Лактобактерии LCR35 для профилактики рецидивов вульвовагинального кандидоза (результаты многоцентрового открытого неинтервенционного исследования)

Манухин И.Б., Абашова Е.И., Базина М.И., Герасимов А.М., Каткова Н.Ю., Мальцева Л.И., Олина А.А., Ткаченко Л.В.

1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия; 2 НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия; 3 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск, Россия; 4 Ивановская государственная медицинская академия, Иваново, Россия; 5 Приволжский исследовательский медицинский университет, Нижний Новгород, Россия; 6 Казанская государственная медицинская академия, Казань, Россия; 7 Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия
Цель исследования. Изучить эффективность и переносимость препарата, содержащего культуру лактобактерий LCR35, в профилактике рецидивов вульвовагинального кандидоза после системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами. Материал и методы. Пациентки с диагнозом острый вульвовагинальный кандидоз (ВВК) (n=800) в зависимости от назначенной терапии распределены в 2 группы. Пациентки 1 группы (n=200) получали курс терапии ВВК системными и/или местными противогрибковыми препаратами. Пациентки 2 группы (n=600) получали курс терапии ВВК системными и/или местными противогрибковыми препаратами, а затем препарат, содержащий культуру лактобактерий LCR35 по 1 капсуле вагинально на ночь в течение 21 дня. Период динамического наблюдения после окончания терапии составил 5 месяцев, во время которого проводилась регистрация рецидивов ВВК. Оценивали уровень приверженности пациентов к изучаемой терапии с помощью многофакторного опросника. Статистический анализ данных выполняли с использованием программы IBM SPSS 23. Результаты. Время до рецидива ВВК было значимо большим в 2–ой группе 98,08±7,66 дней по сравнению с 1-ой группой – 86,19±3,91 дней, p=0,037. Общая частота рецидивов ВВК во 2-ой группе была достоверно ниже (4,7%) по сравнению с 1-ой группой (34,9%), р<0,001. Оценка приверженности пациентов к терапии исследуемым препаратом лактожиналь показала высокий уровень (178,16±1,16 баллов). Анализируемые группы лечения были сопоставимы по количеству и выраженности нежелательных явлений. Заключение. Представленные результаты показали эффективность и хорошую переносимость препарата, содержащего культуру лактобактерий LCR35 (лактожиналь), в комплексной терапии ВВК.

Ключевые слова

пробиотик
рецидив
вульвовагинальный кандидоз
лактожиналь
LCR35

По данным ВОЗ, пятая часть населения Земли страдает тем или иным грибковым заболеванием. Общая заболеваемость микозами трудно поддается точной оценке, так как до сих пор они не относятся к категории заболеваний, подлежащих строгому учету [1]. До 45% обращений по поводу инфекционной патологии нижнего отдела женской репродуктивной системы приходится на долю вульвовагинального кандидоза (ВВК) [2]. Заболеваемость ВВК занимает ведущее место в структуре инфекционно-воспалительной патологии влагалища и не имеет тенденции к значительному снижению [3]. Более 75% женщин репродуктивного возраста переносят один эпизод неосложненного (острого) ВВК, 40–45% отмечают два и более рецидива заболевания, рецидивирующее течение ВВК встречается у 10–15% [2, 4]. Частота ВВК у беременных женщин достигает 30–35%, бессимптомное носительство – до 40%, что является одной из актуальных проблем современного здравоохранения [5–7].

В связи с выраженной тенденцией к распространению вагинального кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения. По причине того, что этиологические возбудители этого заболевания, чаще всего Candida albicans, могут входить в состав нормальной микрофлоры влагалища, конечной целью лечения ВВК является восстановление нормальных показателей микроэкосистемы влагалища, предотвращающих гиперколонизацию грибов [8–10]. Необычайно широкая распространенность заболевания, его устойчивость к терапии и длительное течение заставляют обращать внимание на причины, приводящие к развитию грибковой инфекции и обусловливающие ее существование [1, 3].

Наибольший интерес в патогенезе ВВК представляют факторы, снижающие сопротивляемость макроорганизма. В большинстве случаев вагинального кандидоза, в том числе при его рецидивирующем течении, достаточно сложно выявить какое-либо состояние, однозначно предрасполагающее к инфекции. В связи с этим считается, что в патогенезе принимают участие многие факторы, находящиеся в сложном взаимодействии. К ним традиционно относят дисбаланс нормальной микрофлоры влагалища [11, 12].

