Ожирение является одним из самых распространенных заболеваний экономически развитых стран, где четверть населения имеет массу тела, более чем на 15% превышающую норму. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости его уровень к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом ожирение [1–3].
Хотя ожирение определяется просто как избыток жира в организме, оно является комплексным состоянием, которое клиницисты расценивают в настоящее время как хроническое заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой и целым рядом других патологических состояний. Факторы развития ожирения имеют широкий диапазон и могут действовать как совместно, так и обособленно. Наиболее распространенными из них являются генетическая предрасположенность, особенности поведения (переедание, гиподинамия), нарушения эндокринной системы, окружающая среда. Подобно всем хроническим заболеваниям, ожирение способствует развитию коморбидных состояний, что по существу делает невозможным разграничение патогенеза ряда заболеваний друг от друга. Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний в значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме. Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, сочетающийся, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска. Считается, что абдоминальный тип ожирения чаще сопровождается инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, дислипидемией и артериальной гипертензией, гиперандрогенией и гирсутизмом, составляя основу метаболического синдрома.
Патогенез ожирения до конца не ясен, что затрудняет разработку оптимальных методов лечения и профилактики. Полагают, что в основе ожирения лежит энергетический дисбаланс, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей, и энергетическими затратами организма. В свою очередь дисбаланс является следствием неадекватного взаимодействия генетических (найдены гены, ответственные за накопление и распределение жира в организме) и внешнесредовых (социальных, пищевых, психологических, физической нагрузки) факторов.
В США 33% людей имеют лишний вес, особенно женщины – 34%, среди афроамериканцев ожирение и избыточная масса тела занимает 49%, среди латиномериканцев – 47%. В Австралии 37% населения либо имеют избыточную массу тела, либо страдают непосредственно от ожирения (Anon, 1994), причем их тем больше, чем старше они становятся. 34% женщин Астралии имеют индекс массы тела (ИМТ – вес в кг, деленный на рост в квадрате) больше 25 кг/м2. Из них 12% имеют ИМТ>30 кг/м2 [3–5]. Среди >5000 пациентов женского пола Клиники репродуктивного здоровья Аделаидского университета, обследуемых в период с 1991 по 2007 гг., 39,8% имели ИМТ>25 кг/м2 и 17,4% – ≥30 кг/м2.
Влияние ожирения на фертильность
В научной литературе широко обсуждается влияние ожирения на фертильность, поскольку нарушение обменных процессов приводит к возникновению различных форм нарушений менструальной функции как с момента становления менархе, так и в активном репродуктивном возрасте (нерегулярные циклы, гипоменструальный синдром, аменорея). Данные, касающиеся этого вопроса, достаточно разноречивы, тем не менее, бесспорное воздействие на состояние репродуктивной системы оказывает возникающая при любой форме ожирения и приводящая к овариальной недостаточности патология гипоталамо-гипофизарной системы.
Для того чтобы у женщины возник и установился нормальный менструальный цикл, а следовательно, и способность к деторождению, в ее организме должно накопиться пороговое, минимальное количество жира, поскольку жировая ткань участвует в регуляции репродуктивной функции. При анализе репродуктивной функции женщины о преморбидном фоне судят по возрасту менархе. На протяжении последних лет менархе наступает в более раннем возрасте, средний возраст составляет 12,6 года. По данным различных авторов, своевременное наступление менархе у женщин с различными формами ожирения и нарушениями репродуктивной функции наблюдается лишь в 31% случаев. Следовательно, репродуктивная система в детском и юношеском возрасте в процессе функциональной дифференцировки оказывается высокочувствительной к влиянию повреждающих внешних и внутренних воздействий. Она становится наиболее ранимой по сравнению с другими функциональными системами организма. В результате этого к наступлению периода репродуктивной зрелости она оказывается поврежденной у значительного числа молодых женщин [2, 6, 7].
У подростков с ожирением формируется либо позднее, либо раннее менархе. Более раннее менархе обусловлено акселерацией, так как между средней массой тела к моменту менархе и средним возрастом существует определенная взаимосвязь. Среднее соотношение безжировой массы тела и жира для популяции в целом, возможно, позволит предсказать «критическое» значение для наступления менархе [2, 6, 8].
Как правило, ожирение у женщин повышает риск возникновения таких заболеваний, как сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы, рак и бесплодие. Женщины имеют более значимые жировые запасы по сравнению с мужчинами, но тип распределении жировой ткани у них периферический («груша»), а не абдоминальный («яблоко»). Женщины с избыточной массой тела и ожирением – самые частые пациенты гинекологических и репродуктивных клиник.
