Сбалансированное питание – существенная основа для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка. С развитием клинической нутрициологии обозначилась повсеместно распространенная проблема – резкое возрастание хронического магниевого дефицита у беременных. Например, крупномасштабный многоцентровой скрининг по регионам центральной России (n=2000) показал, что выраженная гипомагнеземия (магний в плазме крови <0,7 ммоль/л) встречается в среднем у 15% участниц 1]. В то же время в выборке беременных россиянок (n=1130, 29±5 лет) гипомагнеземия была установлена у 82% беременных 2].
Дефицит магния имеет долговременные негативные последствия и для здоровья матери, и для состояния плода. Знакомые акушерам проявления гипомагниемии включают угрозу прерывания беременности, плацентарную недостаточность, гипотрофию плода, боли в спине и пояснице, преэклампсию [3]. К долговременным последствиям относят обменные нарушения (гестационный диабет, избыточная прибавка массы тела, дефициты соединительной ткани, остеопения беременных и др.). Гипомагнеземия приводит к гипотрофии плода за счет нарушения функции системы мать-плацента-плод. Известно более 100 магний-связывающих плацентарных белков, активность которых резко падает на фоне дефицита магния [4]. Соответственно, при недостаточной обеспеченности беременной магнием все эти системы и процессы будут нарушаться. Заметим, что фундаментальные исследования, позволяющие установить молекулярные механизмы действия препаратов, являются неотъемлемым компонентом доказательной медицины [5].
Таким образом, крупные клинико-эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между дефицитом магния (низкие уровни магния в плазме крови и в эритроцитах) и хроническими патологиями 1, 6]. С другой стороны, фундаментальные исследования показывают эссенциальность иона Mg2+ для поддержания физиологического течения беременности.
Использование препаратов магния per os на основе неорганических форм (оксид, сульфат, хлорид и др.) ограничивается фармакокинетическими (низкая биодоступность, типично – менее 5%) и органолептическими (горький неприятный вкус) особенностями. Более того, неорганические формы магния характеризуются рядом побочных эффектов (снижение кислотности желудочного сока, диарея, тошнота).
Отечественными и отдельными зарубежными исследователями проведен ряд рандомизированных испытаний препаратов магния на основе органических солей цитрата, пидолата и лактата в комбинации с пиридоксином для восполнения дефицита магния в период предгравидарной подготовки и во время беременности. В настоящей работе представлены результаты мета-анализа этих исследований для оценки влияния препаратов на основе цитрата, пидолата и лактата магния на исходы беременности, здоровье матерей и новорожденных.
Материал и методы исследования
Виды исследований: все опубликованные и продолжающиеся рандомизированные клинические исследования эффективности и безопасности использования препаратов магния в форме цитрата, лактата или пидолата для нутрициальной поддержки беременности.
Участники: женщины с повышенным риском осложнений беременности.
Терапевтическое вмешательство: прием препаратов, содержащих органические соли магния в дозах 100–360 мг/сут (в расчете на Mg2+) в течение беременности.
Основные критерии оценки эффективности терапии: осложнения беременности, состояние новорожденных, заболеваемость и смертность новорожденных, побочные эффекты терапии. Состояние здоровья беременной оценивалось с учетом показателей артериального давления, наличия гипертонии, преэклампсии, потребности в госпитализации, дородового и послеродового кровотечения, продолжительности родов. Оценка состояния новорожденных включила балл по Апгар, гестационный возраст при рождении, преждевременность родов, вес при рождении и направление в отделение интенсивной терапии.
Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине MEDLINE (более 23 млн публикаций), EMBASE (более 27 млн публикаций), российский портал ELIBRARY (15 млн публикаций), базы данных РГБ (для нахождения авторефератов и полных текстов соответствующих диссертационных работ).
Сбор и анализ данных: собираемые данные обрабатывались, как описано в Cochrane Reviewers’ Handbook 5.3 (2014) [7]. Были использованы критерии оценки качества, сформулированные и апробированные в монографии [8]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии, когда возможно, были запрошены исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в мета-анализ. Все испытания, удовлетворяющие критериям включения, были включены в первоначальный анализ.
Основными критериями включения были:
- Использование препаратов магния во время беременности;
- Использование препаратов только на основе определенных органических солей магния (а именно цитрата, пидолата или лактата);
- Рандомизированный дизайн исследования;
- Дозировки магния не менее 100 мг/сут.;
- Различия между группами «случай» и «контроль» заключалось только в использовании/неиспользовании препаратов магния, а не каких-либо других витамино-минеральных комплексов, видов терапии и др. (за исключением пиридоксина, который входит в состав исследуемых препаратов на основе цитрата, лактата и пидолата магния).