Эффективность противогрибковых средств при лечении ВВК может достигать 80–90%. Препаратами выбора по многочисленным публикациям и международным клиническим рекомендациям являются препараты группы имидазолов [3, 6]. Как при наружном (сертаконазол, кетоконазол), так и при пероральном приеме (флуконазол) эффективность имидазолов достаточно высока. Тем не менее, долгосрочное и частое лечение противогрибковыми препаратами является фактором риска формирования резистентных штаммов Candida. Частота развития ВВК, вызванного Candida albicans и non-albicans, существенно возросла в популяции после того, как некоторые антимикотики и их дженерики (в частности флуконазол) были отнесены к безрецептурным препаратам, что связано с развитием устойчивости к ним (до 30% штаммов). При этом наиболее высокий уровень резистентности (45–75%) зафиксирован для non-albicans штаммов – C. krusei и C. glabrata, являющихся наиболее частой этиологической причиной рецидивирующей формы ВВК [13]. Таким образом, возникает проблема поиска и применения альтернативных методов предотвращения рецидивов ВВК [14, 15].

Результаты доклинических и ряда сравнительных клинических исследований свидетельствуют о том, что отдельные штаммы лактобактерий, в том числе L. casei rhamnosus 35 (LCR35) способны подавлять адгезию Candida albicans к вагинальному эпителию и/или пролиферацию Candida albicans [16]. В исследовании in vitro было показано прямое ингибирующее действие, направленное на штаммы грибка Candida albicans, а также non-albicans, при их совместном лабораторном культивировании с лактобактериями LCR35, входящих в состав препарата лактожиналь. При этом полной элиминации грибка удалось достичь в течение первых трех суток ко-инкубации [17]. Обнадеживающие результаты клинических исследований эффективности препарата LCR35 обусловлены особенностями механизма действия этого штамма. Помимо обладания высокими адгезивными свойствами, LCR35 способны выделять бактерицидные факторы, подавляя при этом рост патогенной флоры, в том числе грибковой. Результаты, полученные в доклинических и в ходе интервенционных клинических исследований, свидетельствуют о том, что бактерии LCR35 способны предотвращать возникновения рецидивов и могут применяться в качестве профилактики возникновения рецидивов ВВК [18–20].

Все эти полезные свойства лактобактерии LCR35 обретают в результате уникального технологического процесса, отличного от ряда иных, используемых при производстве других вагинальных и пероральных пробиотиков. Благодаря этому удается достичь уникального трибиотического эффекта препарата, сочетающего в себе 3 компонента: штамм LCR35 (пробиотик), секретируемые метаболиты, обладающие противомикробным действием (постбиотик) и лактозы моногидрат – питательная среда для LCR35 (пребиотик). По данным 2018 года на территории России штамм LCR35 в вагинальной форме представлен только в составе лекарственного препарата лактожиналь.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность препарата, содержащего культуру лактобактерий LCR35 (лактожиналь, капсулы вагинальные), в профилактике рецидивов вульвовагинального кандидоза после системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами.

Материал и методы исследования

В рамках многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования эффективности и переносимости препарата лактожиналь для профилактики рецидивов вульвовагинального кандидоза после системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами приняло участие 800 пациенток с диагнозом острый вульвовагинальный кандидоз (ВВК) в 78 лечебно-профилактических учреждениях России, обеспечивающих медицинскую помощь женщинам с данной патологией. Расчет объема выборки осуществлялся, исходя из того, что пропорция пациенток без рецидива ВВК в группе сравнения приблизительно составит 30% (в соответствии с данными ранее проведенного исследования Револакт) [16]. Предполагаемое различие между группами – не менее 20%. Расчет объема выборки проводился с учетом необходимой мощности 80% (бета ошибка 20%) и допустимой альфа-ошибки 5%.

Пациентки в зависимости от назначенной им терапии распределялись в две группы в соотношении 1:3. Пациентки 1 группы (200 пациенток) получали курс терапии ВВК системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами. Пациентки 2 группы (600 пациенток) получали курс терапии ВВК системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами, а затем препарат, содержащий культуру лактобактерий LCR35 (лактожиналь) по 1 капсуле вагинально на ночь в течение 21 дня. У всех пациенток на момент включения в исследование был диагностирован острый вульвовагинальный кандидоз.

При проведении исследования соблюдались следующие критерии включения\невключения пациентов.

Критерии включения в исследование:

  • Наличие подписанного информированного согласия пациентки на участие в исследовании;
  • Наличие острого вульвовагинального кандидоза (не менее двух локальных признаков и симптомов: зуд, жжение, отек слизистой, обильные выделения «творожистого характера»);
  • Женщины в возрасте 18–45 лет;
  • Назначение пациентке системной и/или местной терапии противогрибковыми препаратами, а также, в зависимости от выбранной тактики лечения, назначение препарата Лактожиналь.