Ожирение и бесплодие, сопутствующие СПКЯ, подробно описаны в базовых исследованиях. Согласно данным, ожирение в 4 раза чаще сопутствует нарушениям менструальной функции: 45% женщин с аменореей больны ожирением, а лишь 9–13% с избыточной массой тела не имели нарушений менструальной функции. Среди 26 638 женщин был проведен опрос, показавший: ановуляция сопутствовала ожирению, при этом полные женщины испытывали в 3,1 раза чаще беспокойство по поводу менструаций, чем те, у кого был вес в пределах нормативных значений. Подростковое ожирение показало связь с нарушениями длительности менструальных циклов и гирсутизмом. Около 5800 женщин 1958 г. рождения, проходившие осмотр в возрасте 7, 11, 16, 23, 33, 43 лет и имевшие ожирение, жаловались на серьезные проблемы репродуктивной функции. При этом 23-летние женщины с избыточным весом (ИМТ 24,9–28,6 кг/м2) в 1,32 раза, а с ожирением (ИМТ ≥29,9 кг/м2) – в 1,75 раз чаще имели проблемы с нарушением менструального цикла. При этом если избыточная масса тела или ожирение присутствовали в период менархе (9, 10 и 11 лет), то нарушения менструальной функции были более выраженными. Исследования состояния здоровья медсестер в 1994 году показали: у 2527 замужних бесплодных медсестер риск исчезновения овуляций повышался в зависимости от уровня ИМТ. Если ИМТ был ниже 24 кг/м2 или выше 32 кг/м2, то частота ановуляторного бесплодия повышалась у 1880 и 4023 пациенток соответственно [2–6, 8].
В некоторых исследованиях обнаружена интересная зависимость: масса тела в детском возрасте не влияет на предстоящую физическую зрелость и репродуктивную функцию, но повышение ИМТ в возрасте 23 лет повышает процент ановуляторных нарушений. У 23-летних женщин с избыточной массой тела и ожирением возможность забеременеть была снижена и бесплодие выявлялось в 33,6% случаев, по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (18,6%). Также обнаружили, что у женщин с первой стадией ожирения (ИМТ 33,1 кг/м2) шансы зачать ребенка при проведении экстакорпорального оплодотворения значительно снижаются. У 204 женщин Северной Америки при превышении реальной массы тела над идеальной всего лишь на 20% показатели фертильности снижались на 35%. Однако данная закономерность не прослеживалась у женщин, которые имели в прошлом беременности и роды [7].
По мнению большинства исследователей, нарушения менструального цикла вторичны и являются следствием ожирения. Становление менструальной функции оказывает существенное влияние на репродуктивную систему, хотя данные об особенностях репродуктивной функции при ожирении достаточно разноречивы. Так, при ожирении более длительную репродуктивную жизнь связывают с более ранним менархе и плейотропическим действием мутации β3-АР-гена на ряд физиологических систем, включая индекс массы тела, репродуктивный статус, что, возможно, является эволюционной причиной для поддержки в популяции. Другие считают ранний возраст менархе не только репродуктивным фактором, но и независимым прогнозирующим фактором нарастания индекса массы тела и других осложнений ожирения. Наиболее неблагоприятным для последующего нарушения репродуктивной функции является позднее менархе, постпонирующие циклы и длительный период становления ритма менструаций. В период реализации репродуктивной функции неблагоприятен прогноз по самопроизвольному прерыванию беременности при послеродовом ожирении. При алиментарном ожирении в 6,1 раза чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще – первичное бесплодие. Имеется прямая зависимость между нарастанием массы тела и тяжестью овариальных нарушений, сопровождающихся ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы и снижающейся кратностью беременностей при алиментарном ожирении [2, 6, 8].
Подходы к лечению ожирения
Необходимым методом лечения для женщин с ожирением является снижение массы тела, при этом изменяется гормональный профиль тучных женщин, увеличивается частота беременностей в среднем на 29%, восстанавливается менструальная функция у 80%.
На основании накопленного опыта учеными разрабатываются программы по лечению ожирения с включением диет, физической нагрузки, медикаментозной терапии ожирения и коррекции нарушений менструальной функции. Первым этапом лечения является редукционная диета, направленная на снижение массы тела. Расчет калорийности суточного рациона производится по определенным схемам. Но при терапии ожирения различного генеза только с помощью диеты редко достигается желаемый результат.
