ЭКЯ не улучшает результаты ВРТ [17]; снижается овариальный резерв из-за удаления части здоровой ткани яичника, что обусловлено отсутствием собственной капсулы ЭКЯ, из-за термического повреждения паренхимы яичника и сосудов, из-за воспаления, возникающего в ряде случаев после оперативного лечения [18, 19]; после хирургического лечения в яичнике снижается продукция эстрадиола, что вызывает потребность в более высоких дозах гонадотропинов при стимуляции яичников в программе ЭКО; существует риск рецидивов кист и прогрессирования заболевания (риск рецидива выше у более молодых женщин: в возрасте 20–29 лет он составляет 43,3%, в возрасте 30–39 лет – 22,5%) [4]. Эффективность программы ЭКО, в которую женщина может вступить после цистэктомии, зависит от времени, прошедшего после операции: в обзоре Айзикович Б.И. и соавт. сообщается, что самая высокая частота наступления клинической беременности наблюдается у пациенток, вступивших в программу ЭКО в интервале от 6 до 25 месяцев после операции [20].
Таким образом, основным показанием к хирургическому лечению ЭКЯ является размер эндометриомы более 3 см. Несмотря на то что в соответствии с клиническими рекомендациями операция по поводу ЭКЯ должна быть единственной в жизни данной пациентки, большинство авторов сообщают о возможности повторного оперативного вмешательства в случае больших размеров кист, учитывая высокую вероятность их разрыва и частую ассоциацию с тазовой болью [3].
Трансвагинальная пункция-аспирация эндометриоидных кист яичников под ультразвуковым контролем
В качестве альтернативы лапароскопической цистэктомии может быть рассмотрено малоинвазивное вмешательство – трансвагинальная аспирация кисты (с или без применения склерозирующих материалов). Данный метод может быть применен при выраженном спаечном процессе, осложняющем проведение эндоскопической операции и повышающем риск интраоперационных осложнений; в случаях, когда эндометриома препятствует забору ооцитов для ЭКО [18]. Аспирация содержимого кисты снижает ее объем, что ведет к восстановлению кровотока и роста фолликулов. Это объясняет наличие большего числа антральных фолликулов и более высокий уровень антимюллерова гормона по сравнению с пациентками, перенесшими лапароскопическую цистэктомию. При этом отсутствуют достоверные различия в частоте наступления беременности между пациентками после цистэктомии и пациентками после аспирации. После аспирации высока частота рецидива (5–75%), а время наступления рецидива короче по сравнению с цистэктомией [21]; но при этом частота рецидивов снижается с каждой последующей аспирацией [20]. После проведенной аспирации возможно введение в ложе кисты склерозирующих веществ: тетрациклина, метотрексата, интерлейкина-2, этилового спирта 96%. Этанол ведет к разрушению эпителия внутренней стенки кисты, вызывая облитерацию, что предотвращает повторный рост кисты. В исследовании de Cicco Nardone et al. воздействие этанола проводилось в течение 15 минут, в результате чего рецидив ЭКЯ наблюдался менее чем в 10% случаев [22]. В метаисследовании Alborzi S. et al. сообщается, что совместное использование нескольких методов (аспирации, склеротерапии и ВРТ) ведет к наибольшей частоте наступления беременности у женщин с бесплодием при ЭКЯ [23]. В исследовании Зотова С.В. и соавт. сообщается, что результат программ ЭКО у пациенток после трансвагинальной пункции и аспирации содержимого эндометриомы сопоставим с группой контроля (здоровые женщины с бесплодием, связанным с мужским фактором), что говорит о возможности применения данного метода лечения в качестве альтернативы лапароскопической цистэктомии [24].
Уровень прогестерона, достигаемый при клинической беременности, может приводить к регрессии эндометриом либо к полному их исчезновению [25, 26]. При этом наличие ЭКЯ может осложнять течение беременности. Возможно применение трансвагинальной пункции-аспирации под ультразвуковым контролем для лечения эндометриомы, диагностированной в I триместре беременности. В ретроспективном наблюдательном исследовании Huang H. et al. сообщается, что у группы пациенток (8 беременных женщин), которым на 12–14-й неделе гестации проводилась трансвагинальная аспирация эндометриом (максимальный диаметр кисты находился в диапазоне 8,9±1,5 см), частота преждевременных родов и экстренных кесаревых сечений была ниже, чем у пациенток (23 беременных с эндометриомой), отказавшихся от аспирации [27].
