Мастопатия: патогенез и возможность коррекции

Мусина Е.В., Коган И.Ю.

ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург
Цель исследования. Привести анализ данных, имеющихся в современной литературе, и результаты собственных исследований о механизмах развития мастопатии и возможности ее патогенетического лечения.
Материал и методы. В обзоре приведены отечественных и зарубежных исследований, касающихся роли половых стероидных гормонов, а также активности пролиферации и апоптоза клеток молочной железы в развитии мастопатии, в частности – пролиферативных форм заболевания.
Результаты. Нарушение функции яичников, изменение чувствительности тканей молочной железы к овариальным стероидным гормонам ассоциированы у больных мастопатией с активацией пролиферативной активности млечного эпителия. Имеются данные о том, что применение комплексного препарата мамоклам может оказывать супрессивное влияние на активность пролиферации клеток молочных желез, что сочетается с благоприятным влиянием препарата на клиническую картину заболевания.
Заключение. В арсенал средств, применяемых для лечения мастопатии, может быть включен комплексный препарат мамоклам, оказывающий влияние на ключевые точки патогенеза заболевания.

Ключевые слова

мастопатия
прогестероновые рецепторы
пролиферация

Профилактика, диагностика и лечение заболеваний молочных желез является актуальной современной медико-социальной проблемой. Это обусловлено неуклонным ростом частоты их онкологической патологии, которая занимает лидирующее место в структуре новообразований среди женского населения. Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости (20,9%) и смертности женщин на территории Российской Федерации.

Наиболее частым заболеванием молочных желез в репродуктивном возрасте является мастопатия, или фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ). В пременопаузальном возрасте фиброзно-кистозная болезнь составляет около 70% всех доброкачественных заболеваний молочных желез, среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 52%. По сути, термин «мастопатия» или «фиброзно-кистозная болезнь» используется для описания ряда морфологических изменений в молочной железе, которые могут сопровождаться клинической симптоматикой. В настоящее время выделяют непролиферативные и пролиферативные (в том числе атипическую гиперплазию) формы заболевания. Наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является атипическая гиперплазия молочной железы, являющаяся фактором риска неопластической трансформации [1, 2].

Патогенез фиброзно-кистозной болезни в течение многих лет являлся предметом ряда исследований, результаты которых свидетельствуют о наличии его нескольких основных звеньев. Так, в развитии заболевания могут иметь значение такие факторы, как нарушение функции яичников, изменение рецепции к половым стероидным гормонам ее тканей, сочетающиеся с нарушением пролиферативной активности и апоптоза клеток млечного эпителия.

Взаимодействие прогестерона с «клеткой-мишенью» является многоэтапным процессом. Транспорт прогестерона в крови осуществляется транскортином. После освобождения прогестерона от транскортина прогестерон проникает в «клетку-мишень», где соединяется с прогестероновыми рецепторами. После изменения конформации рецептора его комплекс с прогестероном в ядре вступает в контакт с негистоновыми белками хроматина, воздействуя на ДНК и РНК-полимеразу. Это приводит к активации синтеза и-РНК и специфических белков, которые определяют ответ клетки с последующим каскадом различных метаболических процессов [3, 4].

Сведения, касающиеся влияния прогестерона на молочные железы, остаются неоднозначными [5–8]. Показано, что наибольшая пролиферативная активность эпителия млечных протоков у человека наблюдается во время лютеиновой фазы, в конце которой в дольках молочной железы наблюдается максимальная интенсивность синтеза ДНК и возрастает число митозов [8]. Имеется прямая взаимосвязь между концентрацией в крови прогестерона и пролиферативной активностью эпителия [9]. Однако в некоторых работах было показано, что прогестерон не влияет на митотическую активность эпителия или снижает ее [10]. Кроме этого, имеются сведения о том, что в условиях клеточной культуры прогестерон угнетает пролиферацию эпителия [10, 11]. Также предполагается, что эффект прогестерона на клеточный цикл может определяться длительностью воздействия гормона и его дозой [12].

