Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки
Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О.
Цель: Сравнительный анализ распределения однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) регуляторных участков генов ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов среди пациенток с лейомиомой матки (ЛМ) и женщин контрольной группы без ЛМ в европеоидной популяции Западной Сибири с оценкой прогностической значимости генетических различий.
Материалы и методы: Проведено наблюдательное генетическое исследование «случай–контроль» с участием 180 женщин с ЛМ в возрасте 23–61 лет и 98 практически здоровых женщин аналогичного возраста c помощью ПЦР в реальном времени. Изучены 10 SNP генов провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) TNF-863C/A, TNF-308G/A, TNF-238G/A, интерлейкинов (interleukins, IL) IL1B-31T/C, IL6-174C/G, IL8-251T/A, IL17-197A/G и противовоспалительных цитокинов IL4-590C/T, IL10-592A/C, IL-10-1082A/G. Применялись стандартные методы генетико-статистического и биоинформационного анализа.
Результаты: При сравнительном исследовании частоты распределения 10 SNP генов цитокинов выявлено 587 статистически значимых, с учетом поправки Бонферрони, комплексных генотипов, позитивно или негативно ассоциированных с развитием ЛМ. Наиболее сильные позитивные ассоциации представлены комбинациями генотипов TNF-308G/G и IL17-197A/A (OR=7,03, p=0,0162),
IL10-1082A/G и IL17-197A/A (OR=10,78, p=0,0423), TNF-308G/G, IL6-174G/C, IL10-592C/C и
IL10-1082A/G (OR=12,81, p=0,0414) с прогностической ценностью развития ЛМ в пределах от 82 до 100%. С другой стороны, по сравнению с контрольной группой, выявлены комплексные генотипы, характеризующие резистентность к развитию ЛМ (p<0,01), имеющие прогностическую ценность для конкретной женщины c вероятностью от 87 до 100%.
Заключение: Полученные данные могут быть использованы для формирования комплекса персонифицированных прогностических показателей генетической предрасположенности или резистентности женщины к развитию ЛМ еще до развития заболевания.
Вклад авторов: Коненков В.И., Маринкин И.О. – концепция и дизайн исследования; Королева Е.Г., Тимофеева Ю.С. – сбор и обработка первичного материала; Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В. – анализ данных литературы; Шевченко А.В. – генотипирование и иммуногенетический анализ; Прокофьев В.Ф. – статистическая обработка и анализ данных; Коненков В.И., Айдагулова С.В., Прокофьев В.Ф., Маринкин И.О. – написание и редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России на проведение фундаментальных научных исследований – FWNR-2022-0009 (номер государственного учета НИР 1021060908897-3). Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено Этическим комитетом НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН» (протокол №115 от 24.12.2015 г.) и Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол № 107 от 31.05.2018).
Согласие пациентов на публикацию: Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С.,
Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки.
Акушерство и гинекология. 2024; 9: 108-115
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.154
Ключевые слова
гены цитокинов
однонуклеотидный полиморфизм
TNF-863C/A
TNF-308G/A
TNF-238G/A
IL1B-31T/C
IL4-590C/T
IL6-174C/G
IL8-251T/A
IL10-592A/C
IL-10-1082A/G
IL17-197A/G
биомаркеры прогноза
лейомиома матки
Список литературы
- Адамян Л.В., Кузнецова М.В., Тоноян Н.М., Шаповаленко Р.А., Пивазян Л.Г., Трофимов Д.Ю. Генетические аспекты миомы матки: современный взгляд на проблему. Проблемы репродукции. 2023; 29(4-2): 29-39.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Миома матки. 2020.
- Fedotova M., Barysheva E., Bushueva O. Pathways of hypoxia-inducible factor (HIF) in the orchestration of uterine fibroids development. Life (Basel). 2023; 13(8): 1740. https://dx.doi.org/10.3390/life13081740.
- Ramaiyer M.S., Saad E., Kurt I., Borahay M.A. Genetic mechanisms driving uterine leiomyoma pathobiology, epidemiology, and treatment. Genes (Basel). 2024; 15(5): 558. https://dx.doi.org/10.3390/genes15050558.
- Согоян Н.С., Кузнецова М.В., Донников А.Е., Мишина Н.Д., Михайловская Г.В., Шубина Е.С., Зеленский Д.В., Муллабаева С.М., Адамян Л.В. Семейная предрасположенность к развитию лейомиомы матки: поиск генетических факторов, повышающих риск развития заболевания. Проблемы репродукции. 2020; 26(5): 51-7.
- Кудрявцева О.К., Барышева Е.М., Вдовина И.Н., Клиновская А.А., Новикова Е.А., Полоников А.В., Иванов В.П., Бушуева О.Ю. Ассоциация полиморфных вариантов генов, вовлеченных в метаболизм глутатиона, с риском развития миомы матки. Медицинская генетика. 2020; 19(6): 52-4.
- Saad E.E., Michel R., Borahay M.A. Immunosuppressive tumor microenvironment and uterine fibroids: role in collagen synthesis. Cytokine Growth Factor Rev. 2024; 75: 93-100. https://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2023.10.002.
- Zhou X., Li Z., Zhou J. Tumor necrosis factor α in the onset and progression of leukemia. Exp. Hematol. 2017; 45: 17-26. https://dx.doi.org/10.1016/j.exphem.2016.10.005.
- Medikare V., Altaf A., Ananthapur V., Deendayal M., Nallari P. Susceptibility risk alleles of -238G/A, -308G/A and -1031T/C promoter polymorphisms of TNF-α gene to uterine leiomyomas. Recent Adv. DNA Gene Seq. 2015; 9(1): 65-71. https://dx.doi.org/10.2174/2352092210999151214155858.