Решение врача о выборе терапии, а также о тактике дальнейшего лечения должно быть принято до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии невключения в исследование:

  • Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) на момент включения в исследование;
  • Беременность;
  • Любые клинические состояния, которые, по мне­нию врача-исследователя, противоречат крите­риям включения, могут стать причиной досрочного прекращения ее участия в исследовании или затруднят трактовку результатов последнего;
  • Противопоказания к терапии препаратом лактожиналь, перечисленные в утвержденной инструкции;
  • Клинически значимые иммунодефицитные состояния;
  • Применение других препаратов из группы пре- и/или пробиотиков, препаратов, закисляющих влагалищную среду и/или содержащих другие виды лактобацилл.

Для постановки диагноза и оценки эффективности лечения всем пациенткам был проведен следующий объем обследования: клиническое (жалобы, анамнез, общий и гинекологический осмотр), лабораторное (микроскопическое исследование мазка влагалищного секрета для верификации диагноза ВВК, определение pH). У всех пациенток на момент включения в исследование был подтвержден диагноз острый вульвовагинальный кандидоз. Данные осмотра свидетельствовали о текущем ВВК по состоянию слизистой влагалища и характеру выделений, значениям рН.

Исследование состояло из трех этапов. Первый этап – всем пациенткам проводилась терапия системными и/или местными противогрибковыми препаратами. Второй этап – начинался сразу после окончания курса противогрибковой терапии. Во время второго этапа осуществлялся прием исследуемого препарата лактожиналь по одной вагинальной капсуле ежедневно в течение 21 дня. В это время пациентки группы сравнения не получали какую-либо терапию и находились под наблюдением. Третий этап – наблюдение в течение 5 месяцев с момента окончания терапии препаратом лактожиналь.

Критериями эффективности терапии служили:

  • время до следующего рецидива ВВК (дни);
  • общее количество обострений вульвовагинального кандидоза в течение всего исследования;
  • оценка приверженности пациентов к терапии исследуемым препаратом (с помощью валидированного многофакторного опросника на исследование приверженности к фармакотерапии).

Оценка безопасности включала сбор и последующий анализ частоты и тяжести всех нежелательных явлений со стороны пациентки, в том числе, частота и тяжесть нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

При проведении статистического анализа количественные данные были суммированы с использованием средней, стандартного отклонения, медианы, минимальных и максимальных величин. Качественные данные суммированы по частоте и процентам. Все статистические тесты являются двусторонними при уровне значимости р<0,05. Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования было проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для количественных показателей между независимыми выборками с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна-Уитни (для показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ2 (для качественных признаков). Если предпосылки применения критерия χ2 не выполнялись, применялся точный двусторонний критерий Фишера.

Статистические сравнения ДО – ПОСЛЕ терапии были проведены с помощью методов непараметрического теста знаковых рангов Уилкоксона внутри групп, а сравнение полученных изменений между терапевтическими группами – с помощью непараметрического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Доли пациентов в группах сравнивались на основе критерия χ2 (или точного критерия Фишера). Для оценки и сравнения времени до следующего рецидива ВВК после проведенной терапии между исследуемыми группами был использован анализ выживания Каплана-Майера (статистический критерий Log rank).

Результаты исследования и обсуждение

Клинические проявления рецидива ВВК, как подтвержденные лабораторно, так и неподтвер­жденные, являются важным критерием эффектив­ности терапии. При наличии рецидива ВВК именно клинические симптомы кандидоза являются маркером обострения, снижают качество жизни пациенток даже без лабораторного подтверждения, а эффективность лечения оценивается с позиций удлинения времени до следующего рецидива. Целью проведенного исследования было выяснить, возможно ли с помощью препарата, содержащего культуру LCR35, профилактировать рецидивы острого вульвовагинального кандидоза. В качестве критерия эффективности препарата после курса антимикотической терапии оценивалось время до следующего обострения (рецидива) ВВК.

По антропометрическим показателям и гинекологическому анамнезу пациентки достоверно не различалась между исследуемыми группами (табл. 1). Однако, по данным гинекологического анамнеза количество обострений ВВК за прошедший год до включения в исследование, включая текущее обострение, было значимо большим в группе пациентов, включенных в исследуемую группу, получавших терапию препаратом лактожиналь (p=0,009), таблица 1.

