Нарушение иммунного статуса при хроническом эндометрите и опыт его коррекции посредством локальной цитокинотерапии

Дикке Г.Б., Остроменский В.В.

Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева, Санкт-Петербург, Россия

Цель. Определить современные особенности этиологии хронического эндометрита (ХЭ) и обосновать необходимость комплексного лечения, включающего локальную цитокинотерапию.

Материалы и методы. У 128 пациенток с ХЭ, подтвержденным морфологически, определяли вирус- но-бактериальную обсемененность полости матки методом ПЦР, уровни субпопуляций лимфоцитов CD16, CD56 и HLA-DRII иммуногистоцитохимическим методом и провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИФН-γ – методом ELISA. Среди 30 пациенток с ХЭ была изучена эффективность локальной цитокинотерапии препаратом Суперлимф. Контроль показателей выполнялся в группе, состоящей из 25 человек без ХЭ.

Результаты. У 62,5% (80/128) женщин с ХЭ выявлены вирусы, что было в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой 36% (9/25, р=0,03). Микст-инфекции выявлены у 81,3 (104/128) против 40% (10/25, р=0,003) соответственно. Иммуногистохимические признаки ХЭ с аутоиммунным компонентом в стадии обострения имели место в 96 случаях (75%), у остальных – показатели свидетель- ствовали о ремиссии ХЭ без аутоиммунного компонента (р<0,001). Выявлено повышение уровней провоспалительных факторов: ФНО-α в 3 раза, ИЛ-6 – в 2,7, ИЛ-8 – в 1,2, ИФН-γ – в 1,4 раза по сравнению с группой контроля (р<0,05). После лечения препаратом Суперлимф содержание ФНО-α снизилось в 2,4 раза, ИЛ-6 – в 2,9, ИЛ-8 – в 1,2 (р<0,01), ИФН- γ – в 1,8 раза (р=0,04) по сравнению с показателями до лечения.

Заключение. Выявлены высокая частота вирусных и бактериальных инфекций у женщин с ХЭ и повышение провоспалительных цитокинов. Применение препарата Суперлимф позволяет снизить проявления местного воспалительного процесса в эндометрии и его аутоиммунного компонента.

Ключевые слова

хронический эндометрит
иммунитет
цитокины
Суперлимф

В последние годы отмечается рост заболеваемости хроническим эндометритом (ХЭ), частота которого в популяции составляет от 2,6 до 51% [1, 2]. Среди женщин с самопроизвольными выкидышами доля ХЭ составляет 90%, неразвивающейся беременностью – 91,7%, неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) – 83,3% [3], маточной формой бесплодия – 72,5% [4]. Кроме того, ХЭ является одной из основных причин нарушения менструальной функции, гиперпластических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции [5, 6]. Все это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость заболевания.

В настоящее время в структуре воспалительных заболеваний доля вирусных инфекций составляет 40–60% [4, 7], приводящих к нарушениям противоинфекционной резистентности слизистой оболочки матки и значительному нарушению микробиоценоза с преобладанием условно-патогенной микрофлоры, которая со временем становится ведущей в патогенезе ХЭ [4, 7]. При этом воспаление нередко развивается только локально, вызывая нарушение функции органа, и всегда сопровождается изменениями параметров системного и локального иммунитета [7].

Цель – определить современные особенности этиологии ХЭ и обосновать необходимость комплексного лечения, включающего локальную цитокинотерапию.

Материалы и методы

Обследовано 128 пациенток с ХЭ, подтвержденным морфологически. Критерии включения: возраст 25–35 лет; маточная форма бесплодия или неразвивающаяся беременность, обусловленные ХЭ; овуляторный менструальный цикл; показатели гемостазиограммы в пределах референсных значений. Критерии исключения: другие причины бесплодия (трубно-перитонеальное, эндокринное и т.д.); миома матки, эндометриоз, пороки развития; тяжелые соматические заболевания; резус-отрицательная кровь.

Для верификации диагноза и отбора пациенток в группу исследования использовали клинические, функциональные и лабораторные методы исследования, применяемые в гинекологии по стандартным методикам.