В течение первых 12 ч воздействия на клетку он вызывает индукцию генов, ассоциированных с ускорением клеточного цикла. При этом увеличивается экспрессия циклинов Д1, Д3, Е, А, В, активируются комплекс циклинзависимых киназ (ЦЗК) 2 и 4, экспрессия протоонкогенов c-myc, c-fos, рRb, α-трансформирующего и эпидермального факторов роста. Через 24–48 ч после начала воздействия происходит остановка клеточного цикла в G1 фазе, что сопровождается снижением экспрессии циклинов Д1, Д3, Е, факторов рRb, p107, возрастанием экспрессии ингибиторов ЦЗК – р21 и р27, инактивацией ЦЗК. Последующее введение прогестерона, несмотря на достаточный уровень функционально активных прогестероновых рецепторов, не приводит к активизации клеточного цикла, пролонгируя состояние его покоя.

Модулирующее влияние на действие прогестерона могут оказывать факторы роста (инсулиноподобный, α и β-трансформирующие факторы роста, фактор роста фибробластов). В свою очередь, прогестерон способен увеличивать чувствительность к ним клетки молочной железы, менять уровень их экспрессии. Это достигается благодаря способности прогестерона на уровне клеточной мембраны, во-первых, изменять уровень рецепторов факторов роста, цитокинов, гормонов (например, инсулина), во-вторых, влиять в цитозоле на компартментализацию их внутриклеточных эффекторов (например, Stat 5), и в-третьих, в ядре клетки – воздействовать на ядерные транскрипционные факторы, зависимые от факторов роста и цитокинов. Кроме этого, предполагается, что прогестерон может снижать продукцию проапоптозного протеина р53 [12].

В настоящее время выделен классический ядерный прогестероновый рецептор, который экспрессируется в клетке в виде двух изоформ: А (ПРА) белок с молекулярной массой – 94 кДа, и В (ПРВ) – 114 кДа. ПРВ отличается наличием дополнительного 164-аминокислотного N-концевого участка в своей структуре [8, 13–15]. Экспрессия двух изоформ ПР кодируется в одном гене (11q22/PGR), в двух промотерных областях [8]. Дистальный промотор кодирует образование изоформы В, а проксимальный – изоформы А [8, 12, 15]. При эквимолярной экспрессии ПРА и ПРВ способны формировать гомодимеры (ПРА:ПРА) или гетеродимеры (ПРА:ПРВ), имеющих разную активность [12, 15]. ПРВ являются активаторами определенных, зависимых от них генов (генов мишеней) [12]. ПРА выполняют роль репрессоров активности рецепторов В. Чувствительность клетки к прогестерону моделируется величиной относительной экспрессии ПРА, и высокая их продукция может привести к снижению ответа клетки при воздействии прогестерона [8, 16].

Наряду с классическим ядерным прогестероновым рецептором выявлены белки, которые специфически связывают прогестерон на плазматической мембране. Так эти белки идентифицированы у животных: мембранные прогестиновые рецепторы (mPR), мембранные компоненты прогестеронового рецептора (PGRMC). Однако они практически не изучены у человека. Постнатально ПРB вызывают дифференцировку эпителия молочных желез в ответ на действие прогестерона в течение менструального цикла [8, 15].

Кроме этого, во время беременности они ответственны за боковое ветвление млечных протоков и развитие альвеол [17].

У человека ПР экспрессируются преимущественно эпителиальными клетками долек и протоков молочной железы [12]. При этом их экспрессия выше в мало дифференцированных дольках I типа по сравнению с более дифференцированными дольками II и III типа [8, 12, 15, 18]. Иммуногистохимический анализ образцов нормальной ткани молочной железы показал, что содержание рецепторов А-типа превосходит таковой рецепторов В-типа.