Мета-анализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взвешенной разности средних с 95% доверительными интервалами. Расчеты производились с использованием авторского пакета программ MEDSTUDY, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных 9]. Визуализация результатов мета-анализа проводилась с использованием специального разработанного апплета для электронных таблиц MS Excel.
Результаты и обсуждение
Поиск в базах данных привел к идентификации 158 клинических исследований по использованию рассматриваемых солей магния (цитрата, лактата, пидолата) во время беременности. Критериям включения соответствовало 11 исследований. Таким образом, в мета-анализ были включены 11 клинических исследований по использованию цитрата, пидолата или лактата магния во время беременности. Следует отметить, что в соответствующих критериям отбора исследованиях использовалась комбинация органических солей магния с пиридоксином – зарегистрированные в РФ оригинальные препараты под торговым наименованием магне В6 (таблетки, покрытые оболочкой – магния лактата дигидрат 470 мг, что соответствует 48 мг магния, и пиридоксина гидрохлорид 5 мг; питьевой раствор – магния лактата дигидрат 186 мг, магния пидолат 936 мг, что соответствует суммарному содержанию магния 100 мг, и пиридоксина гидрохлорид 10 мг) и магне B6 форте (таблетки, покрытые оболочкой – цитрат магния 618,43 мг, что соответствует 100 мг магния и пиридоксина гидрохлорид 10 мг). Принимая во внимание, что это комбинированные препараты с двумя или тремя активными веществами, при описании результатов и обсуждении допустимо указывать их торговые наименования. Во включенных в мета-анализ исследованиях участвовали в общей сложности 2130 пациенток: 1096 человек получали терапию препаратами магния и пиридоксина («случай») и 1034 вошли в контрольную группу (стандартная терапия, без препаратов магния, «контроль») [10–20].
Отметим некоторые характерные особенности выборок пациентов в этих исследованиях. В работах Н.В. Керимкуловой (2013) 12] и Т.С. Фадеевой (2009) 20] описано ведение беременности у пациенток с дисплазией соединительной ткани (ДСТ), предрасполагающей к хронической патологии и, в частности, к патологии беременности [21, 22]. В работе Н.Г. Кошелевой (2010) 14] проводилось лечение беременных с артериальной гипертонией АГ), а в работе Л.С. Равинг (2006) 16] беременных с повышенным уровнем тревожности и риском АГ. В работах А.Н. Стрижакова (2007) 18], Н.К. Тетруашвили 2005) 19], Т.С. Фадеевой 2009) 20] эффективность использования препаратов магния оценивалась у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе и с угрозой прерывания беременности. Средняя суточная доза элементарного магния составила 260±75 мг/сут, средняя длительность курса 107±49 сут, средняя суммарная доза магния, полученного пациентками за все время терапии – 26 00±13 88 мг. Между исследованиями не было отмечено достоверных различий в возрасте беременных (средний возраст 29 лет, 95% ДИ 19–34).
Мета-анализ показал, что нутрициальная поддержка беременности препаратами магния в комбинации с пиридоксином была ассоциирована с более низким риском преждевременных родов (р=7,1×10-6), задержки развития плода (р=0,0003), невынашивания (р=0,00015), госпитализации матери (р=0,014), плацентарной недостаточности (р=1,1×10-7), родоразрешения через кесарево сечение (р=1,9×10-6), преэклампсии (р=1,6×10-8), угрозы прерывания беременности (р=4,1×10-5). Полученные результаты мета-анализа суммированы в табл. 1. Удаление тех или иных отдельных исследований из мета-анализа (в соответствии с процедурой пертурбационного анализа данных биомедицинских исследований, см. [23], с. 210) не оказывало выраженного воздействия на достоверность результатов мета-анализа.
Мета-анализ исхода «невынашивание» (самопроизвольное прерывание беременности в сроки от 6-й до 22-й недели) включил результаты 6 рандомизированных исследований (830 случаев, 777 контролей) и указал на достоверное снижение риска невынашивания на 51% (О,Р, 0,49, 95% ДИ 0,34–0,71, р=0,00015) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6 по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших нутрициальной коррекции дефицита магния (рис. ). Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 83±49 сут (95% ДИ 30–150), средняя суточная дозировка – 276±64 мг/сут (95% ДИ 200–360).