Все пациентки исследования на первом этапе терапии получали местные и/или системные противогрибковые препараты (табл. 2). Полученные в исследовании данные показали, что время до рецидива ВВК было значимо большим в группе 2 (где применялся препарат лактожиналь) 98,08±7,66 дней по сравнению с группой 1 – 86,19±3,91 дней, p=0,037. Таким образом, полученные данные демонстрируют тенденцию к пролонгации безрецидивного периода после терапии острого ВВК в группе пациенток, получавших терапию исследуемым препаратом лактожиналь (табл. 3, рисунок).

Общая частота обострения (рецидивов) ВВК в группе лактожиналь была достоверно ниже (4,7%) по сравнению с группой, где не применялся исследуемый препарат (34,9%), р<0,001, что также подтверждает доказываемую эффективность исследуемого препарата лактожиналь в профилактике рецидивов острого ВВК (табл. 3).

Оценка приверженности пациентов к терапии исследуемым препаратом лактожиналь показала высокий уровень (178,16±1,16 баллов) по шкале валидированного многофакторного опросника на исследование приверженности к фармакотерапии (171–200 баллов – высокий уровень приверженности).

Таким образом, результаты проведенного наблюдательного исследования свидетельствуют об эффективности препарата, содержащего культуру лактобактерий LCR35 для профилактики обострений в комплексной терапии острого вульвовагинального кандидоза (вторым этапом после курса системной и/или местной противогрибковой терапии).

За время проведения настоящего наблюдательного исследования нежелательные явления были зарегистрированы у 62 пациенток: 44 (7,33%) исследуемой группы и 18 (9,0%) группы контроля. Анализ количества и выраженности нежелательных явлений, выявляемых в процессе исследования, показал, что группы лечения были сопоставимы по параметрам безопасности, без статистически значимых различий, p>0,05. Таким образом, препарат лактожиналь, содержащий культуру лактобактерий LCR35 (капсулы для вагинального применения), имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Заключение

На основании полученных данных проведенного наблюдательного исследования можно сделать вывод, что применение препарата лактожиналь, содержащего культуру лактобактерий LCR35, в комплексной терапии ВВК после системных и/или местных противогрибковых препаратов способствует снижению риска рецидива заболевания в 7 раз по сравнению с монотерапией противогрибковыми препаратами.

При этом исследуемый препарат продемонстрировал хорошую переносимость и приверженность к терапии.

Предлагаемый двухэтапный метод терапии с интравагинальным применением лактобактерий LCR35 после завершения базового курса антимикотика направлен на снижение рецидива ВВК и имеет преимущество над используемым одноэтапным методом лечения данного заболевания.

Список литературы

1. Workowski K.A., Bolan G.A.; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm. Rep. 2015; 64(RR-03): 1-137.

2. Vermitsky J.P., Self M.J., Chadwick S.G., Trama J.P., Adelson M.E., Mordechai E., Gygax S.E. Survey of vaginal-flora Candida species isolates from women of different age groups by use of species-specific PCR detection. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(4): 1501-3.

3. Кира Е.Ф. Пробиотики в гинекологической практике. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2008; 3: 6-11.

4. McClelland R.S., Richardson B.A., Hassan W.M., Graham S.M., Kiarie J., Baeten J.M. et al. Prospective study of vaginal bacterial flora and other risk factors for vulvovaginal candidiasis. J. Infect. Dis. 2009; 199(12): 1883-90.

5. Манухин И.Б., Силаев К.А., Вученович Ю.Д. Влияние современной методики дородовой психопрофилактической подготовки беременных и альтернативных способов вагинального родоразрешения на течение и исход родов. Акушерство и гинекология. 2018; 2: 115-9.

6. Прилепская В.Н., Мирзабалаева А.К., Кира Е.Ф., Гомберг М.А., Аполихина И.А., Байрамова Г.Р. Федеральные клинические рекомендации «Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин». М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2013.

7. Манухин И.Б., Силаев К.А. Роль психопрофилактической подготовки беременных к родам. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 16(6): 9-13.

8. Zhou X., Westman R., Hickey R., Hansmann M.A., Kennedy C., Osborn T.W., Forney L.J. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis. Infect. Immun. 2009; 77(9): 4130-5.

9. Swidsinski A., Guschin A., Tang Q., Dörffel Y., Verstraelen H., Tertychnyy A. et al. Vulvovaginal Candidiasis: Histologic lesions are primarily polymicrobial and invasive and do not contain biofilms. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 25 October.

10. Babic M., Hukic M. Candida albicans and non-albicans species as etiological agent of vaginitis in pregnant and non-pregnant women. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2010; 10(1): 89-97.