До настоящего времени медикаментозные методы лечения ожирения ограничены. Поведенческая терапия, заключающаяся главным образом в мотивации пациента на уменьшение потребления калорий и увеличение физической активности, часто сопровождается плохим соблюдением врачебных рекомендаций. В большинстве случаев после снижения массы тела она нарастает вновь. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение рекомендаций по питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела, а также помогает удержать достигнутые результаты и предотвратить развитие рецидива.
Механизм действия препаратов для лечения ожирения
По механизму действия препараты для лечения ожирения можно разделить на три группы:
- снижающие потребление пищи (аноректики): теронак, минифаж, сибутрамин, прозак, изолипан, тримекс;
- увеличивающие расход энергии (термогенные симпатомиметики): эфедрин, кофеин, сибутрамин;
- уменьшающие всасывание жиров: орлистат.
При этом именно сибутрамин оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса — поступление и расход энергии и способствует важнейшему аспекту терапии ожирения – изменению пищевого поведения. Основные клинические эффекты сибутрамина являются следствием селективного ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели нейрональных клеток. В первую очередь, сибутрамин позволяет быстрее почувствовать насыщение, что приводит к уменьшению количества пищи, в среднем на 20%, а также продлевает чувство сытости, в результате дольше не хочется есть. Это крайне важно, поскольку уменьшается потребность в еде, облегчается адаптация к здоровому питанию без ущерба для качества жизни, достигается приверженность к лечению. С другой стороны, сибутрамин увеличивает расход энергии на термогенез – другими словами, человек больше тратит энергии на согревание, что также имеет большое значение. При уменьшении количества съедаемой пищи организм сокращает и «расходы», что может уменьшить темпы снижения веса. Дополнительная трата энергии поддерживает скорость основного обмена (ключевой статьи расхода энергии), интенсифицируя процесс похудения. В результате пациенты, принимающие сибутрамин, легче и быстрее теряют лишние килограммы [1]. В нашей стране зарегистрировано и рекомендовано к применению лекарственное средство отечественного производства: редуксин – комбинированный препарат, содержащий сибутрамин и микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ). Целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием, что повышает профиль безопасности препарата. Редуксин выпускается в виде капсул в дозировке сибутрамина 10 и 15 мг, которые рекомендовано принимать однократно, утром, независимо от приема пищи. Как правило, лечение необходимо начинать с минимальной дозы 10 мг/сут, под контролем АД и ЧСС. Если за 4 недели потеря массы тела составляет менее 2 кг, то при хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 15 мг. Особенно важно, что выраженное снижение веса на фоне приема редуксина происходит преимущественно за счет жировой ткани, в частности, висцеральной локализации. Предиктором эффективности долгосрочного лечения является потеря массы тела более 5% исходной за 3 месяца лечения. Разрешенный для длительного применения (до 1 года) сибутрамин помогает больным в формировании правильных привычек питания [9]. Принципиальным свойством сибутрамина является то, что он способствует более раннему наступлению чувства сытости. Человек избавляется от патологической привычки переедать, результатом чего является постепенное и устойчивое снижение массы тела. Как показали исследования, 87% пациентов в дальнейшем придерживаются пищевого поведения, выработанного в процессе терапии сибутрамином [10].
Результаты исследований эффективности препарата редуксин
Снижение веса на фоне терапии препаратом редуксин сопровождается улучшением липидного спектра крови, показателей гликемии, а также положительным влиянием на показатели АД и ЧСС [11]. Длительность приема препарата должна составлять не менее трех месяцев. При этом в крупномасштабных наблюдательных программах, проводимых на территории РФ, показано, что результаты терапии редуксином (сибутрамин+МКЦ) пропорциональны длительности лечения. Так в рамках Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера», проводимой под руководством Эндокринологического научного центра и Российской ассоциации эндокринологов, было показано, что за 3 месяца терапии под контролем врача пациенты снижают массу тела в среднем на 7,5±2,82 кг, в то время как в группе шестимесячной терапии удалось добиться снижения веса на 14,3±5,99 кг. В группе двенадцатимесячного лечебного курса снижение веса было в 1,3 раза более выраженным и составило 18,8±8,20 кг [12]. Таким образом, можно с уверенностью говорить о целесообразности как минимум шестимесячного курса терапии редуксином (сибутрамин+МКЦ) для достижения целевого снижения массы тела на 10–14% исходной и закрепления полученного результата, а также о возможности и целесообразности в зависимости от результатов продления терапии до двенадцати месяцев.
Снижение веса на фоне приема редуксина (сибутрамин+МКЦ) оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию. Так было показано, что терапия редуксином в течение 12 недель у женщин с ожирением и нарушением менструального цикла привела к снижению веса в среднем на 5,5% (около 6 кг), что сопровождалось снижением уровня ЛГ и ФСГ, повышением уровня ГСПГ и нормализации уровня тестостерона [13].