В систематическом анализе [24] были рассмотрены основные физиологические и молекулярные механизмы возникновения тромбофилий при дефиците магния и витаминов группы В. Эти механизмы (синтез тромбоксана, гиперкоагуляция, воспаление эндотелия сосудов, нарушения липидного профиля, структура соединительной ткани, гипергомоцистеинемия) позволяют предположить, что магний не только является дезагрегантом, но и слабым антикоагулянтом. В частности, магний содействует профилактике тромбофилии у беременных за счет нормализации активности тромбоксана А2, восстановления баланса ионов Ca2+:Mg2+ и профилактики атеросклеротических изменений сосудов плаценты.
Мета-анализ эффектов влияния восполнения дефицита магния препаратами магне В6 на развитие плацентарной недостаточности включил результаты 6 рандомизированных исследований (497 случаев, 424 контролей) и указал на достоверное снижение риска на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,22–0,50, р=1,1×10-7) при приеме препаратов органического магния (рис. ). Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 103±53 сут (95% ДИ 30–150), средняя суточная дозировка – 250±84 мг/сут (95% ДИ 200–300).
Следует отметить, что в работе [12] было проведено не только рандомизированное исследование эффектов цитрата магния в комбинации с пиридоксином, но и комплексная оценка гистологических срезов плаценты с использованием иммуногистохимии и современных методов интеллектуального анализа данных. Прием цитрата магния и пиридоксина способствовал существенному улучшению морфологических и иммуногистохимических показателей состояния тканей плаценты имело место достоверное снижение патологических процессов в плаценте (фибриноидный некроз базальной пластинки, очаговая пролиферация цитотрофобластов, виллузит, псевдоинфаркты, тромбоз венозного синуса, недостаточная вазодилатация), отмечено снижение активности матриксных металлопротеиназ, деградации коллагенов III, IV типов, укрепление соединительной ткани и в целом профилактика плацентарной недостаточности и улучшение состояния новорожденного [12]. Важно отметить, что сравнение с сульфатом магния показало, что цитрат магния способствует более эффективной компенсации дефицита магния в организме, что в свою очередь более эффективно способствует снижению риска плацентарной недостаточности в III триместре, и, в отличие от сульфата магния, не провоцирует патологические изменения гистологии плаценты.
Мета-анализ исхода «угроза прерывания беременности» включил результаты 3 рандомизированных исследований (175 случаев, 176 контролей) и показал на достоверное снижение риска на 61% (ОР 0,39, 95% ДИ 0,25–0,62, р=4,1×10-5) при приеме препаратов магне В6. Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 116±49 сут (95% ДИ 60–150), средняя суточная дозировка составила 267±57 мг/сут (95% ДИ 200–360). Следует отметить, что угроза прерывания беременности является одним из акушерских проявлений симптомов гипомагнеземии [3].
Мета-анализ исхода «преэклампсия» включил результаты 9 рандомизированных исследований (640 случаев, 634 контроля) и указал на достоверное снижение риска развития преэклампсии на 65% (ОР 0,35, 95% ДИ 0,26–0,48, р=1,6×10-8) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6 (рис. 3). Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 121±41 сут (95% ДИ 60–150), средняя суточная дозировка составила 244±72 мг/сут (95% ДИ 200–300). Преэклампсия встречается у 5–50% женщин, характеризуется уровнем магния менее 0,72–0,75 ммоль/л и приводит к одному из самых тяжелых осложнений беременности – эклампсии. Эффекты воздействия магния на профилактику преэклампсии включают повышение экспрессии генов кальцитонин-связанного пептид (СGRP) и эндотелиальной синтетазы окиси азота (eNOS), которые стимулируют вазодилятацию [25].
Мета-анализ исхода «преждевременные роды (<37 нед)» включил результаты 5 рандомизированных исследований (554 случаев, 564 контролей) и показал на достоверное снижение риска преждевременных родов на 66% (ОР 0,34, 95% ДИ 0,21–0,55, р=7×10-6) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6 (рис. 4). Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 96±49 сут (95% ДИ 60–150), средняя суточная дозировка – 236±100 мг/сут (95% ДИ 200–360).
Преждевременные роды в значительной мере зависят от тонуса матки, который, в свою очередь, зависит от степени магниевого дефицита. Повышенный тонус матки (который и стимулирует преждевременную родовую деятельность) один из признаков дефицита магния в период родов [3].
Мета-анализа такого исхода как «кесарево сечение» включил результаты 6 рандомизированных исследований (315 случаев, 308 контролей) и показал достоверное снижение риска на 74% (ОР 0,26, 95% ДИ 0,17–0,41, р=1,9×10-6) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6 (рис. ). При этом средняя длительность курсового приема магне В6 беременными составила 123±42 сут (95% ДИ 60–150), средняя суточная дозировка элементного магния – 250±84 мг/сут (95% ДИ 200–300).