Вспомогательные репродуктивные технологии в качестве первой линии терапии
ЭКО является эффективным методом лечения на более ранних стадиях заболевания. Показатели успеха аналогичны результатам при других причинах бесплодия. Женщины с более поздними стадиями эндометриоза имеют более низкие показатели успеха ЭКО [28]; эффективность ЭКО снижается после лапароскопической цистэктомии [24]. Пациенткам старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом, длительностью бесплодия более 2 лет показано применение ЭКО в качестве 1-й линии [6]. Пациенткам в раннем репродуктивном возрасте, имеющим в анамнезе двусторонние ЭКЯ либо одностороннюю ЭКЯ в сочетании с хирургическим лечением контралатерального яичника, необходимо определить овариальный резерв. При его снижении в качестве 1-й линии терапии целесообразно выбрать ВРТ, поскольку остальные методы приведут к дальнейшему снижению овариального резерва. Данным пациенткам не рекомендовано увеличивать суточную дозу гонадотропинов более 300 МЕ при овариальной стимуляции в программах ВРТ. Если пациентка, вне зависимости от возраста, не может по показаниям проходить стимуляцию яичников, либо ей требуется оофорэктомия, возможна криоконсервация ооцитов, эмбрионов либо ткани яичника с последующем использованием забранного материала для ЭКО. При развитии хирургической менопаузы после удаления ЭКЯ лечение бесплодия возможно посредством переноса эмбрионов в случае проведенной в предоперационном периоде криоконсервации генетического материала [29]. При этом необходимо учесть повышенный риск инфицирования органов малого таза при заборе материала у пациенток с ЭКЯ по сравнению с пациентками без ЭКЯ.
В пользу применения ВРТ в качестве 1-й линии лечения говорит несколько аргументов: результаты хирургического лечения и ЭКО имеют схожую эффективность; при этом ЭКО позволяет быстрее добиться успеха; удаление ЭКЯ перед проведением ЭКО не улучшает результативность программ ВРТ, напротив, требуются более высокие дозы гонадотропинов в связи с более низкой продукцией эстрадиола во время протоколов стимуляции [30]; ЭКО предпочтительно для женщин старшего репродуктивного возраста, имеющих исходно более низкий овариальный резерв или дополнительные факторы, негативно влияющие на зачатие: трубное бесплодие, рецидивы ЭКЯ и хирургическое лечение в анамнезе. При этом эндометриома способна к росту, что ведет к усилению гонадотоксического эффекта, развитию спаечного процесса и дальнейшему снижению фертильности [31].
Экстракорпоральное оплодотворение с сегментацией цикла
Наравне со стандартной стратегией цикла ЭКО существует вариант с сегментацией цикла, отличающийся проведением криоконсервации эмбрионов (после развития эмбрионов in vitro) с последующим переносом эмбрионов в криопротоколе. Стратегия сегментации может быть предложена пациенткам с эндометриомами яичников, поскольку хирургическое лечение может усилить снижение овариального резерва. При этом на первом этапе проводятся протокол ЭКО, получение эмбрионов и их витрификация, на втором – хирургическое и гормональное лечение пациентки, на третьем – перенос эмбрионов в криопротоколе. Данный метод должен быть предложен пациенткам со сниженным овариальным резервом, в том числе в старшем репродуктивном возрасте; имеющим показания к оофорэктомии.
Поскольку данный способ объединяет энуклеацию ЭКЯ и забор ооцитов до снижения овариального резерва, повышается эффективность лечения, а именно – шанс наступления беременности.
Заключение
Выбор способа лечения эндометриоза яичников с сохранением фертильности зависит от возраста пациентки, ее овариального резерва, анамнеза, желания времени наступления беременности. Консервативное лечение применяется для снижения болевого синдрома, профилактики рецидива эндометриомы. Дидрогестерон, препарат из группы гестагенов, способен повышать шансы наступления беременности при ЭКЯ, снижать риски акушерской патологии. Эндометриома размером более 3 см должна быть удалена хирургическим путем, в том числе в связи с онкологической настороженностью. При этом удаление кисты не приводит к улучшению результатов последующего ЭКО, а наибольшая частота наступления клинической беременности находится в диапазоне от 6 до 25 месяцев после операции. В качестве малоинвазивного способа лечения эндометриомы, препятствующей забору ооцитов для ЭКО, либо при выраженном спаечном процессе может быть предложена трансвагинальная пункция кисты с аспирацией содержимого, что чаще влечет за собой рецидив, наступающий в более короткие сроки, по сравнению с энуклеацией кисты. Данный метод может быть также использован для лечения пациенток, уже вступивших в беременность. Снижения числа рецидивов можно добиться, проводя склерозирование ложа кисты 96% этанолом. ВРТ в качестве 1-й линии рекомендовано пациенткам старше 35 лет со сниженным овариальным резервом, длительностью бесплодия более 2 лет. Криоконсервация генетического материала должна быть рекомендована пациенткам старше 35 лет, имеющим в анамнезе следующие состояния: сниженный овариальный резерв, противопоказания к овариальной стимуляции или нежелание пациентки вступать в нее, показания к оофорэктомии. При сниженном овариальном резерве и старшем репродуктивном возрасте возможно применение программы ЭКО с сегментацией цикла, что повышает шансы наступления беременности.