По данным международных исследований применение 15 мг сибутрамина у женщин с СПКЯ в течение 6 месяцев в сочетании с рекомендациями по изменению образа жизни привело к снижению веса на 7,8±5,1 кг (по сравнению с 2,8±6,2 кг в группе плацебо). Снижение веса сопровождалось уменьшением уровня аполипопротеина В, соотношения уровней аполипопротеин В/аполипопротеин А, триглицеридов, цистеина С, креатинина, повышению уровня ССПГ, снижению инсулинорезистентности [14]. Таким образом, можно говорить о плейотропном эффекте препарата редуксин (сибутрамин+МКЦ) и об обоснованности его назначения для снижения веса у женщин с нарушением репродуктивной функции.
Известно, что в основе патогенеза различных нарушений репродуктивной функции лежит инсулинорезистентность. Снижение массы тела само по себе способствует улучшению параметров метаболического контроля. Однако при отсутствии компенсации метаболических нарушений только за счет снижения веса рекомендовано назначение препарата, который позволяет воздействовать на оба патофизиологических механизма нарушений углеводного и других обменов – массу тела и ИР. Известным средством, повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является метформин [15]. Однако применение метформина не всегда обеспечивает достижение целевых показателей в отношении массы тела.
Совместное применение сибутрамина и метформина приводит к повышению эффективности использования данной комбинации. Так, например, эффективность применения сибутрамина для борьбы с ожирением у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимающих метформин, была оценена в 12-месячном рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном в 21 центре в Англии, Канаде, Франции и Бельгии и включившемем в общей сложности 195 пациентов. Добавление сибутрамина к терапии метформином вызвало значительные потери веса (р<0,001) как при дозировке в 15 мг/сут (5,5±0,6 кг за 12 месяцев), так и при дозировке 20 мг/сут (8,0±0,9 кг), в то время как добавление плацебо не привело к подобным результатам (0,2±0,5 кг). Гликемический контроль улучшался параллельно с потерей веса, и у пациентов, которые потеряли ≥10% веса, показатели гемоглобина A1c (1,2±0,4%, P<0,0001) и уровня глюкозы в плазме натощак (1,8 ммоль/л, P<0,001) снизились [16].
В настоящее время на российском рынке появился новый комбинированный препарат – редуксин мет, содержащий в одной упаковке капсулы сибутрамина (10 или 15 мг) с целлюлозой микрокристаллической и таблетки метформина (850 мг). Такая нефиксированная комбинация позволяет, с одной стороны, индивидуально титровать дозу метформина для достижения оптимальных показателей гликемии. С другой стороны, сочетание двух лекарственных средств в одной упаковке делает терапию удобной как для врача, так и для пациента. Положительно влияя на антропометрические параметры, редуксин мет оказывает благоприятный эффект в отношении метаболических нарушений. Было показано, что редуксин мет улучшает показатели липидного обмена: снижает уровень триглицеридов на 20%, повышает уровень ХС ЛПВП на 21%, что существенно снижает сердечно-сосудистый риск. Однако препарат противопоказан пациентам с неконтролируемой АГ, ИБС, декомпенсированной сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, цереброваскулярными заболеваниями (инсультом, транзиторными нарушениями мозгового кровообращения), при тяжелых поражениях печени и почек [17].
Одним из основных препятствий для успешного лечения любого хронического заболевания является несоблюдение рекомендаций врача пациентом. Одновременный прием нескольких лекарственных препаратов все чаще признается как препятствие к эффективному лечению. В связи с чем совместное применение сибутрамина и метформина в форме препарата редуксин мет позволяет повысить приверженность к проводимой терапии.
Таким образом, описанные данные еще раз доказывают, что ожирение – сложная многофакторная проблема, приводящая к развитию разноплановых гинекологических осложнений. При этом решение этой проблемы сопряжено с определенными трудностями и требует индивидуальных подходов. Но эти меры необходимы для достижения успеха терапии основного заболевания. Большинство пациентов способно справиться с лишним весом только при тесном сотрудничестве с врачом-специалистом и при использовании рациональной фармакотерапии. Важно понимать и уметь объяснить пациентке, что целью снижения веса является не улучшение внешнего вида и эстетика, а улучшение ее репродуктивного здоровья, предотвращение развития осложнений в будущем и улучшение качества ее жизни. А современные возможности фармакотерапии позволяют эффективно бороться с проблемой ожирения даже у пациентов, сложно поддающихся лечению.