Как было отмечено выше, магний способствует нормализации тонуса матки, укреплению структуры соединительной ткани и поддержанию активности митохондрий в матке. Кроме того, магний способствует восстановлению баланса кальций-магний за счет активности почечных ферментов биосинтеза 1,25-дигидроксивитамина-D3, что предотвращает резистентность тканей к витамину [26]. Все эти факторы способствуют нормальному родоразрешению в срок.
Анализ дозозависимых эффектов препаратов линии магне В6 на конечную точку «кесарево сечение» показал, что с повышением суммарной (курсовой) дозы элементного магния от 10 00 мг до 40 00 мг относительный риск кесарева сечения снижается в 2 раза (от 0,6 до 0,3) (рис. 6). Данная зависимость была статистически достоверной (коффициент корреляции 0,79, р(t-тест)<0,05).
Мета-анализ такой конечной точки применения органических солей магния, как «госпитализация матери», включил результаты 2 рандомизированных исследований (260 случаев, 280 контролей) и показал достоверное снижение риска госпитализации на 53% (ОР 0,47, 95% ДИ 0,26–0,87, р=0,014). Средняя длительность курса нутрициальной поддержки с использованием магне В6 составила 105±63 сут (95% ДИ 60–150) при суточной дозировке элементного магния 330±42 мг/сут (95% ДИ 300–360).
Мета-анализ исхода «задержка развития плода» включил результаты 6 рандомизированных исследований (582 случаев, 586 контролей) и показал на достоверное снижение риска на 56% (ОР 0,44, 95% ДИ 0,28–0,69, р=0,0003) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6. Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 107±45 сут (95% ДИ 60–150), средняя суточная дозировка элементного магния 293±52 мг/сут (95% ДИ 200–360). Процесс роста плода зависит от обеспеченности организма беременной всеми эссенциальными микронутриентами. Магний и пиридоксин обеспечивают энергетический обмен в митохондриях и принципиально важны для синтеза белка [3–6].
Мета-анализ такого показателя состояния новорожденного как балл по шкале Апгар на 5-й минуте жизни менее 8 включил результаты 2 рандомизированных исследований (179 случаев, 162 контролей) и показал достоверное снижение риска на 46% (ОР 0,44, 95% ДИ 0,24–0,84, р=0,010) при восполнении дефицита магния препаратами магне В6. Средняя длительность курсового приема магне В6 составила 115±50 сут (95% ДИ 30–150), средняя суточная дозировка элементного магния составила 250±71 мг/сут (95% ДИ 200–300). Балл по шкале Апгар на 5-й минуте оценивает адаптацию организма новорожденного к внешней среде. Магний является важнейшим микронутриентом, повышающим адаптационные резервы организма [27, 28].
Очевидно, что эффективность применения органических солей магния с целью восполнения его дефицита для нутрициальной поддержки беременности зависит не только от формы соли (цитрат, пидолат, лактат), но и от суточной дозировки элементного магния, и от длительности курса приема то есть тех показателей, которые определяют суммарную курсовую дозу получаемого пациенткой магния (табл. 2).
Мета-анализ позволил получить объективные данные по безопасности применения препаратов магне В6 у беременных. Серьезных нежелательных реакций ни в одном из 11 вошедших в мета-анализ клинических исследований зарегистрировано не было. Только у 12 женщин из 1096 (1,08%), получающих терапию препаратами магния и пиридоксина, отмечались легкие нежелательные явления. Так, имели место кратковременная головная боль (2 женщины, 0,18%), легкая диарея, самостоятельно проходящая при снижении дозы препарата (10 женщин, 0,9%). Следует отметить, что частота встречаемости данных нежелательных явлений статистически значимо не отличалась от таковых в группе получавших стандартную терапию без препаратов магния и пиридоксина. Это дает возможность с уверенностью говорить о доказанном отсутствии значимых побочных эффектов и нежелательных реакций при терапии препаратами магне В6 и магне В6 форте в течение беременности.