Оценку клинической картины заболевания проводили на основании жалоб и объективного осмотра. Для диагностики ХЭ использовали морфологические критерии – интенсивность воспалительных элементов, наличие плазматических клеток в инфильтрате, фибропластические изменения в строме и склероз стенок спиральных артерий.

Изучалась вирусно-бактериальная обсемененность полости матки в аспиратах эндометрия методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и бактериологическим методом.

Уровни субпопуляций лимфоцитов CD16, CD56 (маркеры NK – натуральных киллеров) и HLA-DRII (маркер иммунной стимуляции антигенпрезентирующих клеток) определяли в аспиратах эндометрия иммуногистоцитохимическим методом с применением антигенспецифических моноклональных антител фирмы Novocastra, провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a), интерлейкины 6 и 8 (ИЛ-6, ИЛ-8) и интерферон гамма (ИФН-γ) – методом ELISA. Взятие образцов эндометрия проводили путем аспирационной биопсии с помощью Pipelle de Cornier (Laboratoire C.C.D., Франция) на 22−24-й день цикла по стандартной методике.

Из когорты обследованных пациенток с ХЭ случайным образом было выделено 30 пациенток, среди которых проведено изучение клинического действия локальной цитокинотерапии препаратом Суперлимф. Основанием для выбора препарата явились сведения, полученные из литературных источников, свидетельствующие о его нормализующем действии на уровень цитокинов [8]. Препарат содержит экзогенные цитокины природного происхождения, которые действуют локально в очаге воспаления [8]. При этом происходит изменение собственного цитокинового фона тканей и кислородного метаболизма фагоцитарных клеток. Экспериментальными исследованиями установлено, что локальное использование комплекса цитокинов обеспечивает запуск каскадной активации клеток-эффекторов в патологическом очаге и регуляцию процессов воспаления и регенерации [9]. Также препарат оказывает противовирусное (в отношении вирусов простого герпеса, ВПГ) и антимикробное действие (хламидийные и микоплазменные инфекции) [10, 11]. Препарат Суперлимф использовали в соответствии с действующей инструкцией по применению по 25 ЕД вагинально 1 раз в день, на курс – 10 суппозиториев. В комплексе по показаниям применяли антибактериальную терапию (выбор препарата осуществлялся в зависимости от выявленных возбудителей). После лечения проводили повторное исследование иммунного статуса по тем же показателям (забор материала проводили в цикле, следующем после окончания лечения).

Контроль лабораторных показателей выполнялся в группе, состоящей из 25 человек без ХЭ.

Исследование проводилось на основании добровольного информированного согласия и в соответствии с положениями 18-й Всемирной медицинской ассамблеи (Хельсинки, 1964) и рекомендациями ICH. Протокол исследования одобрен этическим комитетом.

Статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ Statistiсa. При анализе количественных признаков проводилась проверка на нормальность распределения. Количественные показатели представлены в виде М(SD), где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение. При оценке качественных показателей вычислялись фактические частоты наблюдений и их доли (n, %). Статистическая разница между двумя средними количественными показателями оценивалась по критерию Манна–Уитни, качественных – по критерию χ2 Фишера. За статистически значимые принимались различия при величине p≤0,05.

Результаты

Средний возраст обследованных пациенток составил 31,9 (5,0) лет; в контроле – 30,1 (4,8), р=0,199. Общая клиническая характеристика обследованных пациенток представлена в табл. 1.

Статистически значимой разницы между группами по социальным характеристикам не выявлено. Средняя продолжительность ХЭ с момента установления диагноза составила 3,6 (0,07) лет, более 5 лет – у 76,6% (98/128) пациенток. Бесплодие более 3 лет наблюдалось у всех пациенток.

При анализе табл. 1 обращает на себя внимание высокая частота инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и острых воспалительных заболеваний органов малого таза в анамнезе, меньшая частота беременностей, реализованных родами, и, наоборот, большее количество эпизодов невынашивания беременностей по сравнению с группой контроля.

Результаты исследования методом ПЦР представлены в табл. 2.