11. Kern A.M., Bohbot J.M., Cardot J.M. Traitement préventif de la candidose vulvovaginale récidivante par probiotique vaginal: résultats de l’étude observationnelle Candiflore. La Lettre du Gynécologue. 2012; 370: 34-7.

12. Dan M., Leshem Y., Yeshaya A. Performance of a rapid yeast test in detecting Candida spp. in the vagina. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2010; 67: 52.

13. Bauters T.G., Dhont M.A., Temmerman M.I., Nelis H.J. Prevalence of vulvovaginal candidiasis and susceptibility to fluconazole in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(3): 569-74.

14. Linhares I.M., Summers P.R., Larsen B., Giraldo P.C., Witkin S.S. Contemporary perspectives on vaginal pH and lactobacilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(2): 120. e1-5.

15. Paiva L.C., Vidigal P.G., Donatti L., Svidzinski T.I., Consolaro M.E. Assessment of in vitro biofilm formation by Candida species isolates from vulvovaginal candidiasis and ultrastructural characteristics. Micron. 2012; 43(2-3): 497-502.

16. Coudeyras S., Jugie G., Vermerie M., Forestier C. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis-associated pathogens. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2008; 2008: 549640.

17. Савичева А.М. Рыбина Е.В. Исследование in vitro роста, размножения, антибиотикорезистентности, конкурентных взаимоотношений штамма Lactobacillus casei rhamnosus. Акушерство и гинекология. 2014; 7: 79-83.

18. Башмакова Н.В., Волкова Н.Ю., Гнатко Е.П., Данькова И.В., Доброхотова Ю.Э., Карахалис Л.Ю., Мальцева Л.И., Наделяева Я.Г., Потапов В.А., Серова О.Ф., Сутурина Л.В., Тарасова М.А., Татарчук Т.Ф. Пробиотик для профилактики рецидивов вульвовагинального кандидоза (результаты международного многоцентрового открытого исследования револакт). Акушерство и гинекология. 2017; 6: 135-42.

19. Сгибнев А.В., Кремлева Е.А. Потенцирование активности антибиотиков метаболитами нормальной вагинальной микрофлоры. Акушерство и гинекология. 2017; 3:108-14.

20. Сгибнев А.В., Кремлева Е.А., Щетинина Ю.С., Черкасова Ю.И. Совместное применение антимикробных и пробиотических препаратов как способ повышения эффективности терапии генитальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 113-8.

Поступила 30.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Манухин Игорь Борисович, д.м.н, заслуженный врач России, профессор, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.
Адрес:127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д.20/1. Телефон: 8(499)178-59-71. E-mail:mgmsugyn@mail.ru
Абашова Елена Ивановна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии
им. Д.О. Отта. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-20, 8 (921) 945-90-90. E-mail: abashova@yandex.ru
Базина Марина Ивановна, д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Минздрава России, зав. кафедрой акушерства и гинекологии. Адрес: 660034, Россия, г. Красноярск, проспект Красноярский рабочий, д.170
Мальцева Лариса Ивановна, д.м.н., профессор, кафедра акушерства и гинекологии №1 Казанской ГМА Минздрава России.
Адрес: 420012, Россия, Казань, ул. Муштари д. 11. Телефон: 8(843)233-34-87. E-mail:laramalc@mail.ru
Олина Анна Александровна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Пермского государственного медицинского университета
им. академика Е.А.Вагнера Минздрава России. Адрес:6140000, Россия, Пермь, ул.Петропавловская, д.26. Телефон: 8(342)236-44-72. E-mail: olina29@mail.ru
Ткаченко Людмила Владимировна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.
Адрес: 400131, Россия, Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1. Телефон: 8 (8442) 38-50-05. E-mail: tkachenko.fuv@mail
Каткова Надежда Юрьевна, д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России.
Адрес: 603106, Россия, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон: 8 (831) 465-75-75. E-mail: rector@gma.nnov.ru
Герасимов Алексей Михайлович, д.м.н., Ивановская государственная медицинская академия.
Адрес: 153462, Иваново, проспект Ф. Энгельса, д. 8. Телефон: 8(4932) 30-17-66

Для цитирования: Манухин И.Б., Абашова Е.И., Базина М.И., Герасимов А.М., Каткова Н.Ю., Мальцева Л.И., Олина А.А., Ткаченко Л.В. Лактобактерии LCR35 для профилактики рецидивов вульвовагинального кандидоза (результаты многоцентрового открытого неинтервенционного исследования). Акушерство и гинекология. 2018; 12: 132-40.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.132-140

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.