Данных об экспрессии рецепторов прогестерона в тканях молочной железы при гиперпластических процессах в молочной железе крайне мало. В ряде работ [12] выявлено увеличение ПРА при пролиферативных формах фиброзно-кистозных изменений. В исследованиях G. Branchini (2009) [18] показано, что содержание прогестероновых рецепторов выше в ткани фиброаденомы, чем в неизмененных участках органа. Считается, что содержание ПР в злокачественных опухолях молочной железы может определяться типом новообразования, его дифференцировкой, гистологическим строением, величиной опухоли, возрастом пациентки и рядом других факторов [19].

Неопластическая трансформация сопровождается усилением экспрессии прогестероновых рецепторов, преимущественно типа А, и, таким образом, изменением отношения ПРА/ПРВ.

Согласно полученным нами данным, у больных как с непролиферативной, так и с пролиферативной формами фиброзно-кистозной болезни прогестероновые рецепторы содержат более 50% общего числа железистых структур (протоков и долек) молочной железы. При этом доля иммунопозитивных железистых структур у пациенток с пролиферативными формами составила 76,7±6,0%, что в 1,4 раза превышало аналогичный показатель у женщин, имеющих непролиферативную форму фиброзно-кистозной болезни (57,9±4,9%; р<0,05) (рис. 1). Относительная площадь ПР-иммунопозитивных ядер в млечном эпителии у больных с пролиферативной формой ФКБ была в 1,3 раза выше (49,6±2,6%) по сравнению с таковой при непролиферативной (39,5±3,1%; р<0,05) (рис. 1).

У человека и экспериментальных животных митотически активные эпителиальные клетки не содержат ПР. Предполагается, что влияние овариальных стероидов на их пролиферативную активность является опосредованным. Считается, что прогестерон взаимодействуют с ЭР- и ПР-позитивными митотически неактивными клетками. Последние, в свою очередь, продуцируют факторы, модулирующие митотическую активность рядом расположенных клеток, не содержащих ПР. Пролиферация эпителия возникает только при преобладании и достаточной силе паракринного митогенного воздействия, возникающего при длительном воздействии высокого уровня стероидов (например, при беременности). Данный физиологический механизм может обеспечивать протективную роль в отношении избыточной пролиферации клеток. В качестве возможных паракринных факторов действия эстрогенов рассматриваются эпидермальный, α-трансформирующий, инсулиноподобные факторы роста, фактор роста фибробластов и некоторые другие, прогестерона – гликопротеиды семейства Wnt [5, 6].

О пролиферативной активности эпителия судят на основании анализа содержания эндогенных маркеров пролиферации (ядерного антигена пролиферирующих клеток – PCNA и ядерного антигена Ki-67), для выявления факторов, участвующих в регуляторных механизмах апоптоза протеинов р53 и Mcl-1. По данным И.Ю. Когана (2007), при анализе содержания PCNA выявлено, что при пролиферативной форме ФКБ без атипии удельный вес PCNA-иммунопозитивных железистых структур был меньшим, а относительная площадь PCNA-иммунопозитивных ядер и оптическая плотность иммуногистохимического окрашивания – большей, чем при непролиферативной и пролиферативной (с атипией) формах заболевания. Достоверные отличия выявлены только в величине удельного веса PCNA-иммунопозитивных железистых структур между пролиферативной (без атипии) и непролиферативной формами (22,1±5,33% и 58,6±9,21% соответственно), а также между пролиферативной (без атипии) и атипической гиперплазией эпителия (22,1±5,33% и 60,72±7,23% соответственно); в величине относительной площади PCNA-иммунопозитивных ядер – между пролиферативной (без атипии) и непролиферативной формами ФКБ (44,94±6,17 и 23,26±5,4% соответственно); в величине оптической плотности иммуногистохимического окрашивания – между пролиферативной (без атипии) и непролиферативной формами (2,11±0,04 и 1,96±0,04 соответственно) (рис. 2) [1, 4].