- El-Tahan R.R., Ghoneim A.M., El-Mashad N. TNF-alpha gene polymorphisms and expression. Springerplus. 2016; 5(1): 1508. https://dx.doi.org/10.1186/s40064-016-3197-y.
- Хашукоева А.З., Хлынова С.А., Маркова Э.А., Каранашева А.Х. Миома матки: aлгоритм ведения и лечения. Акушерство и гинекология. 2021; 3(Приложение): 24-7.
- Simon R. Sensitivity, specificity, PPV, and NPV for predictive biomarkers. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107(8): djv153. https://dx.doi.org/10.1093/jnci/djv153.
- Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 10: 55-64.
- Nourian M., Chaleshi V., Pishkar L., Azimzadeh P., Baradaran Ghavami S., Balaii H. et al. Evaluation of tumor necrosis factor (TNF)-α mRNA expression level and the rs1799964 polymorphism of the TNF-α gene in peripheral mononuclear cells of patients with inflammatory bowel diseases. Biomed. Rep. 2017; 6(6): 698-702. https://dx.doi.org/10.3892/br.2017.908.
- Keshavarzi F., Salimi S., Mohammadpour-Gharehbagh A., Teimoori B., Yazdi A., Farajian-Mashhadi F. et al. The -2549 insertion/deletion polymorphism of VEGF gene associated with uterine leiomyoma susceptibility in women from Southeastern Iran. Ginekol. Pol. 2017; 88(3): 115-9. https://dx.doi.org/10.5603/GP.a2017.0022.
- Nenu I., Toadere T.M., Topor I., Țichindeleanu A., Bondor D.A., Trella S.E. et al. Interleukin-6 in hepatocellular carcinoma: a dualistic point of view. Biomedicines. 2023; 11(10): 2623. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines11102623.
- Upadhyay S., Dubey P.K. Gene variants polymorphisms and uterine leiomyoma: an updated review. Front. Genet. 2024; 15: 1330807. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2024.1330807.
- Королева Е.Г., Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Орлов Н.Б., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Ассоциированность полиморфных вариантов генов цитокинов, фактора роста эндотелия и матричных металлопротеиназ с развитием миомы матки среди русских женщин. Сибирский научный медицинский журнал. 2024; 44(2): 113-22.
- Maltese G., Fontanella C., Lepori S., Scaffa C., Fucà G., Bogani G. et al. Atypical uterine smooth muscle tumors: a retrospective evaluation of clinical and pathologic features. Oncology. 2018; 94(1): 1-6. https://dx.doi.org/10.1159/000479818.
- Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Сиротина С.С., Чурносов М.И., Ефремова О.А., Батлуцкая И.В., Орлова В.С. Полиморфизм генов интерлейкинов и риск развития миомы матки. Акушерство и гинекология. 2022; 7: 81-7.
- Yu O., Scholes D., Schulze-Rath R., Grafton J., Hansen K., Reed S.D. A US population-based study of uterine fibroid diagnosis incidence, trends, and prevalence: 2005 through 2014. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 219(6): 591.e1-591.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2018.09.039.
- Laughlin-Tommaso S.K., Jacoby V.L., Myers E.R. Disparities in fibroid incidence, prognosis, and management. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2017; 44(1): 81-94. https://dx.doi.org/10.1016/j.ogc.2016.11.007.
- Koltsova A.S., Efimova O.A., Pendina A.A. A view on uterine leiomyoma genesis through the prism of genetic, epigenetic and cellular heterogeneity. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(6): 5752. https://dx.doi.org/10.3390/ijms 24065752.
Поступила 03.07.2024
Принята в печать 19.08.2024
Об авторах / Для корреспонденции
Коненков Владимир Иосифович, д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий лабораторией клинической иммуногенетики,научный руководитель НИИКЭЛ – филиал ИЦиГ СО РАН, 630060, Россия, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2, +7(383)333-64-09, vikonenkov@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Королева Елена Георгиевна, врач акушер-гинеколог, м.н.с. лаборатории клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции ЦНИЛ, Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, 630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52, +7(383)226-35-60, korlex71@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0002-8522-4382,
Прокофьев Виктор Федорович, к.м.н., в.н.с. лаборатории клинической иммуногенетики, НИИКЭЛ – филиал ИЦиГ СО РАН,
630091, Россия, Новосибирск, ул. Фрунзе, д. 13/ул. Мичурина, д. 15, +7(383)373-96-01, vf_prok@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7290-1631
Шевченко Алла Владимировна, д.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммуногенетики, НИИКЭЛ – филиал ИЦиГ СО РАН,
630091, Россия, Новосибирск, ул. Фрунзе, д. 13/ул. Мичурина, д. 15, +7(383)373-96-01, shalla64@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Тимофеева Юлия Сергеевна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии, Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ,
630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52, +7(961)220-31-13, dr.j.timofeeva@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-5379-9296
Айдагулова Светлана Владимировна, д.б.н., профессор, заведующая лабораторией клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции ЦНИЛ, Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, 630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52, +7(913)909-22-51, asvetvlad@yandex.ru,
https://orcid.org/0000-0001-7124-1969
Маринкин Игорь Олегович, д.м.н., профессор, Заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ректор, Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, 630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52, +7(383)222-32-04, rector@ngmu.ru, https://orcid.org/0000-0002-9409-4823
Автор, ответственный за переписку: Виктор Федорович Прокофьев, vf_prok@mail.ru
Также по теме