Обращает на себя внимание, что у 62,5% (80/128) женщин с ХЭ выявлены вирусы, что было в 2 раза выше по сравнению с пациентками контрольной группы, при этом сочетание нескольких видов вирусов наблюдалось у каждой второй (56,3%, 45/80) пациентки. Сочетание вирусов, ИППП и/или условно-патогенной микрофлоры (микст-инфекции) наблюдалось у 81,3 против 40% пациенток соответственно.

Бактериологическое исследование аспиратов из полости матки свидетельствовало о наличии стерильных посевов у 60,9 (78/128) и 96% (24/25) пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно. Наличие условно-патогенной микрофлоры менее 104 выявлено у 9,4 (12/128) и 4% (1/25) соответственно и более 104 – у 29,7% (38/128) только в 1-й группе.

Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия и параметров локального иммунного статуса представлены в табл. 3.

Иммуногистохимические признаки ХЭ с аутоиммунным компонентом в стадии обострения имели место в 96 случаях (75%). У остальных пациенток была зарегистрирована высокая экспрессия в эндометрии CD16 на фоне малого количества CD56 и HLA-DRII-позитивных клеток, что свидетельствовало о ремиссии ХЭ без аутоиммунного компонента (р<0,001).

При этом выявлено повышение уровней провоспалительных факторов ФНО-α в 3 раза, ИЛ-6 – в 2,7, ИЛ-8 – в 1,2, ИФН- γ – в 1,4 раза по сравнению с группой контроля. Низкая экспрессия маркеров воспаления в контрольных образцах эндометрия подтверждала отсутствие ХЭ.

Таким образом, выявленная нами особенность этиологии ХЭ, а именно – высокая обсемененность вирусами и бактериями, свидетельствует о смешанном генезе инфекционного поражения ткани эндометрия. При этом в развитии ХЭ существенную роль играют нарушения местной иммунной защиты и активация иммунопатологических процессов, обусловленных повышенным синтезом провоспалительных цитокинов. Дисбаланс факторов местного иммунитета может лежать в основе низкой эффективности традиционных методов терапии ХЭ, что обусловливает актуальность поиска новых средств и методов для коррекции цитокинового статуса.

Результаты лечения 30 пациенток препаратом Суперлимф продемонстрировали статистически значимое снижение уровней провоспалительных цитокинов (рисунок). Содержание ФНО-α также уменьшилось – с 3,6 (0,2) до 1,9 (0,3) пг/мл, р=0,005.

После проведения комплексной терапии с использованием антибактериальных средств и препарата Суперлимф на данный момент беременность закончилась срочными родами у 6 пациенток, разные сроки прогрессирующей беременности имеют 9 женщин, остальные – находятся в процессе катамнестического наблюдения.

Обсуждение

Результаты, полученные в настоящем исследовании, показали высокую обсемененность эндометрия вирусами герпеса и ВПЧ различных типов (суммарно – у 62,5% пациенток) в сочетании с разнообразной микробной флорой, включая ИППП, при этом общая доля микст-инфекций составила 81,3%, что было в 2 раза выше, чем среди пациенток контрольной группы. На эту особенность указывают и другие авторы в последние годы [8, 12, 13], что, по-видимому, является современной особенностью этиологии этого заболевания. Кроме того, обращает на себя внимание повышение роли вирусов Эпштейна–Барр – в настоящем исследовании его доля составила 25,8%, а в исследовании Ю.Э. Доброхотовой и соавт. – 55,8% [8].

Известно, что инфекты выступают источником постоянного антигенного раздражения, пусковым и поддерживающим воспалительную реакцию механизмом на фоне недостаточности факторов местной противоинфекционной защиты. Общность антигенов персистирующих микроорганизмов и тканевых антигенов организма хозяина является основой феномена аутоиммунных реакций и вторичного иммунодефицита. Особую роль в поддержании иммунодефицитного состояния отводят хронической вирусной инфекции генитального тракта [14], что совпадает с результатами нашего исследования. Так, за аутоиммунный процесс при ХЭ в настоящем исследовании свидетельствовало выявление у большинства пациенток на фоне ХЭ иммуногистохимических маркеров воспаления CD16, CD56 и HLA-DRII, уровень которых превышал верхнее пороговое значение в 75% наблюдений. Схожие данные по фенотипическому составу лимфоцитов в эндометрии у пациенток с ХЭ представлены в работе Е.А. Михниной [15].