Таким образом, настоящий мета-анализ показал, что регулярный курсовой прием препаратов магне В6 с целью восполнения дефицита магния в течение беременности (в среднем 260±75 мг/сут, 107±49 дней, суммарная доза – 26 600±13 388 мг) приводит к достоверно более низкому риску невынашивания, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, преэклампсии, преждевременных родов, кесарева сечения, госпитализации матери, задержки развития плода и лучшей адаптации новорожденного сразу после родов (значения балльной оценки по шкале Апгар на 5-й минуте более 8). Полученные результаты существенно отличаются от результатов других мета-анализов (например, см. [29, 30]), в которых исследователи не смогли установить достоверной корреляции между приемом магния и снижением риска этих состояний вследствие тех или иных ошибок анализа данных. Рассмотрим, например, результаты мета-анализов M. Makrides с соавт. [30]. Этот мета-анализ страдает от ряда недостатков, указывающих на недостаточное понимание основ фармакологии, математической статистики и интеллектуального анализа данных. Во-первых, использованная выборка предвзята, не содержит данных ни одного российского исследования. Авторы [30] делают очевидно неверный вывод о том, что нет так называемого «publication bias»1 (вопреки тому факту, что данные российских исследователей, суммарно включившие более 2000 человек, в том числе индексируемые в международной библиографической базе Google Scholar, были полностью проигнорированы). Во-вторых, очевидны нарушения элементарных правил анализа данных: выборка заведомо неоднородна взяты в рассмотрение данные исследований, проведенных как с неорганическими формами магния (оксид магния), так и с весьма разнообразными органическими солями (аспартат – 4 исследования, глюконат – 3 исследования, цитрат 1 исследование) в дозировках, различающихся в несколько раз. В-третьих, авторы не учли общую длительность приема (и следовательно, игнорировали важнейший фармакологический параметр суммарную дозу полученного количества препарата магния). В-четвертых, несмотря на существенную неоднородность использованной авторами выборки исследований, авторы не сделали ни малейшего усилия учесть эти различия (например, путем проведения стратификационного анализа, кластеризации по значениям параметров, кластеризации пациентов в обобщенной выборке и др.). Большинство из комментариев справедливы и для предыдущего мета-анализа тех же авторов 29]. Таким образом, результаты данных мета-анализов не могут считаться научно обоснованными. Следовательно, выводы, сделанные авторами работ [29, 30], не могут рассматриваться как имеющие какую-либо ценность для доказательной медицины.
Заключение
Мета-анализ 11 рандомизированных клинических исследований по применению препаратов магния в виде цитрата, лактата, пидолата в комбинации с пиридоксином, входящих в состав препаратов магне В6 и магне В6 форте, суммарно включил данные по 2130 беременным. Препарат характеризуется очень высоким профилем безопасности (легкие нежелательные явления не превышают 1,08%, что не имеет статистических различий с контрольной группой, значимые побочные эффекты и нежелательные реакции отсутствуют). Показано, что нутрициальная коррекция – восполнение дефицита магния препаратами магне В6 и магне В6 форте с использованием органических солей магния и пиридоксина способствует достоверному снижению риска невынашивания, угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременных родов, кесарева сечения, госпитализации матери, задержки развития плода и сниженной адаптации новорожденного (балльная оценка по шкале Апгар на 5-й минуте менее 8).
Прием с целью устранения магниевого дефицита 300–400 мг/сут элементного магния (~3–4 таблетки магне В6 форте, 3–4 ампулы магне В6 в форме питьевого раствора или 6–8 таблеток магне В6) ежедневно до полного устранения дефицита магния эффективно снижает риск задержки развития плода, угрозы прерывания беременности, преэклампсии, кесарева сечения и госпитализации матери. Поэтому совершенно очевиден доказательный вывод – нутрициальная поддержка беременности с использованием препаратов магния на основе цитрата, лактата и пидолата благотворно влияет на протекание и исходы беременности.
На основании результатов выполненного мета-анализа эффективности и безопасности применения препаратов магне В6 в акушерской практике регуляторным органам рекомендуется детализировать показания для применения, указав в них коррекцию дефицита магния с целью профилактики неблагоприятных исходов беременности – невынашивания, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, преэклампсии, преждевременных родов, кесарева сечения, задержки развития плода, сниженной оценки по шкале Апгар. Практикующим специалистам рекомендуется следовать утвержденным инструкциям по медицинскому применению, принимая во внимание результаты данного мета-анализа – первого объективного мета-анализа эффективности и безопасности органических солей магния (цитрата, лактата и пидолата) в комбинации с пиридоксином, включающего данные рандомизированных клинических исследований как зарубежных, так и российских исследователей. Наличие мета-анализа позволяет утверждать, что с точки зрения доказательной медицины рекомендации по восполнению дефицита магния у беременных комбинированными препаратами магне В6 и магне В6 форте имеют доказательность на уровне 1А – высшем уровне по рейтинговой схеме оценки силы доказательств.