При анализе содержания протеина Ki-67 было обнаружено, что при пролиферативной форме ФКБ без атипии удельный вес Ki-67-иммунопозитивных железистых структур был меньшим, а относительная площадь Ki-67-иммунопозитивных ядер и оптическая плотность иммуногистохимического окрашивания – большей, чем при непролиферативной и пролиферативной (с атипией) формах заболевания. Однако достоверные отличия выявлены только в величине относительной площади Ki-67-иммунопозитивных ядер – между пролиферативной (без атипии) и непролиферативной формами (31,35±3,57% и 20,27±2,81% соответственно).

Перспективным направлением патогенетического лечения мастопатии является разработка средств, влияющих на активность пролиферативных процессов в тканях молочных желез. Однако нужно отметить тот факт, что в течение длительного времени больным мастопатией рутинно назначали средства, не обладающие патогенетическим воздействием или с неустановленным механизмом воздействия при данном заболевании (физиотерапевтическое лечение, настойка валерианы, пустырника, пиона, пассифлоры, успокаивающие растительные сборы, анальгетики, противовоспалительные препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств). С 60-х годов XX века в комплексе лечения ФКБ широко стали использовать витаминотерапию. В частности, применялись жиро- (Е, А) и водорастворимые (Р, С, В6, В1) витамины. Их применение основано на антиоксидантном (Е, С, Р), антиэстрогенным действии (А), а также улучшении микроциркуляции (С, Р).

В последнее годы в лечении мастопатии используют препарат из морской водоросли ламинарии (мамоклам), содержащий в своем составе йод (100 мг), полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 типа (40 мг), хлорофилл (10 мг). В настоящее время имеются сведения о способности компонентов, входящих в состав мамоклама, снижать риск развития рака молочных желез. Так, хорошо известно, что при высоком потреблении морских водорослей в пищу отмечается низкая заболеваемость раком, а увеличение потребления рыбы и других морепродуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами омега-3, также снижает риск развития этого заболевания. Кроме этого, пищевой дефицит йода, заболевания щитовидной железы ассоциируются с увеличением риска рака молочной железы. Известно, что полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты обладают ингибирующим эффектом в отношении канцерогенеза, в частности стадии промоции и прогрессии. Это обеспечивается снижением синтеза эстрогенов, продукции свободных радикалов, влиянием на активность пролиферации, апоптоза и дифференцировку клеток. В экспериментах на лабораторных животных показано, что активные субстанции мамоклама тормозят развитие индуцированных канцерогенами и спонтанных опухолей молочных желез. В ряде исследований доказана клиническая эффективность мамоклама при лечении диффузной мастопатии. В частности, было доказано, что лечебный эффект препарата наиболее ярко проявляется в отношении масталгии при всех вариантах мастопатии (с преобладанием железистого, фиброзного, кистозного компонента) – у 90% пациенток отмечено исчезновение боли в молочных железах. Кроме этого, после проведенного лечения более чем у половины больных наблюдалось уменьшение плотности и болезненности тканей молочных желез, а у части больных – регрессирование кист. Авторы также отмечают другие клинические эффекты мамоклама – снижение интенсивности дисменореи, уменьшение продолжительности и объема менструальных выделений, а также положительное влияние на психоэмоциональное состояние женщин (повышение активности, улучшение настроения, снижение чувства тревоги, улучшение сна). В ряде исследований выявлено, что через 6 месяцев лечения мамокламом у 65,3% пациенток отмечалось уменьшение толщины паренхимы молочной железы, у 62,2% – исчезновение дуктэктазии, у 75% – регрессия кист (по данным ультразвукового исследования). Таким образом, выявленные антипролиферативные эффекты препарата мамоклам могут быть использованы с целью комплексного патогенетического подхода в лечении мастопатии.

Список литературы

1. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. М.: Миклош; 2004. 332с.

2. Летягин В.П. Мастопатия. Русский медицинский журнал. 2000; 8(11): 468-72.

3. Коган И.Ю., Мясникова М.О. Диагностика и лечение мастопатии. СПб.; 2010. 31с.