Активация иммунопатологических процессов, в свою очередь, приводит к повышенному синтезу провоспалительных цитокинов [16], что также совпадает с результатами в исследуемой нами когорте пациенток – выявлено повышение уровней провоспалительных факторов ФНО-α в 3 раза, ИЛ-6 – в 2,7, ИЛ-8 – в 1,2, ИФН- γ – в 1,4 раза по сравнению с группой контроля. И.А. Новикова и соавт. определили, что у пациенток с герпетической инфекцией в период ремиссии наблюдается диспропорция в цитокиновом спектре с преобладанием синтеза ИФН-γ и IL-8 над производством ИЛ-10, а ИЛ-4 и ИЛ-13 – над продукцией ИЛ-1β [16]. Анализ профиля экспрессии генов ростовых факторов и цитокинов в эндометрии в период «имплантационного окна» при ХЭ у пациенток с бесплодием показал их значимое снижение [17].

Эти нарушения служат препятствием для создания в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, которая необходима для формирования защитного барьера, что является условием успешной имплантации и предотвращения выкидыша [12, 18]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку и, в конечном итоге, – прерывание беременности в I триместре. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [19].

Длительность течения ХЭ является основным фактором, определяющим глубину и распространенность повреждения структур эндометрия. А.И. Ищенко и соавт. установлена прямая умеренная корреляционная зависимость между длительностью течения ХЭ и частотой развития бесплодия на его фоне (r=0,53, р<0,001) в когорте пациенток, у которых продолжительность бесплодия в среднем составляла более 5 лет, у 82,8% из числа обследованных при продолжительности ХЭ 5,5±0,06 года [20]. Эти результаты схожи с полученными нами сведениями из анамнеза обследованных пациенток – 76,6% из них страдали ХЭ более 5 лет.

Сохранение имплантационной способности эндометрия на начальных этапах течения ХЭ обусловлено функционированием компенсаторного механизма, определяемого соотношением патогенных свойств персистирующего в полости матки инфекционного агента и состоянием иммунной системы женщины. При наличии инфекционных агентов в полости матки при ХЭ, по мнению многих исследователей, целесообразно назначение антибактериальных препаратов с учетом выявленного возбудителя в комплексе с нестероидными противовоспалительными препаратами, при этом морфологическая эффективность, по данным Н.А. Гомболевской и соавт., составляет 68,4%, однако репродуктивная функция реализуется лишь в 42,1% [21]. Постепенное истощение описанного выше компенсаторного механизма и присоединение аутоиммунного процесса приводит к критичному нарушению рецептивности эндометрия с последующим бесплодием [20]. В связи с этим положительные результаты лечения пациенток с ХЭ могут быть связаны не только с элиминацией возбудителя (что не всегда дает ожидаемый эффект), но и с восстановлением иммунной реактивности, в частности, с содержанием и функциями цитокинов [4, 5, 8, 9, 12].

Обсуждая механизмы влияния дисбаланса цитокинов на течение ХЭ и реализацию репродуктивной функции, отметим, что цитокины – пептидные информационные молекулы, с помощью которых от клетки к клетке передается сигнал, запускающий определенные реакции. Их основными продуцентами являются лимфоциты (Т и В), а также макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, дендритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки. Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. К ним относятся провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (ИЛ-1, -2, -6, 8, ФНО-α, ИФН-γ); противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (ИЛ-4, -10, трансформирующий ростовой фактор бета – TGF-β) и регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (врожденного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, антибактериальными, цитотоксическими) [22].