4. Коган И.Ю. Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин (патогенез, прогнозирование течения): автореф. дисс …. д-ра мед. наук. СПб.; 2008. 35с.

5. Clarke C.L., Sutherland R.L. Progestin regulation of cellular proliferation. Endocr. Rev. 1990; 11(2): 266-301.

6. Clarke R.B. Steroid receptors and proliferation in the human breast. Steroids. 2003; 68(10-13): 789-94.

7. Smith R.L., Pruthi S., Fitzpatrick L.A. Evaluation and management of pain. Mayo Clin. Proc. 2004; 79(3): 353-72.

8. Tung L., Abdel-Hafiz H., Shen T., Harvell D.M., Nitao L.K., Richer J.K. et al. Progesterone receptors PR-B and PR-A regulate transcription by different mechanisms: AF-3 exerts regulatory control over coactivator binding to PR-B. Mol. Endocrinol. 2006; 20(11): 2656-70.

9. Gompel A., Chaouat M., Hugol D., Forgez P. Steroidal hormones and proliferation, differentiation and apoptosis in breast cells. Maturitas. 2004; 49(1):16-24.

10. Going J.J., Anderson T.J., Battersby S., MacIntyre C.C. Proliferative and secretory activity in human breast during natural and artificial menstrual cycles. Am. J. Pathol. 1988; 130(1): 193-204.

11. Soyal S., Ismail P.M., Li J., Mulac-Jericevic B., Conneely O.M., Lydon J.P. Progesterone's role in mammary gland development and tumorigenesis as disclosed by experimental mouse genetics. Breast Cancer Res. 2002; 4(5): 191-6.

12. Graham J.D., Yeates C., Balleine R.L., Harvey S.S., Milliken J.S., Bilous A.M., Clarke C.L. Progesterone receptor A and В protein expression in human breast cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996; 56(1-6, Spec. No): 93-8.

13. Li S., Han B., Liu G., Li S., Ouellet J., Labrie F., Pelletier G. Immunocytochemical localization of sex steroid hormone receptors in normal human mammary gland. J. Histochem. Cytochem. 2010; 58(6): 509-15.

14. Simoncini T., Mannella P., Fornari L., Caruso A., Varone G., Genazzani A.R. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells. Steroids. 2003; 68(10-13): 831-6.

15. Kariagina A., Aupperlee M.D., Haslam S.Z. Progesterone receptor isoforms and proliferation in the rat mammary gland during development. Endocrinology. 2007; 148(6): 2723-36.

16. Vázquez F., Rodríguez-Manzaneque J.C., Lydon J.P., Edwards D.P., O'Malley B.W., Iruela-Arispe M.L. Progesterone regulates proliferation of endothelial cells. J. Biol. Chem. 1999; 274(4): 2185-92.

17. Conneely О.М., Mulac-Jericevic B., Lydon J.P. Progesterone-dependent regulation of female reproductive activity by two distinct progesterone receptor isoforms. Steroids. 2003; 68(10-13): 771-8.

18. Branchini G., Schneider L., Cericatto R., Capp E., Brum I.S. Progesterone receptors A and B and estrogen receptor alpha expression in normal breast tissue and fibroadenomas. Endocrine. 2009; 35(3): 459-66.

19. Foidart J.M., Colin C., Denoo X., Desreux J., Béliard A., Fournier S., de Lignières B. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertil. Steril. 1998; 69(5): 963-9.

Поступила 20.05.2016

Принята в печать 27.05.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Мусина Екатерина Валентиновна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, начальник учебно-методического отдела ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (905) 274-70-99. E-mail: e.musina@mail.ru
Коган Игорь Юрьевич, профессор, ученый секретарь ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (921) 305-62-79. E-mail: ikogan@mail.ru

Для цитирования: Мусина Е.В., Коган И.Ю. Мастопатия: патогенез и возможность коррекции. Акушерство и гинекология. 2016; 10: 33-8.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.10.33-8

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.