В настоящее время большинство препаратов, применяемых с иммуномодулирующей целью, содержат интерфероны (в основном ИФН-ɑ), которые индуцируют либо активируют определенные клеточные белки, блокирующие репликацию вируса и оказывают опосредованное действие, вызывая синтез эндогенных цитокинов Т-хелперами. В отличие от этой группы иммуномодуляторов, в состав препарата Суперлимф входят природные цитокины, что является его преимуществом. Он содержит в необходимой концентрации ИЛ-1 и фактор торможения миграции макрофагов МИФ, ИЛ-6 и ФНО-α, TGF-β и ряд минорных примесей цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов.

Препарат обладает широким спектром активности по отношению к клеткам, участвующим в реакциях врожденного иммунитета, — макрофагам, нейтрофилам, естественным клеткам-киллерам. Он активирует фагоцитоз, выработку ряда цитокинов моноцитами, вызывает гибель внутриклеточных вирусов и бактерий, регулирует процесс миграции лейкоцитов [10].

Нами, а также некоторыми другими авторами показано, что при ХЭ происходит нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами с преобладанием последних. Дополнительное назначение препарата, модулирующего активность цитокинов, повышает собственную резистентность организма и позволяет улучшить результаты лечения при хроническом воспалении [23–25].

Некоторыми авторами было показано, что на фоне локальной цитокинотерапии происходит снижение вирусной нагрузки в 1,2 и 1,8 раза для ВПЧ различных групп и 2-кратное увеличение экспрессии ФНО-a. Изменение вирусной нагрузки на фоне лечения препаратом Суперлимф коррелировало с активацией показателей врожденного иммунитета как в слизистой цервикального канала, так и во влагалище за счет экспрессии генов толл-подобных рецепторов TLR2, TLR9 и эффекторных молекул бета дефенсина HBD-1 [26]. Отсутствие выделения ВПГ и ВПЧ через 2 месяца проведенной терапии препаратом Суперлимф у пациентов с инфекциями нижних отделов половых путей отмечено в 93,4 и 100% наблюдений соответственно, что объясняется не только опосредованным через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофаги, естественные киллеры и т.д.), но и прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вирусов [10, 26].

Ю.Э. Доброхотовой и соавт. [23] было показано, что после курса лечения данным препаратом произошла нормализация уровней провоспалительных цитокинов у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе, и авторы пришли к выводу о целесообразности его применения у пациенток с ХЭ, что совпадает с результатами нашего исследования. Теми же авторами показано двукратное уменьшение частоты верификации ХЭ, по данным иммуногистохимического исследования, и наступление беременностей в течение первого месяца после лечения у 11,6% пациенток со средней длительностью бесплодия 5,7 года [8].

Заключение

Данные, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют о высокой частоте вирусных и бактериальных инфекций у женщин с ХЭ и изменении состояния местного иммунитета со сдвигом в сторону преобладания провоспалительных цитокинов. Дополнительное назначение препарата, модулирующего активность цитокинов на локальном уровне (Суперлимф), позволяет снизить проявления местного воспалительного процесса в эндометрии и его аутоиммунного компонента.

Список литературы

  1. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 13(5): 21-7.
  2. Каткова Н.Ю., Купцова Е.С. Дифференцированные подходы к лечению пациенток с разными вариантами хронического эндометрита. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 14(6): 25-8.
  3. Петров Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: автореф.дис. … д-ра мед. наук. М., 2012. 34 с.
  4. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017; 2(26): 56-63.
  5. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T., Yasuo T., Yamada H. Chronic еndometritis: рotential сause of infertility and obstetric and neonatal complications. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75 (1): 13-22. doi: 10.1111/aji. 12438.
  6. McQueen D.B., Bernardi L.A., Stephenson M.D. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil. Steril. 2014; 101(4): 1026–30. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.031.
  7. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 64 с.
  8. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Зайдиева З.С., Скальная В.С. Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 125-132.
  9. Кореева Н.В., Доброхотова Ю.Э. Применение локальной цитокинотерапии в акушерско-гинекологической практике. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 5: 99-104.
  10. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В. Роль цитокинов в патогенезе и лечении герпесвирусных заболеваний. Клиническая дерматология и венерология. 2018; 1: 115-20.
  11. Ковальчук Л.В., Хамаганова И.В., Ганковская Л.В., Мезенцева М.В., Тарабрина Н.П., Хромова С.С., Ахмедов Х.Б., Дегтярева Л.А. Эффект комбинированной терапии с использованием комплекса природных цитокинов и противомикробных пептидов при урогенитальных хламидийных и микоплазменных инфекциях. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 1: 90-3.
  12. Мальцева Л.И., Шарипова Р.И., Цыплаков Д.Э., Железова М.Е. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бактериально-вирусным эндометритом. Практическая медицина. 2017; 7(108): 87-91.
  13. Гатагажева З.М., Узденова З.Х., Гатагажева М.М., Сапралиева Д.О. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и Технические Науки. 2017; 5: 79-81.
  14. Сндоян А.В. Состояние иммунной системы женщин с хроническим эндометритом (обзор литературы). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 4(4): 711-5.
  15. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. дис. … докт. мед. наук. СПб.; 2009. 40 с.
  16. Новикова И.А., Романива О.А. Особенности продукции цитокинов при рецидивирующей герпетической инфекции. Медицинская иммунология. 2013; 15(6): 571-6.
  17. Таболова В.К., Корнеева И.Е., Донников А.Е., Бурменская О.В., Маслова М.А, Смольникова В.Ю. Профиль локальной экспрессии генов ростовых факторов и цитокинов в эндометрии периода «имплантационного окна» при хроническом эндометрите. Акушерство и гинекология. 2014; 12: 74-8
  18. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. Тромбофилические и клинико-иммунологические факторы (Серия Библиотека врача-специалиста). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 144 с.
  19. Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности. Гинекология. 2010; 1: 40-2.
  20. Ищенко А.И., Унанян А.Л., Коган Е.А., Демура Т.А., Коссович Ю.М. Клинико-анамнестические, иммунологические, эхографические и гистероскопические особенности хронического эндометрита, ассоциированного с нарушением репродуктивной функции. Вестник РАМН. 2018; 73(1): 5-15.
  21. Гомболевская Н.А., Марченко Л.А. Патогенетическое обоснование терапии хронического эндометрита. Акушерство и гинекология. 2015; 11: 78-85
  22. Cameron M.J., Kelvin D.J. Cytokines, chemokines and their receptors. In: Madame Curie Bioscience Database
  23. Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Нариманова М.Р. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 4: 85-90.
  24. Евсеев А.А., Ганковская Л.В., Кузнецов М.В., Свитич О.А. Эффективность комплексного лечения пациенток с хроническим сальпингоофоритом при применении топической иммунотерапии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 5: 106-11.
  25. Чернова Н.И., Перламутров Ю.Н., Петрова И.С. Эффективность комплекса противомикробных пептидов в терапии рецидивирующих воспалительных заболеваний нижних отделов мочеполового тракта, обусловленных сочетанной инфекцией. Клиническая дерматология и венерология. 2018; 17(3): 70-9.
  26. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Залесская С.А., Свитич О.А., Филина А.Б., Быстрицкая Е.П., Зайдиева З.С., Арутюнян А.М., Степанянц И.В. Совершенствование тактики ведения беременных с дисплазией шейки матки путем коррекции показателей врожденного иммунитета. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 22-9. doi: 10.18565/aig.2018.12

Поступила 10.09.2019

Принята в печать 20.09.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Дикке Галина Борисовна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург, Россия. Тел.: + 7 (812) 334-76-50. E-mail: galadikke@yandex.ru. ORCID.org 0000-0001-9524-8962
Адрес: 190013 Россия, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литер М.
Остроменский Владимир Владимирович, к.м.н., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург. Тел.: +7 (812) 334-76-50. E-mail: ostromenskyvv@gmail.com. ORCID.org 0000-0001-8290-5767
Адрес: 190013 Россия, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литер М.

Для цитирования: Дикке Г.Б., Остроменский В.В. Нарушение иммунного статуса при хроническом эндометрите и опыт его коррекции посредством локальной цитокинотерапии
Акушерство и гинекология. 2019; 9:139-46.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.139-146

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.